淺析血管重塑機(jī)制及中醫(yī)藥防治高血壓病

劉惠敏 ，譚元生 ，廖若夷 ，馮 進(jìn)

（1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南 長(zhǎng)沙 410208；2.湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，湖南 長(zhǎng)沙 410007）

人類高血壓病的患病率高達(dá)10%～20%，且發(fā)病率逐年遞增，并呈年輕化的趨勢(shì)，對(duì)人類的危害主要是導(dǎo)致一系列重要靶器官的損害，是危及人類健康的重要疾病。2005年全球高血壓患者約10億，中國(guó)約占1／5；全球由于血壓過(guò)高而死亡約710萬(wàn)人，中國(guó)占40%以上。高血壓可見于任何年齡，其患病率隨年齡增長(zhǎng)而升高，同時(shí)血壓值與高血壓危害密切相關(guān)：舒張壓升高5 mmhg，腦卒中增高46%，冠心病增高35%；收縮壓升高10 mmHg，腦卒中增加49%，冠心病增加38%［1］。近年來(lái)中醫(yī)藥抗高血壓病的研究及應(yīng)用得到了極大地發(fā)展，我們現(xiàn)就高血壓血管重塑機(jī)制及中醫(yī)藥防治高血壓病作初略探討。

1 高血壓血管重塑相關(guān)因素

高血壓血管重塑（vascular remodeling）已成為國(guó)際上高血壓研究的熱點(diǎn)之一，即高血壓所致的血管結(jié)構(gòu)改變，包括血管壁增厚、血管壁管腔比改變和微小動(dòng)脈立體構(gòu)筑改變，以及隨之產(chǎn)生的一系列血管功能的異常。1989年Baumbach等［2］首次提出“血管重塑”這一概念，即在高血壓發(fā)展的慢性過(guò)程中，心、腦等器官的動(dòng)脈血管結(jié)構(gòu)出現(xiàn)重塑性改變，血管壁層厚度和腔徑大小的比值增加而血管壁橫切面積不變、血管內(nèi)外徑均縮小的現(xiàn)象，稱為狹義的血管重塑。血管重塑的結(jié)果，使血管阻力進(jìn)一步增加，引起或加重靶器官的損害。1999年Arribas等

［3］進(jìn)一步指出：血管在病理過(guò)程（如高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化）和生理過(guò)程（生長(zhǎng)發(fā)育、衰老）等中，血管的結(jié)構(gòu)從正常的一種狀態(tài)向另一種狀態(tài)的任何異常改變，包含有血管壁上物質(zhì)的增減，此現(xiàn)象即為廣義的血管重塑現(xiàn)象。平滑肌細(xì)胞分泌生長(zhǎng)因子可激活多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，內(nèi)皮細(xì)胞分泌血管活性物質(zhì)和細(xì)胞因子，通過(guò)調(diào)控基因表達(dá)使血管發(fā)生增殖、凋亡、遷移、炎性反應(yīng)。

2 高血壓血管重塑的機(jī)制

2.1 血管重塑與遺傳因素 遺傳因素在高血壓發(fā)病及發(fā)展過(guò)程中起重要作用。Olivetti等［4］在1982年就發(fā)現(xiàn)自發(fā)性高血壓大鼠（SHR）在出生后其主動(dòng)脈存在肥大與增生現(xiàn)象。實(shí)驗(yàn)研究表明，與血壓正常大鼠WKY相比，高血壓形成前SHR第3級(jí)腸系膜動(dòng)脈已存在血管中層平滑肌細(xì)的增生。

