銀杏葉制劑在心血管疾病中的應(yīng)用進展*

★ 朱燕梅 黃玉珊 王秋林 (.成都醫(yī)學院 成都6004;.井岡山大學醫(yī)學院 江西吉安343000)

銀杏葉系活血化瘀中藥，從銀杏葉中提取的有效藥用成分主要為黃酮及萜內(nèi)酯兩大類生物活性物質(zhì)，簡稱為銀杏葉提取物(ginkgo biloba extract，EGb)，它具有清除氧自由基，降低脂質(zhì)過氧化物的形成，提高抗氧化酶的活性;降低Ca2+內(nèi)流，減少細胞內(nèi)鈣超載;舒張血管，改善微循環(huán);調(diào)節(jié)血脂;抑制血小板活化因子(PAF)與其受體結(jié)合而減少血小板聚集，抗血栓形成等作用。在國內(nèi)臨床上，銀杏葉制劑已被廣泛用于心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)的治療，包括高血壓、高脂血癥、動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)、冠心病、病毒性心肌炎(virus myocarditis，VMC)以及心力衰竭(heart failure，HF)等。下文將綜述其治療心血管疾病的研究進展。

1 銀杏葉制劑的質(zhì)量標準

國際標準是按德國專利報道的EGb質(zhì)量指標:銀杏黃銅苷含量為20%～30%(通常為22%～26%)，銀杏苦內(nèi)酯A、B、C和J的總量為2.5%～4.6%，白果內(nèi)酯為2%～4%，烷基酚類小于1.0×10-5(通常小于1.0×10-6)，鞣質(zhì)類物質(zhì)原花色素小于10%［1］。

國內(nèi)標準是按2010年中華人民共和國藥典標準:總黃酮醇苷含量應(yīng)≧24.0%，總萜類內(nèi)脂含量應(yīng)≧6.0%，槲皮素峰面積/山奈酚峰面積≧0.7，異鼠李素峰面積/槲皮素峰面積≧0.1，蘆丁含量≦4.0%，游離槲皮素含量≦0.5%，游離山奈酚含量≦0.5%，游離異鼠李素含量≦0.2%。

2 銀杏葉制劑對心血管系統(tǒng)的藥理作用

2.1 清除自由基、抗氧化作用 Liebgott等［2］報道:EGb的黃銅苷類和萜烯內(nèi)酯類能協(xié)同清除氧自由基，防止其產(chǎn)生的過氧化損傷。郭瀟等［3］在觀察銀杏達莫對兔心肌缺血再灌注損傷內(nèi)皮細胞的影響時發(fā)現(xiàn):銀杏達莫對內(nèi)皮細胞的保護作用是通過有效地清除氧自由基，減少心肌脂質(zhì)過氧化物丙二醛(MDA)的形成、提高血清NO含量而達到的。在利用氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)誘導(dǎo)原代培養(yǎng)的人臍靜脈內(nèi)皮細胞(HUVEC)氧化損傷中給予EGb預(yù)處理，發(fā)現(xiàn)EGb可抑制活性氧簇(ROS)的產(chǎn)生，且呈濃度依賴性;同時增加超氧化物歧化酶(SOD)及內(nèi)皮型一氧化碳合酶(eNOS)的活性［4］。嚴麗榮等［5］給予老年心血管病患者口服銀杏葉片治療8周后發(fā)現(xiàn)，MDA含量明顯下降、NO含量上升，SOD與GSH-px的活性則大幅度上升。綜上所述:EGb可有效地清除細胞中的氧自由基，降低脂質(zhì)過氧化物的形成，增加抗氧化酶的活性而發(fā)揮抗氧化作用。

2.2 鈣離子超載 Hsiu-Chung［4］等選用ox-LDL作為刺激物作用于體外培養(yǎng)的HUVEC時發(fā)現(xiàn):ox-LDL可誘導(dǎo)細胞內(nèi)Ca2+濃度水平明顯上升，而抗氧化劑EGb可抑制ox-LDL誘導(dǎo)的細胞內(nèi)鈣超載，在細胞氧化損傷中具有一定的保護效應(yīng)。

2.3 抑制血小板活化因子、抗血栓作用 大量研究證明:銀杏內(nèi)酯具有較強的抗PAF活性，是一種天然的PAF拮抗劑，能通過抑制PAF與其受體結(jié)合達到破壞PAF的作用，最終減少血小板的聚集。因此，銀杏內(nèi)酯能降低血液粘度，減少血栓的形成。

2.4 促進血液循環(huán) 研究表明，NO的舒血管作用主要是通過激活鳥苷酸環(huán)化酶，繼而產(chǎn)生環(huán)磷鳥苷(cGMP)而發(fā)揮的。有研究［6］發(fā)現(xiàn):超氧陰離子可阻斷NO的舒血管作用，而SOD則可增強其舒血管作用。EGb有清除氧自由基及增加SOD活性的能力，因此，EGb能增強NO的舒血管作用。動物實驗還發(fā)現(xiàn)黃酮類化合物對血管的舒張作用可能主要是通過抑制內(nèi)皮素而發(fā)揮的［7］。

