響應(yīng)面法優(yōu)化乳膏基質(zhì)工藝參數(shù)

★ 陳麗梅 朱衛(wèi)豐 屈寶華 (1.江西中醫(yī)藥大學(xué)現(xiàn)代中藥制劑教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 南昌0004;2.南昌縣婦幼保健院 南昌0200;.南昌工學(xué)院 南昌0108)

油水分散制劑是在表面活性劑作用下降低油水界面張力，強(qiáng)化界面膜的作用下形成的的水包油或油包水型的半固體制劑。粒徑的大小能夠反映油水分散制劑的穩(wěn)定性及藥物的吸收性，是分散制劑的重要評價指標(biāo)。影響粒徑大小及分布的重要因素之一是分散制劑的乳化工藝，例如乳化溫度，乳化時間，攪拌速度等。每種乳化劑都其最適溫度，低于或高于此溫度，乳化劑的乳化性能或HLB值也會發(fā)生變化，對于非離子表面活性劑構(gòu)建的乳化體系來說，溫度過高使非離子表面活性劑親水基的水化程度減少，疏水基周圍的結(jié)構(gòu)破壞，相對的親油性增加，使體系從水包油型轉(zhuǎn)化為油包水型，此時溫度為臨界轉(zhuǎn)化溫度，也是最佳乳化溫度［1］。適宜的乳化時間是不僅能夠保證分散制劑細(xì)膩度，而且能夠提高效率節(jié)約能源。然而乳化時間和攪拌時間并不屬于同一概念，攪拌時間等于乳化時間加上3～5s［2］。乳化必須是分散大于聚結(jié)，當(dāng)其他條件確定后，轉(zhuǎn)速不能低于臨界值稱為臨界分散轉(zhuǎn)速。但轉(zhuǎn)速也不能太大，轉(zhuǎn)速太大不僅會帶入大量的氣泡，還會破壞基質(zhì)膜使儲存期降低，轉(zhuǎn)速太低不能產(chǎn)生強(qiáng)烈的湍流，顆粒粗大，穩(wěn)定性低甚至乳化不完全。本文討論了在制備乳膏過程中，乳化溫度，乳化時間，攪拌轉(zhuǎn)速對乳滴粒徑的影響。

1 實(shí)驗(yàn)材料

1.1 儀器 SZ－93自動雙重純水蒸餾器(上海亞榮生化儀器廠);恒溫數(shù)顯水浴鍋(國華電器有限公司);FA25高剪切乳化器(上海弗魯克流體機(jī)械制造有限公司);Nano－ZS激光粒度儀(英國馬爾文制造)。

1.2 試劑 十六十八醇(泰國科寧);司盤60(國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司);液體石蠟(天津市大茂化學(xué)試劑廠);吐溫60(國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司);重蒸水(自制)。

2 方法與結(jié)果

2.1 處方 十六十八醇，液體石蠟，司盤，吐溫，重餾水至全量。

2.2 方法

2.2.1 制備工藝 稱取處方量油相和水相，分別加熱至所需溫度，在規(guī)定的溫度和轉(zhuǎn)速條件下將水相緩緩加入油相中，保溫乳化所需時間，取一定量的乳液用同溫度的重蒸水稀釋所需的倍數(shù)，測量其粒徑。

2.2.2 粒徑測量方法的建立 稱取處方量油相和水相，分別加熱至 80℃，將水相加至油相并在10000r/min的條件下高剪切1min，待其冷卻至室溫備用。取一定量的乳液用同溫度的重蒸水分別稀釋25，50，100，200 倍，測量粒徑，結(jié)果見表 1。

2.2.3 單因素試驗(yàn) 選取乳化溫度(60℃，70℃，80℃，90℃)，乳化時間(1，3，5，9，13min)，乳化轉(zhuǎn)速(1 0 0 0 0，1 6 0 0 0，1 9 0 0 0，2 2 0 0 0，2 5 0 0 0，28 000r/min)3個可能影響乳膏粒徑及穩(wěn)定性的因素，按2.2.1制備工藝和2.2.2測量方法進(jìn)行單因素試驗(yàn)，以確定相關(guān)的實(shí)驗(yàn)因素和取值范圍。

