肝臟固有免疫功能對肝再生的影響

周航，周光紀(jì)

·綜 述·

肝臟固有免疫功能對肝再生的影響

周航，周光紀(jì)

肝細(xì)胞、肝間質(zhì)細(xì)胞(肝竇內(nèi)皮細(xì)胞、星形細(xì)胞、Kupffer細(xì)胞)和“過客淋巴細(xì)胞”共同組成了肝臟的固有免疫系統(tǒng)，是全身免疫系統(tǒng)的一部分。除了參與肝臟的免疫應(yīng)答外，肝固有免疫系統(tǒng)在肝損傷修復(fù)、肝再生過程中也有重要作用。肝間質(zhì)細(xì)胞的激活啟動了肝再生過程，肝間質(zhì)細(xì)胞與實(shí)質(zhì)細(xì)胞的相互作用促進(jìn)了肝再生。肝間質(zhì)細(xì)胞釋放的炎性細(xì)胞因子既是肝再生的促進(jìn)因素，也是制約因素。肝損傷時(shí)適當(dāng)?shù)难装Y反應(yīng)有利于肝再生，過強(qiáng)的炎癥反應(yīng)則容易造成肝損傷，不利于肝再生。本文著重歸納炎性反應(yīng)在肝再生中的正反兩方面作用，強(qiáng)調(diào)抗炎作用對肝再生的重要性。

肝臟；固有免疫；肝再生

正常肝臟具有強(qiáng)大的再生能力[1]，但在肝炎、肝硬化或其他肝損傷情況下，肝的再生能力明顯減弱。病理情況下肝再生能力減弱的原因目前尚無定論[2]，但有研究表明可能與肝臟的免疫功能有關(guān)[3]。肝細(xì)胞可合成多種模式識別受體(pattern recognition receptors，PRRs)，參與細(xì)菌、病毒、真菌等多種病原體的識別、殺傷，介導(dǎo)機(jī)體對病原體的免疫應(yīng)答。肝臟中數(shù)量龐大的非實(shí)質(zhì)細(xì)胞(肝竇內(nèi)皮細(xì)胞、星形細(xì)胞、Kupffer細(xì)胞、樹突細(xì)胞、NK細(xì)胞等)可參與多種情況下的局部和全身免疫應(yīng)答。此外，肝臟中還有大量的過客淋巴細(xì)胞(passenger lymphocytes)。肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞、非實(shí)質(zhì)細(xì)胞和過客淋巴細(xì)胞共同組成了機(jī)體免疫系統(tǒng)的一部分。因此，肝臟也被認(rèn)為是一個(gè)重要的免疫器官[4]。

1 肝間質(zhì)細(xì)胞與肝臟的固有免疫功能

1.1 肝內(nèi)的抗原提呈細(xì)胞(antigen presenting cell，APC) 肝間質(zhì)細(xì)胞中數(shù)量最多是的肝竇內(nèi)皮細(xì)胞(liver sinusoidal endothelial cells，LSEC)，約占肝間質(zhì)細(xì)胞總量的50%。LSEC屬于肝臟中的抗原提呈細(xì)胞，表達(dá)多種與抗原攝取、加工、提呈有關(guān)的分子，協(xié)助肝竇內(nèi)大分子物質(zhì)的清除。此外，LSEC還表達(dá)促進(jìn)抗原呈遞的分子MHC-Ⅰ、Ⅱ類分子以及共刺激分子CD40、CD80和CD86等，這些分子的表達(dá)與LSEC向T細(xì)胞呈遞抗原有關(guān)?；罨腖SEC可釋放多種細(xì)胞因子，參與免疫應(yīng)答和肝損傷修復(fù)[5]。

Kupffer細(xì)胞(kupffer cell，KC)和樹突細(xì)胞(dendritic cell，DC)可視為肝內(nèi)的專職APC[6]。KC屬于組織特異性吞噬細(xì)胞，主要存在肝血竇中，是肝臟中僅次于LSEC的非實(shí)質(zhì)細(xì)胞，是肝臟內(nèi)抗原提呈作用最強(qiáng)的專職APC。成熟DC高表達(dá)黏附分子(CD50、CD54 等)、MHC分子以及共刺激分子(CD40、CD80、CD86等)。慢性乙型肝炎患者DC成熟障礙，共刺激分子CD80、CD86等表達(dá)減少，IL-12分泌不足，使Th0向Th1轉(zhuǎn)化能力下降，造成HBV不能有效清除，形成長期慢性帶病毒狀態(tài)，同時(shí)還有NK細(xì)胞的過度激活，造成肝細(xì)胞的持續(xù)損傷及再生不良[7]。

