血管緊張素（1-7）：潛在的腫瘤治療新靶點

陳秀生林創(chuàng)珍雷川翟向明胡奧聶鑫陳思杜紅延★

·綜述·

血管緊張素（1-7）：潛在的腫瘤治療新靶點

陳秀生1林創(chuàng)珍2雷川1翟向明1胡奧1聶鑫1陳思1杜紅延1★

血管緊張素（1-7）［angiotensin-（1-7），Ang-（1-7）］是一種內(nèi)生性的肽類激素，已經(jīng)廣泛應(yīng)用于心血管疾病的治療。然而，近期許多研究表明其在腫瘤相關(guān)疾病的治療方面也有著廣泛的應(yīng)用前景。Ang-（1-7）能夠抑制腫瘤細胞中ERK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和DNA的合成，并且可以通過下調(diào)VEGF的表達抑制腫瘤組織的血管新生，從而有效地抑制腫瘤細胞的生長。這一作用在腫瘤的治療方面具有潛在的臨床應(yīng)用價值。近年來國內(nèi)外研究者在細胞及動物水平上對Ang-（1-7）的作用途徑及作用效果方面進行深入研究，了解到Ang-（1-7）可以通過多種途徑來抑制腫瘤的發(fā)生發(fā)展。本文對目前有關(guān)Ang-（1-7）與多種腫瘤的關(guān)系的研究進展進行總結(jié)，為Ang-（1-7）在腫瘤治療方面的進一步應(yīng)用研究提供依據(jù)和借鑒。

Ang-（1-7）；腫瘤；抑制；治療靶點

腎素-血管緊張素系統(tǒng)對血壓、機體穩(wěn)態(tài)平衡和細胞增殖起著調(diào)節(jié)作用，其核心化合物是血管緊張素原［1］。血管緊張素原主要由肝臟合成，分泌到循環(huán)系統(tǒng)中，被血管緊張素肽原酶降解為十肽的血管緊張素Ⅰ（angiotensin-Ⅰ，AngⅠ），由肺上皮細胞產(chǎn)生的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（angiotensinconverting enzyme，ACE）把血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化為血管緊張素Ⅱ。部分血管緊張素Ⅱ受血漿和組織液中血管緊張素酶A的作用，被水解為7肽的血管緊張素Ⅲ。血管緊張素-（1-7）［angiotensin-（1-7），Ang-（1-7）］是腎素-血管緊張素系統(tǒng)中的一種內(nèi)源性七肽，主要由血管緊張素Ⅰ在組織肽酶如脯氨?；逆渻?nèi)切酶、腦啡肽酶（neprilysin）、THOP蛋白（thimet oligopeptidase）的作用下產(chǎn)生。Ang-（1-7）還可以由血管緊張素Ⅱ通過血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（angiotensin-converting enzyme 2，ACE2）生成，具有擴張血管、降低血壓和抗細胞增殖等作用，并可拮抗AngⅡ與其AT1受體結(jié)合產(chǎn)生的收縮血管、升高血壓、尿鈉潴留和細胞增殖等作用［2］。阻斷血管緊張素轉(zhuǎn)化酶Ⅰ的活性會抑制有血管收縮活性的有絲分裂原AngⅡ的生成，并會抑制有舒張血管活性的緩激肽和Ang-（1-7）的降解，增加Ang-（1-7）的含量，導(dǎo)致血管舒張，進而促使血壓的下降［3］。Ang-（1-7）在心血管疾病方面的作用從被發(fā)現(xiàn)至今，科研工作者已給予相當(dāng)多的關(guān)注和研究。已有克服其不利的藥物代謝動力學(xué)特點的可口服非肽類類似物AVE0991問世，進入各項毒理學(xué)及藥理學(xué)研究［4－5］。近年來，在多種腫瘤的研究中也發(fā)現(xiàn)了Ang-（1-7）的身影。Ang-（1-7）可以通過抑制與腫瘤細胞生長相關(guān)的信號途徑以及DNA的合成和局部血管的新生等在肺癌、前列腺癌、乳腺癌以及血管肉瘤中發(fā)揮腫瘤的抑制作用，有望成為腫瘤治療的潛在靶點。本文就近年來Ang-（1-7）與腫瘤的關(guān)系的研究進展加以綜述，期待為Ang-（1-7）在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用研究提供參考。