2.2 血管重塑與高血壓血流動(dòng)力學(xué) 高血壓早期的血管重塑是一種適應(yīng)性反應(yīng)，對(duì)應(yīng)壓力增高以維持血管壁的張力。在高血壓的發(fā)生、發(fā)展和維持過(guò)程中，血管重塑是其重要病理基礎(chǔ)，是發(fā)生心、腦血管并發(fā)癥的重要因素。血管重塑是高血壓后血管結(jié)構(gòu)適應(yīng)性變化的結(jié)果，高血壓的血流動(dòng)力學(xué)是由于血管壁結(jié)構(gòu)的改變所致的血管內(nèi)徑減小而引起外周阻力持續(xù)增加。因此，高血壓時(shí)血管的生物學(xué)因素是高血壓血管重塑的重要始發(fā)因素［5］。

2.3 血管重塑與內(nèi)皮功能障礙 高血壓的發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，目前認(rèn)為在高血壓的發(fā)病過(guò)程中血管內(nèi)皮功能障礙，內(nèi)皮舒張和收縮因子生成、釋放和破壞異常起著重要作用。內(nèi)皮素（ET）是至今所掌握的體內(nèi)最強(qiáng)大的縮血管物質(zhì)，具有促平滑?。╒SMC）增殖與肥厚的功能，通過(guò)存在于VSMC細(xì)胞膜上受體，引起VSMC的收縮、增殖，因此與高血壓血管重塑的關(guān)系密切［6-8］。

2.4 血管重塑與血管平滑肌細(xì)胞 人類的血管平滑肌細(xì)胞存在于血管壁中膜，它是決定血管構(gòu)型以及維持血管張力的重要因素，相關(guān)因子主要為轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子等生長(zhǎng)因子，腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和白細(xì)胞介素（IL）等炎癥細(xì)胞因子。正常情況下眾多細(xì)胞因子構(gòu)成的網(wǎng)絡(luò)處于平衡狀態(tài)，病理狀態(tài)下受刺激的內(nèi)皮細(xì)胞受力的機(jī)械作用及引發(fā)的階梯瀑布炎性反應(yīng)，導(dǎo)致血管VSMC增生、肥大、凋亡不足，血管壁增厚，動(dòng)脈彈性下降，從而導(dǎo)致心臟發(fā)生肥大及纖維化重塑［9-10］。

3 中醫(yī)藥防治高血壓病探討

3.1 對(duì)中醫(yī)單味藥的研究 早在20世紀(jì)90年代，人們已經(jīng)開始了對(duì)中藥防治高血壓病的研究。隨著中藥活性成分研究手段和研究?jī)?nèi)容的不斷深入，研究具有新的突破。其中出現(xiàn)頻率較高的中藥依次為丹參（52.63%）、天麻（35.84%）、菊花（35.84%）、鉤藤（31.58%）、葛根（31.58%）、川芎（21.05%）、黃芪（15.88%）、澤瀉（15.88%）、三七（15.88%）等。

鉤藤的有效成分為鉤藤堿，對(duì)高血壓具有降壓作用，能顯著降低自發(fā)性高血壓大鼠的收縮壓，使已肥大的左室明顯縮小，透射電鏡下的超微結(jié)構(gòu)已基本恢復(fù)正常，其作用機(jī)制可能與抑制原癌基因C-fos表達(dá)有關(guān)［11］。川芎的有效成分是川芎嗪，多項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)［12-13］表明：川芎嗪有擴(kuò)張外周血管、降低動(dòng)脈壓血和血管阻力作用。丹參具有增加冠狀動(dòng)脈血流量、降低血壓的作用。筆者在長(zhǎng)期臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用丹參治療可預(yù)防和逆轉(zhuǎn)SHR左室肥厚形成［14-17］。葛根有明顯擴(kuò)張冠狀血管的作用，在一定程度上能使冠血流量增加，血壓下降。心肌血流量明顯增加，進(jìn)入缺血區(qū)的側(cè)枝血流增多，增加腦及冠狀動(dòng)脈血流量，降低血管阻力，收縮平滑肌，改善腦循環(huán)和微循環(huán)，可使血糖下降，抗氧化，改善肝臟脂代謝作用［18］。

