白細(xì)胞介素-21與系統(tǒng)性紅斑狼瘡之關(guān)系研究進(jìn)展

藍(lán)艷郭靜

·綜述·

白細(xì)胞介素-21與系統(tǒng)性紅斑狼瘡之關(guān)系研究進(jìn)展

藍(lán)艷★郭靜

白細(xì)胞介素-21（interleukin-21，IL-21）是近年來新發(fā)現(xiàn)的一種具有促進(jìn)炎癥反應(yīng)和免疫調(diào)節(jié)的細(xì)胞因子，屬于I型細(xì)胞因子家族成員，主要是由活化的CD4＋T細(xì)胞合成和分泌。具有多種生物學(xué)功能。本文就IL-21與系統(tǒng)性紅斑狼瘡的相關(guān)性作一綜述。

白細(xì)胞介素-21；基因多態(tài)性；系統(tǒng)性紅斑狼瘡

白細(xì)胞介素-21（interleukin-21，IL-21）是一種可介導(dǎo)多向性炎癥反應(yīng)和免疫調(diào)節(jié)的重要致炎細(xì)胞因子，屬于I型細(xì)胞因子家族成員，主要是由活化的CD4＋T細(xì)胞合成和分泌［1，2］，具廣泛的生物學(xué)活性。能促進(jìn)T細(xì)胞增殖及分化，誘導(dǎo)細(xì)胞毒性T細(xì)胞產(chǎn)生；調(diào)節(jié)B細(xì)胞增生，誘導(dǎo)免疫球蛋白的產(chǎn)生，促進(jìn)抗體同類型轉(zhuǎn)化，參與趨動B細(xì)胞分化成漿細(xì)胞，協(xié)助CD8＋T細(xì)胞的增殖與活化，參與促進(jìn)Th17細(xì)胞的分化；促進(jìn)NK細(xì)胞增生并分泌干擾素-γ、IFN-α，增強(qiáng)NK細(xì)胞殺傷活性，尤其與NK細(xì)胞的功能調(diào)節(jié)密切相關(guān)［3－4］。近來，研究發(fā)現(xiàn)IL-21基因均存在著多態(tài)性，這些多態(tài)性可能影響基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，并且在乳腺癌、自身免疫性疾病、慢性乙型肝炎病毒感染等發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用［5－7］。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，IL-21與系統(tǒng)性紅斑狼瘡（system ic lupus erythematosus，SLE）的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后有一定關(guān)系。本文就近年來這方面的研究進(jìn)展作一綜述。

1 IL-21的分子生物學(xué)特性

人IL-21基因位于4號染色體長臂上（4q26-q27），包括5個外顯子和4個內(nèi)含子。轉(zhuǎn)錄一條由642個核苷酸組成的成熟mRNA，編碼162個氨基酸組成的蛋白前體，其中前31個氨基酸為信號肽，后面的131個氨基酸組成具有四螺旋結(jié)構(gòu)域，相對分子質(zhì)量為15k的成熟IL-21［8］。成熟的IL-21含有四螺旋族細(xì)胞因子結(jié)構(gòu)域，該結(jié)構(gòu)域與IL-2、IL-4、IL-15的四螺旋族細(xì)胞因子結(jié)構(gòu)域有較高的同源性。IL-21與IL-15在相同的位置有兩對相同的半胱氨酸，其中一對在IL-2、IL-4、GM-CSF中具

有保守性，另一對則為IL-21與IL-15所特有，表明IL-21與IL-15是結(jié)構(gòu)上最相近的細(xì)胞因子［9］。與IL-2、IL-15在同一染色體上，距IL-2基因大約180 kb，距IL-15則較遠(yuǎn)。IL-21的5′調(diào)控區(qū)域含有3個T細(xì)胞激活核因子（NFAT）結(jié)合位點(diǎn)，IL-21啟動子的活性通過鈣離子載體作用于細(xì)胞而產(chǎn)生［10］。人IL-21受體（IL-21R）基因位于16號染色體短臂上（16p11），是一個由獨(dú)有的亞單位和γ鏈組成的異二聚體，在淋巴細(xì)胞和造血細(xì)胞表面廣泛表達(dá)，與IL-2家族的其他成員（IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-13和IL-15）共用γ鏈，IL-21R亞單位為配體識別結(jié)合部位，γ鏈為信號轉(zhuǎn)導(dǎo)單位［11］。IL-21與其受體結(jié)合后，活化JAK家族成員（JAK1和JAK3），隨后磷酸化STAT1、STAT3、STAT4和STAT5，最后進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)調(diào)節(jié)相應(yīng)基因的表達(dá)［12，13］。