1 Ang-（1-7）與肺癌

在近期肺癌治療的研究中發(fā)現(xiàn)Ang-（1-7）能通過抑制與細胞生長相關(guān)的細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）信號途徑和細胞DNA合成以及前列腺素的生成來抑制肺癌細胞的生長增殖，同時還可通過抑制血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial grow th factor，VEGF）的生成來抑制血管新生從而控制腫瘤的發(fā)生發(fā)展。肺癌是造成癌癥相關(guān)死亡的最主要原因，全球每年有130萬人死于肺癌。有研究表明用10 nM Ang-（1-7）預(yù)處理肺癌SK-LU-1細胞能抑制細胞外信號調(diào)節(jié)激酶ERK1／2活性，從而抑制肺癌細胞的生長［6］。Gallagher等人［7］也發(fā)現(xiàn)SK-LU-1細胞內(nèi)ERK1／2活性受Ang-（1-7）抑制而顯著下降，抑制機制可能是由于絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）活性被抑制［8］。由此推測Ang-（1-7）可能通過抑制MAP激酶的磷酸化激活來降低對絲裂原的反應(yīng)性從而抑制肺癌細胞的生長，即Ang-（1-7）通過ERK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路發(fā)揮抑制肺癌細胞生長。他們還同時發(fā)現(xiàn)Ang-（1-7）降低癌細胞對胸腺嘧啶的攝入，并呈現(xiàn)劑量依賴性，IC50處于次納米范圍，表明Ang-（1-7）能抑制癌細胞DNA合成，抑制強度與劑量和時間呈正相關(guān)。還有報道稱Ang-（1-7）可通過抑制前列腺素（prostaglandin，PG）生成來抑制肺癌細胞的增殖。環(huán)氧合酶2（cyclooxygenase 2，COX2）是花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素和凝血惡烷的關(guān)鍵酶，對細胞生長起重要的調(diào)節(jié)作用，酶活性受到生理條件如炎癥、癌癥生長等調(diào)節(jié)。絲裂原誘導(dǎo)的環(huán)氧合酶2在肺癌細胞中的活性相比與正常細胞顯著升高，COX2活性的升高會導(dǎo)致前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）、前列腺素D2（prostaglandin D2，PGD2）和血栓素A2（thromboxane A2，TXA2）活性的升高，促進新血管的形成和腫瘤的生長［9］。相反，環(huán)前列腺素是強力的血管舒張劑，抑制細胞生長。通過COX-2抑制劑拮抗COX-2活性，抑制了體外癌細胞的增殖，減弱了體內(nèi)腫瘤細胞遷移的能力，表明COX-2在肺癌病理發(fā)生中起重要作用［10］。Menon等人［11］將Ang-（1-7）注射入肺癌移植瘤模型小鼠體內(nèi)發(fā)現(xiàn)，與注射生理鹽水的對照組相比，實驗組小鼠體內(nèi)COX-2蛋白表達量下降約59％，表明Ang-（1-7）能選擇性降低COX-2活性，從而抑制促炎的前列腺素生成，進一步抑制肺癌細胞增殖。

VEGF是主要的促血管生長因子，由腫瘤細胞合成釋放，在已有血管基礎(chǔ)上促進新血管的形成［12］。腫瘤的生長和存活依賴于生成的血管為它

提供氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)，腫瘤血管的生成對腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、侵襲和轉(zhuǎn)移有重要生物學(xué)意義，因此血管內(nèi)皮生長因子A（vascular endothelial grow th factor-A，VEGFA）可能在肺癌細胞生理活動中發(fā)揮重要作用［13］。近年來發(fā)現(xiàn)Ang-（1-7）還能通過抑制VEGF的生成來抑制腫瘤血管新生從而抑制肺癌的發(fā)生發(fā)展。Soto-Pantoja等人［14］雞胚尿囊膜實驗的研究表明Ang-（1-7）可降低體外培養(yǎng)的血管平滑肌細胞（vascular smooth muscle cell，VSMC）血管增殖，抑制體內(nèi)血管受損后新血管的形成，從而致使腫瘤缺血死亡。還有學(xué)者研究通過Western Blot檢測A549肺癌組織中VEGFA的含量，發(fā)現(xiàn)Ang-（1-7）注射的小鼠體內(nèi)的腫瘤組織中VEGF蛋白質(zhì)含量相比生理鹽水對照組顯著下降，而且從肺癌異種移植物中提取的總RNA也較對照組有所降低。通過熒光定量PCR測定發(fā)現(xiàn)Ang-（1-7）注射后VEGFA mRNA含量也大幅下降，表明Ang-（1-7）可能通過轉(zhuǎn)錄水平的調(diào)控或者降低VEGFA mRNA穩(wěn)定性從而導(dǎo)致肺癌組織中VEGFA含量降低。Ang-（1-7）的這種活性能被〔D-pro7〕-Ang-（1-7）阻斷，同樣發(fā)現(xiàn)Ang-（1-7）也能降低胎盤生長因子（placental grow th factor，PIGF）的含量［15］。如果用氨基胍或硝基精氨酸預(yù)處理癌細胞，Ang-（1-7）抑制血管生成的活性將被阻斷，表明Ang-（1-7）的這種活性由NO介導(dǎo)。Ang-（1-7）刺激動脈上皮細胞釋放NO，導(dǎo)致血管舒張［16］。由此，可以推測Ang-（1-7）抑制血管形成的活性可能是Ang-（1-7）抑制肺癌生長的機制之一。