肝星狀細(xì)胞(hepatic stellate cell，HSC)位于肝板與LSEC之間的Disse間隙內(nèi)，是僅次于KC的肝非實(shí)質(zhì)細(xì)胞。激活的HSC表達(dá)Toll樣受體(toll-like receptors，TLRs)，其中TLR-2及TLR-4可識別細(xì)菌的脂多糖(LPS)，介導(dǎo)細(xì)胞免疫反應(yīng)。活化的HSC還表達(dá)共刺激分子CD40，通過與T細(xì)胞表面的CD40-L結(jié)合促進(jìn)免疫應(yīng)答。此外，HSC還釋放補(bǔ)體C4、C5a受體及Fc受體，在免疫反應(yīng)中起“調(diào)理作用”，加強(qiáng)免疫應(yīng)答。

1.2 肝內(nèi)的免疫效應(yīng)細(xì)胞 NK細(xì)胞與NKT細(xì)胞是肝內(nèi)的固有免疫效應(yīng)細(xì)胞。NK細(xì)胞不需要特異性抗原刺激即可直接殺傷靶細(xì)胞，還能分泌炎性因子IFN-γ、TNF-α、IL-3等，在機(jī)體的抗感染免疫中發(fā)揮著重要作用。NKT細(xì)胞通過識別抗原中的MHC-Ⅰ類分子而活化。激活的NKT細(xì)胞釋放IFN-γ、IL-4等細(xì)胞因子，調(diào)節(jié)Th1和Th2之間的平衡，在自身免疫性疾病、抗感染和抗腫瘤免疫方面發(fā)揮重要作用[8]。

肝臟中的過客淋巴細(xì)胞來自血液循環(huán)，是全身外周淋巴細(xì)胞的重要組成部分。從功能上，肝臟中的T淋巴細(xì)胞可以分為Th1細(xì)胞、Th2細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)幾種類型。Th1細(xì)胞分泌IL-2、TNF-α、IFN-γ等Th1型細(xì)胞因子，參與細(xì)胞免疫應(yīng)答，與機(jī)體的抗感染免疫和炎癥反應(yīng)有關(guān)。Th2細(xì)胞分泌IL-4、IL-10和TGF-β等Th2型細(xì)胞因子，與免疫抑制和免疫耐受有關(guān)。Th1細(xì)胞占優(yōu)勢時(shí)傾向于發(fā)生急性抗感染反應(yīng)，出現(xiàn)病毒清除或免疫損傷；Th2細(xì)胞占優(yōu)勢時(shí)則傾向于發(fā)生免疫抑制，出現(xiàn)持續(xù)的帶病毒狀態(tài)和慢性感染[9]。Treg細(xì)胞高表達(dá)免疫抑制分子TGF-β，可抑制Th1型細(xì)胞因子的產(chǎn)生及APC的抗原提呈作用，對免疫系統(tǒng)產(chǎn)生負(fù)性調(diào)節(jié)，Treg細(xì)胞缺乏時(shí)易導(dǎo)致免疫損傷[10]。

2 肝間質(zhì)細(xì)胞對肝再生的調(diào)控

2.1 肝再生的基本過程及主要特征 在肝臟未受損傷的情況下，肝葉切除后引起的肝再生以殘余肝葉中成熟肝細(xì)胞分裂、增殖為主，稱為“肝細(xì)胞型肝再生”。在大量肝細(xì)胞受損(如嚴(yán)重中毒、感染引起肝細(xì)胞大量壞死)的情況下，主要靠肝臟中的肝干細(xì)胞(肝卵圓細(xì)胞)增殖分裂來完成再生修復(fù)，稱為“干細(xì)胞型肝再生”。肝細(xì)胞型肝再生時(shí)殘余的肝細(xì)胞分裂快，再生能力強(qiáng)，修復(fù)速度快。干細(xì)胞型肝再生時(shí)由于肝干細(xì)胞數(shù)量有限，且增殖速度慢，因而再生修復(fù)緩慢。實(shí)際上，這兩種類型的肝再生不是絕對的，在某種情況下以某一種方式為主，同時(shí)也有另一種方式的參與[11]。