2 IL-21的免疫調(diào)節(jié)

IL-21與其受體結(jié)合后可調(diào)節(jié)T細(xì)胞、自然殺傷（naturalkiller，NK）細(xì)胞和B細(xì)胞的增殖、分化的功能，有效增強(qiáng)機(jī)體的天然免疫及獲得性免疫［14］。IL-21及其受體能選擇性地在淋巴組織，尤其是B淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞上表達(dá)，從而參與對多種免疫細(xì)胞的調(diào)節(jié)［15］。在體液免疫應(yīng)答中IL-21可誘導(dǎo)抗原特異B細(xì)胞的抗體類型轉(zhuǎn)換，一方面，在免疫應(yīng)答早期，IL-21能參與B細(xì)胞的活化，另一方面又誘導(dǎo)活化的B細(xì)胞凋亡，阻止過度的免疫反應(yīng)發(fā)生，維持自穩(wěn)平衡。NK細(xì)胞是機(jī)體天然免疫的重要效應(yīng)細(xì)胞，IL-21對NK細(xì)胞具有多方面的功能，且隨著種系、細(xì)胞活化狀態(tài)等不同而發(fā)揮不同的作用，但其主要功能是誘導(dǎo)骨髓祖細(xì)胞來源的NK細(xì)胞的增殖和分化，增加NK的細(xì)胞毒功能，促進(jìn)其分泌顆粒酶和穿孔素［16］。IL-21能明顯增強(qiáng)抗CD3 mAb誘導(dǎo)的T細(xì)胞增殖，并增加CD8＋T細(xì)胞的活化、增殖和效應(yīng)功能，但在不同T細(xì)胞亞群或在不同狀態(tài)下，IL-21的反應(yīng)不一致，它可和IL-4、IL-6等一起誘導(dǎo)Th細(xì)胞向Th2應(yīng)答分化，抑制Th1應(yīng)答，調(diào)節(jié)Th1／Th2的比例，保持機(jī)體的免疫自穩(wěn)平衡的調(diào)節(jié)［17］。IL-21對樹突狀細(xì)胞（dendritic cell，DC）也具有免疫調(diào)節(jié)作用。DC是一類專職性抗原呈遞細(xì)胞，機(jī)體啟動免疫反應(yīng)不僅要有抗原和淋巴細(xì)胞，還必須要有抗原遞呈功能的輔佐細(xì)胞存在，其中功能最強(qiáng)的是DC。IL-21能抑制DC的功能成熟和抗原遞呈，對DC的功能發(fā)揮起重要調(diào)控作用［18］。