2 Ang-（1-7）與前列腺癌

Ang-（1-7）可通過抑制破骨細胞的生成來抑制前列腺癌的骨轉(zhuǎn)移，還可通過降低VEGF的生成及功能來抑制血管新生起到抑制前列腺癌細胞的作用。前列腺癌在發(fā)達國家是男性最常見的惡性腫瘤之一，在美國前列腺癌發(fā)病率占第一位，死亡率僅次于肺癌［17］。通過調(diào)節(jié)促性腺激素釋放激素的雄性激素剝奪療法是如今治療前列腺癌最主要的方法，但效果不佳［18］。前列腺癌能夠轉(zhuǎn)移到淋巴結(jié)、肺臟、肝臟等器官，但骨是其最主要的轉(zhuǎn)移部位，將近80％～90％的前列腺癌患者會并發(fā)骨轉(zhuǎn)移，從而引發(fā)患者骨痛、骨折、骨質(zhì)疏松、高鈣血癥等［19］。近期有研究表明，Ang-（1-7）能夠減弱前列腺癌的轉(zhuǎn)移并抑制破骨細胞的生成。Krishnan等人［20］通過體外培養(yǎng)PC3細胞和DU145細胞，用轉(zhuǎn)移實驗證實相比于對照組，發(fā)現(xiàn)用Ang-（1-7）處理的癌細胞轉(zhuǎn)移遷移能力顯著下降。同時還將PC3LUC注射入脛骨去檢測Ang-（1-7）能否在骨微環(huán)境抑制前列腺癌細胞的生長。癌細胞注射兩周后連續(xù)5周注射Ang-（1-7）或生理鹽水，結(jié)果發(fā)現(xiàn)注射Ang-（1-7）的實驗組小鼠沒有檢測到腫瘤生長，免疫組化也未發(fā)現(xiàn)PC3LUC，表明Ang-（1-7）能抑制骨中轉(zhuǎn)移的前列腺癌細胞的生長。脛骨組織通過TRAP染色發(fā)現(xiàn)生理鹽水處理的對照組中破骨細胞邊緣不規(guī)則、多核，呈現(xiàn)出癌細胞的特征。而Ang-（1-7）處理后的破骨細胞正常，表明Ang-（1-7）能抑制正常破骨細胞惡性分化，減弱骨髓細胞生成破骨細胞，抑制腫瘤的發(fā)生。有研究表明，與在肺癌類似，用Ang-（1-7）處理移植有前列腺癌細胞的小鼠，其血液中VEGF顯著降低，表明Ang-（1-7）能通過減少血管形成因子來減弱血管舒張。與此同時，Ang-（1-7）還能增加血液中VEGF受體1可溶性片段（sFlt-1）的濃度，降低VEGF受體1和受體2。sFlt-1能與VEGF和PIGF結(jié)合，但不具有生物功能，因此sFlt-1可以使配體無法與膜結(jié)合的VEGF受體結(jié)合，從而阻斷促血管形成的信號通路轉(zhuǎn)導(dǎo)［21］。

3 Ang-（1-7）與乳腺癌

Ang-（1-7）可通過抑制ERK磷酸化酶的作用來抑制ERK途徑從而抑制乳腺癌細胞的生長增殖。乳腺癌是發(fā)生在乳腺腺上皮組織的惡性腫瘤。在之前的研究中發(fā)現(xiàn)，在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中，癌細胞和其周圍細胞扮演著重要的角色。癌細胞和臨近細胞之間的相互作用會改變細胞表型，影響細胞的正常功能，從而改變細胞生存的微環(huán)境。這些相互作用直接影響癌細胞的生成，在實體瘤尤其是乳腺癌的發(fā)生中，細胞之間的粘連最終導(dǎo)致纖維化。乳腺癌中的80％活化基質(zhì)是活化的肌成纖維細胞，其與細胞的粘連同乳腺癌的細胞纖維化有關(guān)。腫瘤相關(guān)纖維化（carcinomaassociated-fibroblasts，CAF）在腫瘤的發(fā)生和發(fā)展中扮演著重要的角色［22］。Ang-（1-7）能夠抑制由絲裂原引起的VSMC的生長，并且能夠有效的抑制血管內(nèi)膜的生成，從而有效的抑制細胞增殖及纖