3.2 高血壓病中醫(yī)復(fù)方的研究 中醫(yī)藥復(fù)方治療高血壓有很多經(jīng)典方劑，如天麻鉤藤飲是治療高血壓的著名方劑，多年臨床證明其對(duì)肝陽(yáng)上亢型高血壓有顯著降壓效果，其作用機(jī)理是使血管舒張，ET合成減少，血壓下降，從而形成良性的降壓循環(huán)，可以有效地干預(yù)高血壓心肌纖維化，并且還具有明顯的降低血脂作用［19-20］。

通過(guò)前期臨床研究，我們證實(shí)譚元生教授經(jīng)驗(yàn)方復(fù)方鉤藤降壓片能夠安全有效地降低高血壓病患者血壓，改善臨床癥狀。復(fù)方鉤藤降壓片是譚元生教授經(jīng)歷10 a的臨床觀察、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、藥理研究提升所得。方中以鉤藤為君，甘、涼，入肝、心經(jīng)；川芎為臣藥，歸心包、肝、膽經(jīng)。 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)［21-22］結(jié)果表明：復(fù)方鉤藤降壓片能逆轉(zhuǎn)高血壓病心、腎、血管的超微結(jié)構(gòu)損傷，明顯減輕高血壓病病理過(guò)程中的炎癥反應(yīng)等作用；并且能夠降低在改善高血壓病陰虛陽(yáng)亢、瘀血阻絡(luò)證患者中醫(yī)證候積分方面，療效優(yōu)于厄貝沙坦等經(jīng)典降壓藥物；在治療過(guò)程中未見明顯不良反應(yīng)發(fā)生。

清《本草叢新》“鉤藤性味甘、涼，歸肝、心包經(jīng)，具有清熱平肝、熄風(fēng)定驚之功效；入肝經(jīng)，以涼血祛風(fēng)，治昏止眩，主肝風(fēng)相火之病，風(fēng)靜火熄則諸癥自除?！便^藤還具有具有交感神經(jīng)阻滯作用，抑制神經(jīng)節(jié)，同時(shí)伴有一定的鎮(zhèn)靜作用。此外，鉤藤還有抗心律失常，抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖和凋亡，保護(hù)腦缺氧缺血等作用，在心血管疾病治療中應(yīng)用非常廣泛。川芎辛溫散通，既能活血化瘀，又能行氣止痛，為“血中之氣藥”，為治療頭痛之要藥，佐以君藥鉤藤以活血通經(jīng)。上述君臣組方，標(biāo)本兼治，共奏平肝熄風(fēng)養(yǎng)陰、活血通脈止眩之功。用于高血壓病陰虛陽(yáng)亢、瘀血阻絡(luò)之證最為適宜。

4 討 論

高血壓病屬于中醫(yī)學(xué)“眩暈病”范疇?！端貑枴ぶ琳嬉笳摗吩唬骸爸T風(fēng)掉眩，皆屬于肝?！睂⒀灢《ㄎ辉凇案巍薄！鹅`樞·海論》篇“腦為髓之海，……髓海不足，則腦轉(zhuǎn)耳鳴，脛酸眩冒，目無(wú)所見，懈怠安臥?！薄镀諠?jì)本事方·頭痛頭暈方》曰：“下虛者腎也，故腎厥則頭痛；上虛者肝也，故肝厥則頭暈?！边@是中醫(yī)學(xué)治療眩暈病的主要治法是補(bǔ)腎法?！兜は姆āゎ^?！吩唬骸捌咔橛舳祫?dòng)火，隨氣上厥，此七情致虛而眩運(yùn)也?！俗C屬痰者多，蓋無(wú)痰不能作眩也?！苯Y(jié)合朱丹溪“無(wú)痰不作眩”和虞摶“血瘀致?！庇^點(diǎn)，目前“濕、痰、瘀”在原發(fā)性高血壓中的致病作用為人們?nèi)找嫠匾?。濕、痰、瘀均為濁邪，三者關(guān)系極為密切?！毒霸廊珪ぱ＿\(yùn)》曰：“眩暈一證，虛者居其八九，而兼火兼痰者，不過(guò)十中一二耳。”說(shuō)明眩暈病的主要治療大法是平肝、補(bǔ)虛、化痰。