3 IL-21的表達(dá)與SLE

目前關(guān)于IL-21與SLE相關(guān)的研究甚少。最近有學(xué)者對23例SLE患者和20例對照組血清IL-21水平表達(dá)作相關(guān)性分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血清IL-21表達(dá)在SLE中表達(dá)顯著高于對照組，高低與SLE的嚴(yán)重程度及活動度存在相關(guān)關(guān)系。研究結(jié)果表明，血清IL-21表達(dá)水平用于評估SLE的活動度具有重要的臨床價值［19］。2014年Lee［20］等在22例SLE外周血單個核細(xì)胞、CD4＋T細(xì)胞及血清中IL-21表達(dá)的實(shí)驗中研究發(fā)現(xiàn)，IL-21表達(dá)水平在SLE中的表達(dá)強(qiáng)度顯著高于對照組，提出IL-21的表達(dá)可能與SLE發(fā)生發(fā)展密切，可以用于SLE診斷、治療和判斷患者預(yù)后的指標(biāo)。最近希臘學(xué)者Nakou［21］等采用實(shí)時熒光定量PCR和流式細(xì)胞術(shù)檢測了SLE外周血單個核細(xì)胞中的IL-21的表達(dá)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)IL-21的mRNA的表達(dá)及IL-21流式熒光強(qiáng)度顯著高于對照組，提示IL-21在炎癥和免疫反應(yīng)中的可能具有多種功能，其在SLE的發(fā)生中可能起著重要的作用。最近的研究顯示，狼瘡易感性BXSB-Yaa小鼠的血清IL-21水平明顯升高，表明IL-21在自身免疫性疾病中有一定作用［22］。另有研究表明，SLE患者體內(nèi)IL-21血清水平升高并且與疾病的嚴(yán)重程度具有相關(guān)性［23，24］。國內(nèi)學(xué)者王曉非［25］等在研究SLE患者血清BAFF和IL-21的變化及意義時發(fā)現(xiàn)，IL-21在SLE患者中明顯增高，特別是在較重的Ⅳ型狼瘡腎炎患者中增加最為明顯，并且IL-21與SLE諸多活動指標(biāo)呈正相關(guān)變化。以上研究均提示，IL-21表達(dá)失調(diào)對于SLE疾病的發(fā)展具有重要作用，IL-21可能參與SLE的發(fā)病并可能成為其潛在的治療靶點(diǎn)。但最近也有學(xué)者得出相反的結(jié)論，Pan［26］等采用了ELISA方法檢測了57例SLE病人和30例健康對照者血清中的IL-21的水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血清IL-21水平在SLE中的表達(dá)顯著低于健康對照者；同時進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)血清IL-21的表達(dá)水平在活動性和非活動性SLE患者中的比較差異無顯著性；血清IL-21的表達(dá)水平在伴有腎炎和不伴有腎炎的SLE患者中