2.5 調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮及血管平滑肌細胞增殖 研究表明，銀杏葉制劑中的有效成分槲皮素可抑制人微血管內(nèi)皮細胞、HUVEC的生長以及牛主動脈內(nèi)皮細胞的生長、增殖和遷移［8、9］。張榮懷等［10］發(fā)現(xiàn)，感染人巨細胞病毒后能促進體外培養(yǎng)的HUVEC增殖，而EGb則可抑制由人巨細胞病毒感染引起的內(nèi)皮細胞增殖。而王玉英等［11］等對體外培養(yǎng)的HUVEC的研究發(fā)現(xiàn):EGb能促進HUVEC增殖，且具有劑量依賴性，同時發(fā)現(xiàn)這種作用與EGb的抗氧化活性和清除自由基活性密切相關(guān)。因此，EGb對內(nèi)皮細胞增殖即有促進作用，也有抑制作用;而這種調(diào)節(jié)作用的機制還有待進一步的研究。

血管平滑肌細胞(VSMC)增殖是AS形成及經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動脈介入治療(PCI)后再狹窄重要原因［12］，研究發(fā)現(xiàn)，過氧化氫能促進VSMC的增殖，并具有劑量依賴性，而EGb對過氧化氫誘導(dǎo)VSMC增殖的抑制作用也呈劑量依賴性［13］。

3 銀杏葉制劑在心血管疾病中的應(yīng)用

3.1 冠心病 大量臨床證據(jù)表明，銀杏葉制劑能有效改善冠心病心絞痛的主要臨床表現(xiàn)及心電圖的缺血性改變。任松峰等［14］將80例心絞痛患者隨機分為治療組40例和對照組40例，兩組均給予常規(guī)藥物治療，治療組加用舒血寧注射液20mL加入葡萄糖溶液中靜滴，1次/d，14d為一療程，兩組均治療1個療程。結(jié)果顯示:治療組臨床療效顯效18例，有效20例，無效2例，總有效率95.0%，心電圖變化顯效12例，有效19例，無效9例，總有效率77.5%;對照組臨床療效顯效12例，有效18例，無效10例，總有效率75.0%，心電圖變化顯效7例，有效13例，無效20例，總有效率50.0%;治療組血流指標變化較對照組明顯，且兩組均無不良反應(yīng)。表明舒血寧注射液聯(lián)合常規(guī)藥物治療能顯著提高心絞痛的治療效果，明顯改善心電圖以及血流指標。

蘇敏等［15］將銀杏達莫注射液用于治療42例不穩(wěn)定性心絞痛患者的治療，1次/d，2周為一療程，觀察其臨床療效及心電圖的變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用銀杏達莫注射液治療不穩(wěn)定性心絞痛的療效顯著，可明顯改善心電圖，減少其發(fā)生急性心肌梗死或死亡的幾率。

3.2 高血壓 王彩云等［16］將152例老年輕中度高血壓患者隨機分為對照組76例和治療組76例。兩組均給予纈沙坦膠囊治療，治療組加服銀杏葉片(每次2片，每日3次)，療程均為6個月。結(jié)果顯示:治療組顯效45例，有效24例，無效7例，總有效率為91.00%;對照組顯效42例，有效21例，無效13例，總有效率為83.00%。

牛彩琴等［17］經(jīng)頸靜脈注射銀杏達莫注射液(GLED)加左旋硝基精氨酸(NOS抑制劑)或降血壓藥，觀察它們對GLED降壓作用的影響。結(jié)果顯示:降血壓藥對GLED的降壓作用無明顯影響，而左旋硝基精氨酸則能明顯減弱其降壓作用。提示GLED的降壓作用與內(nèi)皮釋放的NO有關(guān)。洪燕等［18］將130例老年高血壓患者隨機分為銀杏葉滴丸聯(lián)合苯磺酸氨氯地平治療(聯(lián)合治療)組及單用苯磺酸氨氯地平治療(常規(guī)治療)組，并設(shè)60例健康對照組，治療組連續(xù)用藥12周后觀察血壓、血脂及血漿sDR4、sDR5水平的變化。結(jié)果顯示:與常規(guī)治療組比較，聯(lián)合治療組在血脂及sDR4、sDR5水平上下降更顯著，在血壓水平上無顯著差異。因此，血漿sDR4、sDR5的水平可能在老年高血壓患者心肌細胞凋亡的發(fā)生、發(fā)展過程中起重要作用，而銀杏葉滴丸不僅有益于老年高血壓患者的降壓、降脂治療，還可改善其心肌細胞凋亡進而在改善高血壓左室重構(gòu)方面發(fā)揮重要作用。