中醫(yī)認(rèn)為高血壓的發(fā)生與肝腎陰虛、肝陽(yáng)上亢等關(guān)系密切，陰虛陽(yáng)亢后化火生風(fēng)，煉液成痰，灼血成瘀，流竄臟腑，攻逐脈絡(luò)為本病關(guān)鍵所在?！瓣幪撽?yáng)亢，風(fēng)火相煽，成痰化瘀，入絡(luò)傷臟”是高血壓的基本致病模式。譚元生教授認(rèn)為本病的發(fā)生與肝的疏泄功能密切相關(guān)，情志不暢，肝氣郁結(jié)，內(nèi)生瘀血，阻滯于頭部脈絡(luò)，故發(fā)為本病。其實(shí)質(zhì)是以肝腎陰虛為本，瘀血阻滯為標(biāo)的本虛標(biāo)實(shí)之證。

目前中醫(yī)理論中雖無(wú)關(guān)于高血壓血管重塑病因病機(jī)，但《內(nèi)經(jīng)》認(rèn)為：絡(luò)脈通暢無(wú)滯、氣血流行正常時(shí)絡(luò)脈系統(tǒng)維持正?；顒?dòng)的基礎(chǔ)，其病機(jī)為絡(luò)脈空虛、絡(luò)脈結(jié)滯、絡(luò)脈損傷等，是氣血津液輸布的樞紐。由于患者長(zhǎng)期高血壓，病久導(dǎo)致左心室肥厚，與中醫(yī)的“久病必瘀”、“久病入絡(luò)”理論一致，致病因素傷及絡(luò)脈的病理實(shí)質(zhì)為“不通”。絡(luò)脈最常見的病理變化為瘀血，逐瘀通絡(luò)為主要治療大法。并指出“病在血，調(diào)之絡(luò)”，認(rèn)為血分病變當(dāng)從絡(luò)脈入手進(jìn)行治療。

5 結(jié) 論

高血壓病的病因復(fù)雜，發(fā)病機(jī)理亦未完全闡明，從眾多的研究成果表明，具有祛瘀活血、化痰通絡(luò)、平肝潛陽(yáng)等作用的復(fù)方中藥如復(fù)方鉤藤降壓片等，單體藥物鉤藤、丹參等對(duì)逆轉(zhuǎn)高血壓病有明顯的效果。提示中醫(yī)藥從人體整體機(jī)能狀態(tài)出發(fā)，多層次、多角度、多環(huán)節(jié)發(fā)揮其調(diào)節(jié)作用。

但仍然存在很多問題：① 當(dāng)前對(duì)中醫(yī)藥治療高血壓血管重塑作用機(jī)制研究較少，很多研究的結(jié)論停留在推測(cè)階段；② 關(guān)于臨床研究的病例較少，病程較短，缺乏大樣本觀察，缺乏嚴(yán)格的隨機(jī)、雙盲、對(duì)照等循證醫(yī)學(xué)理念；③ 對(duì)單味中藥和復(fù)方中有效成分的研究缺乏有效的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)；④研究多以經(jīng)驗(yàn)方為主，對(duì)中藥作用機(jī)制與中醫(yī)理論相關(guān)性研究較少。今后中醫(yī)藥在防治心、腦等靶器官的并發(fā)癥研究方面應(yīng)該發(fā)揮中醫(yī)藥自身的特點(diǎn)，從藥物的歸經(jīng)等方面入手，通過(guò)完善整體觀念的指導(dǎo)下中醫(yī)藥對(duì)高血壓血管重塑及炎癥穩(wěn)態(tài)失衡辨證及多環(huán)節(jié)干預(yù)等獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，充分發(fā)揮其在高血壓血管重塑的綜合防治方面的重要作用。

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