無論哪種類型的肝再生都包括激活、增殖、終止三個(gè)階段[12]。激活是指成熟肝細(xì)胞和肝干細(xì)胞從靜止的G0期激活后進(jìn)入到G1期的過程；增殖階段是指靜止期細(xì)胞激活后進(jìn)行DNA復(fù)制和細(xì)胞分裂，細(xì)胞數(shù)量不斷增加的過程；終止階段是指處于增殖階段的細(xì)胞停止分裂，細(xì)胞數(shù)量不再繼續(xù)增加，同時(shí)過度增殖的細(xì)胞發(fā)生凋亡，進(jìn)行肝臟大小重塑，使肝臟的大小、功能與全身代謝需要相適應(yīng)的過程。雖然肝再生的調(diào)控機(jī)制還不完全清楚，但肝間質(zhì)細(xì)胞的作用至關(guān)重要。

2.2 肝間質(zhì)細(xì)胞對肝再生的調(diào)節(jié) 在肝再生過程中最先被激活的是LSEC和KC，隨后HSC也被激活，這些激活的細(xì)胞釋放TNF-α和IL-6是肝再生啟動的關(guān)鍵[13]。TNF-α使NF-κB-STAT信號通路激活，核因子從細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)位到細(xì)胞核，啟動“及早應(yīng)答基因”(c-jun、c-fos、c-myc等)的表達(dá)，使原來處于G0期的肝細(xì)胞(或肝干細(xì)胞)激活進(jìn)入G1期，開始細(xì)胞分裂。實(shí)際上，TNF-ɑ在肝再生過程中扮演著多重作用：①啟動細(xì)胞增殖；②促使IL-6釋放；③啟動炎癥/免疫反應(yīng)過程。IL-6釋放可以協(xié)同TNF-α刺激肝細(xì)胞的分裂增殖。炎癥/免疫反應(yīng)過程的啟動則會帶來免疫損傷。因此，肝再生過程也是一個(gè)炎癥伴隨的過程。

除了釋放TNF-α、IL-6激活肝細(xì)胞再生外，LSEC、KC、HSC還能合成釋放肝細(xì)胞生長因子(hepatic growth factor，HGF)和表皮生長因子(epidermal growth factor，EGF)。HGF和EGF都是廣譜的有絲分裂原，可刺激多種組織細(xì)胞增殖。HGF是刺激肝細(xì)胞增殖作用最強(qiáng)的細(xì)胞因子，可促進(jìn)肝細(xì)胞的DNA合成和細(xì)胞分裂，加速肝再生[14]。肝細(xì)胞還可以合成釋放肝再生增強(qiáng)因子(augmenter of liver regeneration，ALR)進(jìn)一步促進(jìn)肝再生。ALR對肝再生的調(diào)節(jié)作用是“自分泌式正反饋調(diào)節(jié)”，即再生的肝細(xì)胞可合成釋放ALR刺激更多的肝細(xì)胞增殖，增殖的肝細(xì)胞又可合成釋放更多ALR進(jìn)一步刺激肝再生，如此往復(fù)循環(huán)，彼此促進(jìn)[15]。當(dāng)生長到接近正常水平時(shí)，肝再生速度減慢并最終停止，使再生的肝臟大小保持與機(jī)體代謝需要相適應(yīng)的水平，即肝再生的終止。肝再生終止的機(jī)制尚不清楚，但可能與KC有關(guān)[16]。

3 肝固有免疫功能與肝再生的關(guān)系

3.1 肝固有免疫細(xì)胞激活是肝再生的啟動因素在肝切除實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，肝部分切除后總是LSEC和KC首先被激活，隨后HSC也被激活，這些細(xì)胞的先后激活在肝再生中有重要意義[17]。LSEC、KC激活后釋放的TNF-α、IL-6首先啟動了肝細(xì)胞再生過程，激活的LSEC、KC釋放的HGF、EGF則進(jìn)一步促進(jìn)了肝再生。TNF-α使肝細(xì)胞的STATA3信號通路激活，是目前已經(jīng)清楚的肝再生啟動路徑[18]。在肝部分切除后數(shù)分鐘內(nèi)，肝臟非實(shí)質(zhì)細(xì)胞就可以釋放TNF-α、IL-6，它們通過激活肝細(xì)胞DNA結(jié)合蛋白的合成，進(jìn)一步刺激肝細(xì)胞合成對細(xì)胞增殖具有刺激作用的急性時(shí)相蛋白，使肝細(xì)胞對生長因子的作用更為敏感，從而加速肝再生。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，小鼠肝葉切除后1～2h，TNF-α、IL-6即開始增高，12～24h達(dá)到高峰，72h左右肝細(xì)胞增殖達(dá)到高峰，此時(shí)HSC開始大量增殖并長入新生的肝細(xì)胞之間，分隔肝細(xì)胞團(tuán)塊形成“肝板”樣結(jié)構(gòu)，有利于肝小葉微細(xì)結(jié)構(gòu)的重建。采用TNF-α基因敲除小鼠進(jìn)行的肝再生實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，TNF-α基因敲除小鼠的肝再生水平顯著低于野生型小鼠，補(bǔ)充外源性IL-6能糾正基因敲除小鼠的肝再生缺陷，表明TNF-α、IL-6對肝再生有協(xié)同作用[19]。