的比較差異也無顯著性。因此IL-21在SLE的發(fā)生發(fā)展中是否起作用、起怎樣的作用有待進(jìn)一步研究。

4 IL-21的基因多態(tài)性與SLE

SLE是一種病因未明、以累及多系統(tǒng)多臟器、具有多種自身抗體為特征的自身免疫性疾病。然其病因和發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，但遺傳基因在SLE發(fā)病過程中可能起著重要的作用［27］。隨著人類基因組計劃的迅速發(fā)展，SLE相關(guān)基因的定位和識別已成為研究的熱點(diǎn)。IL-21是一種具有多種免疫調(diào)節(jié)活性的細(xì)胞因子，在SLE體液免疫激活和自身抗體產(chǎn)生過程中可能起了重要作用，并且與多種自身免疫性疾病存在著密切關(guān)系。但I(xiàn)L-21在SLE中異常表達(dá)的分子遺傳學(xué)機(jī)制尚不清楚。一些學(xué)者已經(jīng)對IL-21基因多態(tài)性和SLE的相關(guān)性作了相應(yīng)的研究，美國學(xué)者Sawalha等［28］對IL-21基因rs907715 C／T和rs2221903 T／C多態(tài)性與SLE做了相關(guān)性研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)IL-21基因rs907715C／T和rs2221903 T／C多態(tài)性與美國白人的SLE具有相關(guān)性，而與美國黑人SLE無相關(guān)性。Ding等［29］采用TaqMan探針等位基因分型法對IL-21兩個SNPs位點(diǎn)（rs2221903和rs907715）與SLE的相關(guān)性作了報道，認(rèn)為IL-21基因rs907715 C／T多態(tài)性與SLE發(fā)病無關(guān)，而發(fā)現(xiàn)IL-21基因rs2221903 T／C多態(tài)性與SLE的遺傳易感性具有相關(guān)性，同時發(fā)現(xiàn)這2個SNPs位點(diǎn)（rs2221903和rs907715）存在著強(qiáng)烈的連鎖不平衡，CC單倍型（rs2221903和rs907715）攜帶者顯著增加了SLE的發(fā)病風(fēng)險。最近Yu等［30］研究了IL-21基因拷貝數(shù)變異與SLE的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)IL-21基因拷貝數(shù)變異的基因型和等位基因頻率在SLE組分布顯著高于對照組。提示IL-21基因拷貝數(shù)變異可能與SLE的發(fā)生可能相關(guān)。最近，我們［31］采用病例-對照的研究方法對IL-21基因rs907715 C／T，rs2221903 T／C和rs2055979 C／A多態(tài)性進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)SLE患者白細(xì)胞介素-21基因rs2055979 C／A多態(tài)性分布與正常人比較差異具有顯著性（P＜0.05），其中rs2055979 A等位基因可能是SLE的遺傳易感基因。同時我們發(fā)現(xiàn)IL-21基因rs2055979 C／A多態(tài)性可影響其血清水平的表達(dá)，攜帶A等位基因（CA或AA）的SLE患者血清IL-21水平顯著高于不攜帶者（P＜0.05）。故認(rèn)為：在病理條件下，攜帶A等位基因的個體可促進(jìn)IL-21的高度表達(dá)進(jìn)而增加SLE的發(fā)病風(fēng)險。聯(lián)合基因型進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，IL-21基因rs907715 C／T，rs2221903 T／C和rs2055979 C／A單核苷酸多態(tài)性存在強(qiáng)烈的連鎖不平衡，T-T-A基因單倍型攜帶者與對照組比較顯著增加了SLE的發(fā)病風(fēng)險（OR＝2.765；95％CI，1.255－6.090；P＝0.009）。結(jié)果提示，IL-21基因rs2055979 C／A多態(tài)性和T-T-A基因單倍型與SLE的發(fā)病可能具有相關(guān)性。我們的結(jié)果與以上作者的研究結(jié)果不一致，可能是遺傳因素、環(huán)境因素以及研究的樣本例數(shù)大小等因素造成。但I(xiàn)L-21基因多態(tài)性與SLE發(fā)病的確切分子機(jī)制尚不清楚，還有待進(jìn)行大樣本、多地域、多民族廣泛深入的協(xié)同研究，將有可能為SLE的風(fēng)險預(yù)測、防治和治療提供一條新的線索和途徑。

綜上所述，IL-21是一種具有多種生物學(xué)功能的重要免疫調(diào)節(jié)因子，它可調(diào)節(jié)T細(xì)胞、B細(xì)胞和NK細(xì)胞等的分化和增殖。在自身免疫性疾病、腫瘤疾病及慢性感染性疾病中均起到一定作用，其在SLE中的應(yīng)用正逐步成為熱點(diǎn)，IL-21基因多態(tài)及表達(dá)與SLE的發(fā)生、發(fā)展等方面均有一定的相關(guān)性，推測可能可以作為SLE中臨床診斷的一個新指標(biāo)。但I(xiàn)L-21參與SLE發(fā)生發(fā)展的確切分子機(jī)制還有待進(jìn)一步闡明，但隨著其與SLE之間關(guān)系研究的不斷深入，IL-21有希望成為在自身免疫性疾病等的診療領(lǐng)域中的一個新的靶標(biāo)。

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Association of the interleukin-21 w ith system ic lupus erythematosus

LAN Yan★,G UO Jing
(Department of Dermatology,Affiliated Hospital of Youjiang Medical University for nationalities,Baise, Guangxi,China，533000)

Interleukin-21(IL-21)is a recently discovered cytokine w ith promote inflammation and immunomodulatory activity.It is a new member of the I-type cytokine fam ily and mainly secreted by the activated CD4+T cells.It has a variety of biological functions.In this study,we give the reader an overview of the relationships between IL-21 and system ic lupus erythematosus.

Interleukin-21；Gene polymorphism；Systemic lupus erythematosus

國家自然科學(xué)基金（81260234）

右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院皮膚科，廣西，百色533000

★通訊作者：藍(lán)艷，E-mail：yylanyan＠163.com