3.3 動脈粥樣硬化 王麗萍等［19］將102例頸AS患者隨機分為治療組(50例)和陽性對照組(52例)，治療組給予銀杏葉片(40mg/次，3次/d)治療，陽性對照組給予阿伐他汀(晨起口服，10mg/d)治療。結(jié)果顯示:治療組治療3個月血脂水平開始下降，陽性對照組治療1個月血脂水平即開始下降;兩組均于治療6個月后頸動脈內(nèi)-中膜厚度較治療前明顯變薄。說明銀杏葉片能有效降低AS患者的血脂水平，且能顯著改善其內(nèi)皮功能。郭欽建等［20］將68例老年頸AS斑塊合并腦梗死患者隨機分為觀察組(35例)和對照組(33例)，兩組均用辛伐他汀治療，觀察組加用銀杏葉片(1片/次，3次/d)，治療6個月。結(jié)果顯示:觀察組在6個月后頸AS斑塊定量下降明顯優(yōu)于對照組。

3.4 高脂血癥 周翠新［21］將66例高血脂患者隨機分為觀察組(33例)和對照組(33例)，觀察組給予銀杏葉膠囊治療(2粒/次，3次/天)，對照組采用辛伐他汀片治療(10mg，晚飯后頓服)，療程均為8周。結(jié)果顯示:觀察組顯效19例，有效9例，無效5例，總有效率84.85%;對照組顯效17例，有效10例，無效6例，總有效率81.82%，且兩組均無嚴重副作用。朱中杰［22］用銀杏葉膠囊治療高脂血癥患者臨床對照研究中發(fā)現(xiàn)，銀杏葉膠囊能降低總膽固醇、三酰甘油和低密度脂蛋白的水平，而增加高密度脂蛋白的含量。

3.5 病毒性心肌炎 靳建宏等［23］將272例急性VMC患者隨機分為治療組(136例)和對照組(136例)，在一般治療的基礎(chǔ)上，治療組給予舒血寧注射液20ml靜滴，一日一次，10d為一療程;對照組則給予安慰劑靜滴，兩組均連續(xù)治療2個療程。結(jié)果顯示:治療組臨床治愈84例，顯效21例，有效19例，無效9例，隨訪3月復(fù)發(fā)率為7.14%;對照組臨床治愈65例，顯效29例，有效20例，無效20例，隨訪3月復(fù)發(fā)率為18.46%;在糾正乏力、氣短癥狀，糾正異常心電圖，改善心功能，降低血清肌鈣蛋白I及C反應(yīng)蛋白等方面，治療組均顯著優(yōu)于對照組。表明舒血寧注射液可以提高急性VMC患者的治療效果，降低復(fù)發(fā)。而王偉等［24-26］在小鼠實驗中也發(fā)現(xiàn):EGb能降低VMC的死亡率，改善心肌缺血，減輕心肌炎癥;潘曉波［26］還發(fā)現(xiàn)EGb作用于VMC小鼠后可降低TGF-β1、Smad3的表達量而影響TGF-β1-Smad3信號通路的活性，進而達到改善心肌炎的作用。

3.6 心力衰竭 Yang［27］對60例慢性充血性HF患者在常規(guī)抗HF治療基礎(chǔ)上服用美托洛爾加銀杏葉膠囊(1粒/次，3次/d)，美托洛爾首劑6.25mg，2次/d，以后每周遞增12.5mg，檢測治療前及治療后3、6個月的心功能指標。結(jié)果顯示:治療6個月后顯效25例，有效27例，無效8例，總有效率86.67%，治療前心功能Ⅱ級32例，治療3個月后減少為19例，治療6個月后減少為14例，6min步行實驗較治療前明顯改善，且無一例發(fā)生猝死和心衰加重死亡。因此，美托洛爾聯(lián)合銀杏葉膠囊可以有效改善HF病人的心功能，減輕心衰表現(xiàn)。

鄭定逸［28］等報道，將80例老年冠心病HF患者隨機分兩組，兩組均給予常規(guī)藥物治療，治療組加用舒血寧注射液。結(jié)果治療組在臨床療效、心功能各項指標以及血漿BNP水平上的改善較對照組明顯。

4 展望

以上臨床研究表明，銀杏葉制劑對多種CVD都有較好的臨床療效;也從臨床上證實了其清除氧自由基、抗氧化，改善心血管微循環(huán)功能，調(diào)節(jié)血脂，抗血小板、降低血液粘度等作用。中國已進入人口老齡化階段，而CVD則嚴重影響著老年人的身體健康和生活質(zhì)量。雖然銀杏葉制劑廣泛用于臨床CVD的治療，可對銀杏葉制劑的臨床研究都局限于小樣本、單點研究，且大部分隨機對照研究的隨機方式不明，因此大大降低了這些臨床研究的可信度。所以，以后對銀杏葉制劑的臨床研究應(yīng)該進行多中心、大規(guī)模的臨床試驗，致力于探索其臨床應(yīng)用的標準性、規(guī)范性，為CVD患者帶來更多的福音。

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