3.2 肝間質(zhì)細(xì)胞與實(shí)質(zhì)細(xì)胞的相互作用是肝再生的促進(jìn)因素 如前所述，肝部分切除后首先激活的LESC、KC釋放TNF-α、IL-6是肝再生啟動的關(guān)鍵。激活的LESC、KC還可釋放HGF、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(VEGF)和EGF直接刺激肝細(xì)胞增殖。在動物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，低劑量激光照射可以通過增加HGF分泌促進(jìn)肝再生[20]。此外，肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞還能合成釋放ALR，以正反饋形式加強(qiáng)肝再生。ALR由肝細(xì)胞合成釋放，具有多種生物活性，可通過多種路徑促進(jìn)肝再生[21]：①加強(qiáng)細(xì)胞線粒體代謝，促進(jìn)能量產(chǎn)生和利用，間接促進(jìn)肝再生；②刺激肝間質(zhì)細(xì)胞，通過KC、LESC產(chǎn)生HGF、EGF、VEGF這些促生長因子促進(jìn)肝再生；③通過調(diào)節(jié)肝臟的免疫功能，抑制過強(qiáng)的炎癥反應(yīng)，營造有利于肝再生的局部微環(huán)境。

3.3 肝免疫功能是肝再生的調(diào)節(jié)因素 TNF-α既是啟動肝再生的重要細(xì)胞因子，也是炎癥反應(yīng)的核心因子，還是重要的細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)分子。TNF-α所致的NF-κB激活可誘導(dǎo)IL-1、IL-2、IL-6、IFN-γ等多種炎性細(xì)胞因子釋放，產(chǎn)生強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致肝損傷。大量臨床和實(shí)驗(yàn)研究都證明，炎性細(xì)胞因子是造成肝損傷、肝衰竭的重要原因，也是肝再生的重要制約因素[22]。適度的炎癥反應(yīng)有利于清除病原體，對肝臟的損傷不大，有利于肝再生。但若炎癥反應(yīng)過于強(qiáng)烈，將造成嚴(yán)重的肝細(xì)胞損傷，甚至引起大量肝細(xì)胞壞死，導(dǎo)致肝衰竭。受損的肝細(xì)胞增殖能力減弱或完全失去分裂增殖能力，是制約肝再生的重要因素。因此，在肝再生過程中如何控制炎癥反應(yīng)，使肝細(xì)胞免于過于強(qiáng)烈的炎癥損傷，就成為調(diào)控肝再生的重要條件[23]。

TGF-β是最重要的抗炎及免疫抑制因子，在肝臟中主要由肝間質(zhì)細(xì)胞HSC、KC、LESC產(chǎn)生，肝細(xì)胞也可以產(chǎn)生TGF-β。TGF-β可抑制免疫細(xì)胞激活、誘導(dǎo)免疫活性細(xì)胞凋亡、抑制免疫級聯(lián)反應(yīng)、抑制抗體生成、誘導(dǎo)免疫負(fù)調(diào)節(jié)分子IL-10和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)的產(chǎn)生，對細(xì)胞免疫和體液免疫均具有全面抑制作用，也能廣泛抑制包括免疫細(xì)胞在內(nèi)的多種細(xì)胞的增殖[24]。TGF-β對肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞的直接作用是抑制，但由于TGF-β能夠抑制過強(qiáng)的免疫反應(yīng)，減輕炎性細(xì)胞因子造成的損傷，為其他肝細(xì)胞增殖刺激因子(HGF、VEGF、EGF)的作用提供了有利條件，所以總體上有利于肝再生[25]。正常情況下肝組織不表達(dá)TGF-β，但慢性肝臟疾病患者的肝臟組織多有TGF-β表達(dá)的異常增高，且TGF-β水平與肝炎、肝硬化程度呈正相關(guān)。由于TGF-β抑制了免疫功能，使肝炎病毒不易清除，這是造成持續(xù)性肝臟損傷的重要因素[26]。因此，急性肝損傷情況下，適當(dāng)?shù)腡GF-β分泌可防止過強(qiáng)的炎癥損傷，有利于肝再生，但持久的TGF-β分泌則不利于病原體的清除和肝再生。