2.2.4 響應(yīng)面法實(shí)驗(yàn)分析 根據(jù)CCD中心組合設(shè)計(jì)的實(shí)驗(yàn)原理和單因素實(shí)驗(yàn)結(jié)果，選擇乳化時間，乳化轉(zhuǎn)速2個因素，按照2.2.1制備工藝和2.2.2測量方法，進(jìn)行2因素3水平共11個實(shí)驗(yàn)點(diǎn)(5個中心點(diǎn))進(jìn)行響應(yīng)面分析實(shí)驗(yàn)，使用Design－expert soft－ware 7.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，求出數(shù)學(xué)模型，進(jìn)而得最佳工藝參數(shù)。

3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果

表1 粒徑測量結(jié)果(±s，n=3)

表1 粒徑測量結(jié)果(±s，n=3)

25 50 100 200 Ave/nm 1 360±75.50 1 450 ±70.00 1 436.67±30.551 450±210.00 PDI 0.91±0.079 0.84±0.18 0.79±0.18 0.92 ±0.15

圖1 時間對粒徑的影響

圖2 轉(zhuǎn)速對粒徑的影響

圖3 溫度對粒徑的影響

3.1 粒徑測定方法建立 PDI(Polydispersity index)為多分散系數(shù)，PDI=SD/d，式中，d－平均粒徑;SD－粒徑的標(biāo)準(zhǔn)偏差。PDI越小表示液滴分布越均勻。從上表中顯示，當(dāng)乳液稀釋至100倍時，分布最均勻，故選擇稀釋100倍進(jìn)行測量。

3.2 單因素實(shí)驗(yàn)

3.2.1 乳化轉(zhuǎn)速對乳膏粒徑及穩(wěn)定性的影響 固定乳化時間為1min，乳化溫度為80℃，改變?nèi)榛D(zhuǎn)速，測量其對粒徑大小的影響。從圖1可看出，隨著乳化轉(zhuǎn)速的增大，乳膏粒徑先增大后減小。經(jīng)SPSS軟件統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，當(dāng)轉(zhuǎn)速增至22 000r/min以上時，粒徑變化沒有顯著性差異，故響應(yīng)面實(shí)驗(yàn)中選擇轉(zhuǎn)速范圍為10 000～22 000r/min。

3.2.2 乳化時間對乳膏粒徑及穩(wěn)定性的影響 固定乳化溫度為80℃，乳化轉(zhuǎn)速為10 000r/min，改變?nèi)榛瘯r間，測量其對粒徑大小的影響。由圖2可知，乳化時間從1～13min時粒徑先減小后增大，因此相應(yīng)面實(shí)驗(yàn)中選擇乳化時間范圍為1～13min。

3.2.3 乳化溫度對乳膏粒徑及穩(wěn)定性影響 固定乳化時間為1min，乳化轉(zhuǎn)速為10 000r/min，改變?nèi)榛瘻囟?，測量其對粒徑大小的影響。由圖3可知，隨著溫度的升高粒徑逐漸減小后不再改變，選擇乳化溫度為80℃。

3.3 響應(yīng)面法實(shí)驗(yàn)結(jié)果 乳膏工藝參數(shù)響應(yīng)面法因素水平和實(shí)驗(yàn)分析設(shè)計(jì)及結(jié)果見表2，表3。

表2 乳膏工藝參數(shù)相應(yīng)面法實(shí)驗(yàn)因素與水平

表3 乳膏工藝參數(shù)條件中心組合設(shè)計(jì)方案及實(shí)驗(yàn)結(jié)果

以粒徑(Y)為響應(yīng)值，經(jīng)回歸擬合后，各因子與響應(yīng)值的回歸方程為:Y=6920.68－2095.83A－2576.33B －648.25AB+733.29A2－159.21B2