維化［23］。Cook等人［24］用裸鼠感染人類的ZR-75-1和BT-474原位乳腺癌細胞，發(fā)現(xiàn)Ang-（1-7）能夠有效地抑制癌組織的生長，用其處理后的癌組織體積明顯小于對照組。Ang-（1-7）的這一作用可能歸因于其在體外實驗中能夠有效的降低磷酸化細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（phosphorylation extracellular regulated protein kinases，pERK1／2）的含量，而pERK1／2是強效的促有絲分裂蛋白，促進細胞分裂增殖。用Ang（1-7）處理后ZR-75-1和BT-474的間質(zhì)纖維化體積有大量減少，這一功用可能是由于Ang（1-7）能夠上調(diào)MAPK的磷酸化酶雙特異性磷酸酶1（dual-specificity phosphatase，DUSP1）從而使得MAPK的生物活性喪失，抑制了依賴于MAPK途徑的間質(zhì)細胞纖維化。前述的pERK1／2也因此有所下調(diào)，這與肺癌的研究結(jié)果有著相似之處［25］。在裸鼠的體內(nèi)試驗中作者還發(fā)現(xiàn)Ang（1-7）能夠有效地降低成纖維細胞中轉(zhuǎn)化生長因子β1（transforming grow th factorβ1，TGF-β1）和纖連蛋白的量，這二者在癌組織間質(zhì)纖維化的進程中都發(fā)揮重要的作用。因此Ang（1-7）能夠有效的降低腫瘤細胞的增殖和纖維化［24］。

4 Ang-（1-7）與血管肉瘤

Ang-（1-7）可通過下調(diào)低氧誘導(dǎo)因子-1（hypoxia inducible factor-1，HIF-1）的表達來抑制VEGF和PIGF的表達從而抑制血管肉瘤的生長。血管肉瘤也稱惡性血管內(nèi)皮瘤，是由血管內(nèi)皮細胞或向血管內(nèi)皮細胞方向分化的間葉細胞發(fā)生的惡性腫瘤，較為少見。腫瘤細胞在一定程度上具有正常內(nèi)皮細胞的形態(tài)和功能特點。在近期的研究中發(fā)現(xiàn)Ang-（1-7）能夠明顯減慢血管肉瘤的生長，而這種作用原因在于其下調(diào)了HIF-1的表達［26］。HIF-1普遍存在于人和哺乳動物細胞內(nèi)，在正常氧濃度下也有表達，但合成的HIF-1蛋白很快即被細胞內(nèi)氧依賴性泛素蛋白酶降解途徑所降解，只有在缺氧條件下HIF-1才可穩(wěn)定表達。在正常氧飽和度下的細胞中基本檢測不到亞基的表達，而在缺氧狀態(tài)下，僅亞基的降解被抑制，1α和β亞基形成有活性的HIF-1，轉(zhuǎn)移到細胞核內(nèi)調(diào)節(jié)多種基因的轉(zhuǎn)錄，從而調(diào)節(jié)相關(guān)基因的表達。這些基因表達后參與：如紅細胞生成，血管形成，核苷、氨基酸、糖的能量代謝，細胞存活、凋亡和活動以及藥物抵抗等生物學(xué)效應(yīng)，以維持組織、細胞在缺氧條件下內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，以適應(yīng)缺氧。同時HIF-1及其誘導(dǎo)表達的基因還在生理性缺氧如干細胞微環(huán)境、胎盤發(fā)育、胚胎發(fā)育過程中組織細胞分化，以及多種病理情況如腫瘤的發(fā)展、轉(zhuǎn)移中發(fā)揮著重要作用［27］。

腫瘤的發(fā)生汲取大量的營養(yǎng)，使得周圍健康組織相對處于生理性缺氧狀態(tài)，導(dǎo)致HIF-1穩(wěn)定表達。HIF-1在體內(nèi)通過上調(diào)VEGF和PIGF的表達達到促進血管發(fā)生發(fā)育的作用［28－29］。在最近的研究中，研究者在臨床和臨床前期實驗用生物探針和熒光定量PCR的方法檢測基因表達量，發(fā)現(xiàn)Ang-（1-7）在腫瘤的組織中能夠有效地發(fā)揮下調(diào)HIF-1的表達，從而相對降低組織細胞中促進血管生成因子的影響。并且在研究中還發(fā)現(xiàn)雖然在結(jié)構(gòu)上血管緊張素Ⅱ和Ang-（1-7）相似。但是由于其偶聯(lián)的G蛋白受體不同，所以在血管生成方面的作用相反。血管緊張素Ⅱ能夠上調(diào)HIF-1的表達促進血管的生成和發(fā)育，而Ang-（1-7）在組織中能夠抑制HIF-1的表達，逆轉(zhuǎn)其促進血管生成的作用［30］。在血管肉瘤的生長過程中，Ang-（1-7）抑制血管生成從而抑制血管肉瘤的發(fā)生發(fā)展和轉(zhuǎn)移。