ALR是肝細(xì)胞合成釋放的肝細(xì)胞增殖刺激因子，也是重要的免疫調(diào)節(jié)因子。研究發(fā)現(xiàn)，ALR可抑制由HBsAg、BSA誘導(dǎo)的實(shí)驗(yàn)動物的IL-2、IFN-γ釋放，明顯抑制ConA活化的人外周血淋巴細(xì)胞增殖，還能顯著誘導(dǎo)CD4+、CD25+、Fox P3+-Treg細(xì)胞生成，增加抗炎細(xì)胞因子TGF-β和IL-10的表達(dá)，有利于抑制過強(qiáng)的炎性反應(yīng)[27]。

Th17細(xì)胞和Treg細(xì)胞的免疫平衡在肝再生過程中也有重要作用[28]。Th17細(xì)胞通過分泌IL-17、IL-21等炎性細(xì)胞因子來發(fā)揮促進(jìn)、加強(qiáng)炎性反應(yīng)的作用，不利于肝再生。Treg細(xì)胞可通過抑制炎癥反應(yīng)保護(hù)肝細(xì)胞，有利于促進(jìn)肝再生。但如果Treg的作用過于強(qiáng)烈，將不利于病原體的清除，易形成慢性帶病毒狀態(tài)。病原體的持續(xù)存在不斷刺激免疫系統(tǒng)，這又是導(dǎo)致持續(xù)性免疫損傷的重要條件。但Th17/Treg之間的免疫平衡水平究竟如何才既有利于病原體的清除又有利于肝的損傷修復(fù)和再生，目前尚未取得一致看法[29]。

4 問題與展望

炎性細(xì)胞因子TNF-α的釋放是肝再生的啟動因素，同時(shí)也是免疫/炎癥反應(yīng)和某些細(xì)胞凋亡的加強(qiáng)、誘導(dǎo)因素。肝損傷早期輕度炎癥反應(yīng)有利于刺激肝再生，但持久而強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)則易于造成肝損傷，導(dǎo)致肝衰竭。這給臨床工作予啟示：在肝再生后期或有慢性肝病、肝再生能力因免疫損傷而減弱的情況下，適當(dāng)?shù)拿庖咭种拼胧┮苍S有利于肝再生和損傷修復(fù)。

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Influence of hepatic innate immunity on liver regeneration

ZHOU Hang1, ZHOU Guang-ji2*1Department of General Surgery, First Affliated Hospital, Sun Yat-sen University, Guangzhou 440100, China
2Institute of Stem Cell and Regenerative Medicine,Guangdong Medical College, Dongguan, Guangdong 523808, China
*< class="emphasis_italic">Corresponding author, E-mail: gdmczhou@126.com

, E-mail: gdmczhou@126.com
This work was supported by the National Natural Science Foundation of China (30772769)

Hepatic innate immunity system which is made up of hepatic cells, interstitial cells (liver sinusoidal endothelial cells, hepatic stellate cells, Kupffer cells) and passenger lymphocytes, is considered to be a part of body immune system. Besides their contribution to immunological response in liver, the innate immune system plays an important role in repair and regeneration of the liver. Activation of hepatic interstitial cells would switch on liver regeneration. Interaction between hepatic and interstitial cells would improve liver regeneration. Pro-inflammatory cytokines from liver interstitial cells would play a dual role in liver regeneration. An adequate inflammatory reaction would be beneficial for the regeneration of liver cells. But hyperinflammatory response would injure liver and subdue the regeneration. The positive and negative effects of inflammation response on liver regeneration are emphasized, in this paper, especially the importance of the role of anti-inflammatiory response in liver regeneration.

liver; innate immunity; liver regeneration

R657.3

A

0577-7402(2015)09-0769-04

10.11855/j.issn.0577-7402.2015.09.17

2014-12-29；

2015-06-28)

(責(zé)任編輯：熊曉然)

國家自然科學(xué)基金(30772769)

周航，碩士研究生。主要從事肝臟再生方面的研究

440100 廣州 中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院普通外科(周航)；523808 廣東東莞 廣東醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院干細(xì)胞與再生醫(yī)學(xué)研究所(周光紀(jì))

周光紀(jì)，E-mail: gdmczhou@126.com