由方差分析結(jié)果(表4)可知，上述回歸方程描述了各因子與響應(yīng)值之間的線性關(guān)系的顯著性，有F值檢驗(yàn)來判定，P值越小，則其相應(yīng)的變量的顯著性越高。乳化時間，乳化溫度，乳化轉(zhuǎn)速，乳化時間與乳化轉(zhuǎn)速的相互作用對乳膏粒徑的大小均有顯著性影響(Pro＞F值分別為0.0003，0.0001，0.0001，0.0009)?；貧w方程也是高度顯著性，相關(guān)系數(shù)R2=0.9 793，可用此模型來對乳膏粒徑的大小進(jìn)行分析。

表4 乳膏工藝參數(shù)條件響應(yīng)面分析擬合回歸方程的方差分析結(jié)果

3.4 響應(yīng)面法分析乳膏工藝參數(shù) 響應(yīng)面圖形是響應(yīng)值對各試驗(yàn)因子A，B所構(gòu)成的三維空問的曲面圖，從響應(yīng)面分析圖上可形象地看出最佳參數(shù)及各參數(shù)之間的相互作用，試驗(yàn)根據(jù)回歸方程進(jìn)行不同因子的響應(yīng)面分析，結(jié)果如圖4。從圖中可知，當(dāng)乳化溫度為80℃時，乳化時間與乳化轉(zhuǎn)速對乳膏粒徑有顯著性的影響，提高轉(zhuǎn)速和延長乳化時間能夠減小乳膏的粒徑，為了得到最佳的乳化工藝，對回歸方程求一階偏導(dǎo)數(shù)等于零整理得:

圖4 乳膏工藝參數(shù)響應(yīng)面圖

求解方程組得:A=12.65 B=21954

即乳膏最佳乳化工藝為乳化時間12.65min，乳化溫度為80℃，乳化轉(zhuǎn)速為21 954r/min，代入方程，得到的粒徑為2 277.6nm。

3.5 乳膏乳化工藝參數(shù)優(yōu)化驗(yàn)證實(shí)驗(yàn) 取處方量輔料按照優(yōu)化后工藝對實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ瓦M(jìn)行驗(yàn)證，共進(jìn)行三次，平均粒徑為 2 270.6，2 280.5，2 250.4nm，該模型工藝穩(wěn)定。

4 結(jié)論

利用響應(yīng)面法對乳膏基質(zhì)工藝參數(shù)進(jìn)行優(yōu)化，并利用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法建立了工藝參數(shù)的二次多項(xiàng)式數(shù)學(xué)模型，結(jié)果表明，不同的工藝參數(shù)對乳膏粒徑大小以及分布有重要的影響，特別是乳化時間以及乳化轉(zhuǎn)速對其影響非常顯著，并且兩者之間有相互影響。乳化必須是分散大于聚結(jié)，轉(zhuǎn)速不能低于臨界值，但轉(zhuǎn)速也不能太大，轉(zhuǎn)速太大不僅會帶入大量的氣泡，還會破壞基質(zhì)膜，使儲存期降低。轉(zhuǎn)速太低不能產(chǎn)生強(qiáng)烈的湍流，顆粒粗大，穩(wěn)定性低甚至乳化不完全。乳化時間對乳膏粒徑減小的程度有一定的影響，一般來說，乳化時間越長，其粒徑越小，當(dāng)粒徑減小到一定程度時，粒徑將不再減小。對于采用高剪切為乳化設(shè)備時，其轉(zhuǎn)速的大小對基質(zhì)的溫度有一定的影響，不同的攪拌轉(zhuǎn)速，使溶液升溫程度不同，轉(zhuǎn)速越大，時間越長，升溫越高。

［1］DALAL VB，EIPFSON WE.SINGH NS.Wax emulsion for fresh fhits and vegetables to exend lheir sterage life［J］.1nd Fd Packer，197，25(5):9－18.

［2］陳飛，肖才榕.乳化器中攪拌結(jié)構(gòu)及參數(shù)對乳化作用的影響［J］.爆破器材，2002，31(4):33 －36.