5 總結(jié)與展望

近年來對Ang-（1-7）與腫瘤發(fā)生、發(fā)展及治療的研究發(fā)現(xiàn)，在肺癌中Ang-（1-7）主要是通過激活MAPK磷酸化酶，抑制MAPK激酶活性有效地抑制細胞增殖來抑制腫瘤細胞的生長。通過減少纖維化相關(guān)因子的表達量有效地降低腫瘤組織的纖維化。而組織的纖維化與腫瘤的發(fā)生發(fā)展有著直接的關(guān)系。由此我們推測Ang-（1-7）對于腫瘤的發(fā)生發(fā)展起著重要作用，有可能成為潛在的腫瘤治療靶點，有著廣闊的治療應(yīng)用前景。Ang-（1-7）通過抑制ERK信號通路和血管的生成抑制肺癌細胞的生長，并通過抑制前列腺素的激活來抑制肺癌細胞的增殖。在前列腺癌中Ang-（1-7）可通過抑制破骨細胞的生成來抑制前列腺癌的骨轉(zhuǎn)移。在血管再生方面，Ang-（1-7）通過下調(diào)VEGF、PIGF等促血管生成因子的表達。在肺癌、乳腺癌、前列腺癌以及血管瘤的發(fā)生發(fā)展中起著關(guān)鍵的抑制血管新生的作用，從而有效地抑制腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。但是這些研究都是闡述一般的生理現(xiàn)象，該過

程中詳細的作用機制還尚未明確。在腫瘤組織中血管緊張素能下調(diào)某些基因的表達，但是這些基因表達的變化與腫瘤治療之間的聯(lián)系尚未完全清楚。我們未來的工作是需要闡明Ang-（1-7）在這些現(xiàn)象發(fā)生中的具體機制，以便開發(fā)出有效治療腫瘤的相關(guān)藥物。

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Ang-(1-7):a potential therapy target for tumors

CHEN Xiusheng1,LIN Chuangzhen2,LEIChuan1，QU Xiangm ing1，HU Ao1,NIE Xin1,CHEN Si1,
DU Hongyan1★
(1.School of Biotechnology,Southern Medical University,Guangzhou,Guangdong,China,510515；2.The First Affiliated Hospital of Southern Medical University,Guangzhou,Guangdong,China,510515)

As an endogenous peptide hormone,angiotensin-(1-7)[Ang-(1-7)]has been w idely applied in therapy for cardiovascular disease.Recently many studies show that Ang-(1-7)has huge potentials in tumor-associated disease.As Ang-(1-7)can suppress the tumor development by affecting the extracellular regulated protein kinases(ERK)signal transduction pathway and the DNA synthesis in cancer cells and downregulating the expression of vascular endothelial grow th factor(VEGF),it has potential value to clinical treatment of tumor.Recently more and more research results in cells and mammals about the therapeutic efficacy and functional mechanisms of Ang-(1-7)on different tumors are collected from different research groups.And a lot of facts suggest that Ang-(1-7)can greatly inhibit the development of tumor cells through several different pathways.Therefore,the progression of present researches on the relationship between the Ang-(1-7)and tumorigenesis are summarized in this paper,which could be base for further researches on Ang-(1-7)applied in clinic tumor therapy.

Ang-(1-7)；Tumor；Inhibition；Therapy target

國家高技術(shù)研究發(fā)展計劃（863計劃）（2012AA020205）；2013國家教育部博士點基金（20134433120020）；國家自然基金（81401920）；南方醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)研究前期啟動項目（QD2013N005）；2013年國家級“大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練計劃”項目（1212113058）；2014年廣東省“大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練計劃”項目（201412121094）；廣東省“大學(xué)生創(chuàng)新訓(xùn)練計劃”（201412121094）

1.南方醫(yī)科大學(xué)生物技術(shù)學(xué)院，廣東，廣州510515 2.南方醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，廣東，廣州510515

★通訊作者：杜紅延，E-mail：gzduhongyan＠126.com

注：陳秀生，林創(chuàng)珍為并列第一作者