18FDG PET/CT在肺癌致異位ACTH綜合征診斷中的應(yīng)用

程　欣，馬艷茹， 劉軼敏，黨永紅，邢海群，胡　楠

(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，北京100730)

18FDG PET/CT在肺癌致異位ACTH綜合征診斷中的應(yīng)用

程欣，馬艷茹， 劉軼敏，黨永紅，邢海群，胡楠

(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，北京100730)

目的：探討18F-脫氧葡萄糖(18FDG)正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(PET)/計(jì)算機(jī)斷層顯像(CT)在肺癌致異位促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)綜合征(EAS)中的圖像特點(diǎn)，提高EAS診斷的準(zhǔn)確率。 方法：8例經(jīng)手術(shù)病理證實(shí)為肺癌的EAS患者，術(shù)前行18FDG PET/CT軀干和腦顯像，同期行鞍區(qū)腦核磁共振成像(MRI)、胸部高分辨CT顯像、奧曲肽(OCT)全身顯像和巖下竇靜脈取血(IPSS)。對(duì)18FDG PET/CT圖像所示肺部病變行半定量分析，計(jì)算病變最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值(SUVmax)及病變/正常肺組織SUVmax比值。 結(jié)果：①8例EAS包括2例類(lèi)癌，4例不典型類(lèi)癌，2例小細(xì)胞肺癌。8例IPSS患者ACTH水平中央與外周比較無(wú)明顯差別。②6例(75%)患者初診時(shí)胸部CT示肺內(nèi)結(jié)節(jié)，2例為不典型病變。5例同期MRI示垂體微腺瘤，2例(25%)OCT顯像為陽(yáng)性。③8例(100%)肺部病變18FDG PET/CT表現(xiàn)為結(jié)節(jié)樣、團(tuán)塊樣或斑片樣代謝增高，腫瘤的SUVmax為0.72～14.05(3.67±4.68)，病變/正常肺組織SUVmax比值為1.69～27.54(8.14±9.63)；8例雙側(cè)腎上腺均為團(tuán)狀代謝異常增高，同時(shí)4例提示垂體瘤。 結(jié)論：肺癌是EAS的常見(jiàn)原因，其中以類(lèi)癌多見(jiàn)，在18FDG PET中代謝多輕度增高，PET可以作為有效的定位輔助診斷方法。

肺腫瘤；肺類(lèi)癌；庫(kù)欣綜合征；異位促腎上腺皮質(zhì)激素綜合征；正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像；18F-脫氧葡萄糖

異位促腎上腺皮質(zhì)激素綜合征(ectopic adrenocorticotrophic hormone syndrome, EAS)是庫(kù)欣綜合征的少見(jiàn)病因之一，是由于垂體以外的腫瘤組織分泌過(guò)量有生物活性的ACTH、 刺激腎上腺皮質(zhì)增生、產(chǎn)生過(guò)量皮質(zhì)類(lèi)固醇引起的臨床綜合征，占庫(kù)欣綜合征患者總數(shù)的 5%～10%[1-3]。EAS以男性居多，男女發(fā)病比為3∶1，其最常見(jiàn)的病因?yàn)榉尾炕蛘咧夤苣[瘤，約占50%[4-5]；其次為胸腺及胰腺腫瘤，各約占10%；另外有甲狀腺髓樣癌，縱隔腫瘤，胃腸道、生殖道等部位的腫瘤所致的EAS[6]。1928年，美國(guó)Brown[7]首先報(bào)道了1例由小細(xì)胞肺癌引起的庫(kù)欣綜合征。而肺類(lèi)癌由于體積小、生長(zhǎng)緩慢，根據(jù)臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查很難與庫(kù)欣綜合征鑒別。本研究通過(guò)分析北京協(xié)和醫(yī)院經(jīng)病理證實(shí)的由肺癌引起的EAS病例，探討18F-脫氧葡萄糖([18F]fluoro-2-deoxy-D-glucose,18FDG)正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像/計(jì)算機(jī)斷層顯像(PET/CT)在肺癌致EAS中的圖像特點(diǎn)，以提高診斷的準(zhǔn)確率。

1　資料與方法

1.1研究對(duì)象選取2007—2015年在本院診治的患者8例，依據(jù)其臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查(血漿ACTH、血皮質(zhì)醇和24 h尿游離皮質(zhì)醇)診斷為ACTH依賴(lài)性庫(kù)欣綜合征，大小劑量地塞米松抑制試驗(yàn)和巖下竇靜脈取血(inferior petrosal sinus sampling，IPSS)診斷為EAS。其中2例有行經(jīng)蝶手術(shù)史，1例腎上腺切除術(shù)。8例患者中男性3例(37.5%)，女性5例(62.5%)，年齡17～58歲，平均(41.8±12.1)歲。行18FDG PET/CT軀干和腦顯像，全部病例均有距顯像30 d內(nèi)的MRI鞍區(qū)顯像、胸部CT和奧曲肽(99mTc-octreotide,OCT)全身顯像。于顯像后10 d內(nèi)行肺內(nèi)占位切除及活檢術(shù)，術(shù)后病理證實(shí)。

1.2PET/CT顯像PET/CT掃描儀為德國(guó)Siemens的Biograph 64 Truepoint型。患者禁食8 h，靜脈注射18FDG，劑量按體質(zhì)量5.55 MBq·kg-1。閉目安靜休息30～40 min后，行PET/CT軀干掃描，掃描范圍為顱底至股骨中段，后行腦部掃描。掃描參數(shù)：電壓120 kV，電流140 mA，準(zhǔn)直/層厚5.0 mm/0.75 mm，0.5 ms·r-1，螺距1.25，掃描時(shí)間20～30 s；PET圖像采用三維模式采集，軀干按2 min/床位掃描，腦顯像采集10 min，機(jī)器自動(dòng)利用CT數(shù)據(jù)對(duì)PET圖像進(jìn)行衰減校正、圖像重建和融合。圖像采用有序子集最大期望值迭代法重建，最終獲得三維和橫斷面、矢狀面及冠狀面斷層圖像。

1.3圖像分析由2名有經(jīng)驗(yàn)的核醫(yī)學(xué)醫(yī)師分別閱片并作出診斷，對(duì)PET高代謝病灶經(jīng)CT融合進(jìn)行定位。計(jì)算病變部位的大小并測(cè)量標(biāo)準(zhǔn)攝取值(standard uptake value, SUV)，選取病灶代謝最高的層面測(cè)量最大SUV(SUVmax)，計(jì)算病變SUVmax值及病變/正常肺組織SUVmax比值。

2　結(jié)　果

2.1病變大小、形態(tài)及病理結(jié)果8例患者中2例類(lèi)癌和4例不典型類(lèi)癌病變?yōu)榘咂瑺睢⒔Y(jié)節(jié)狀，病變直徑5～23 mm；2例小細(xì)胞肺癌病變?yōu)閳F(tuán)塊狀，病變直徑分別為18和26 mm。

2.2PET/CT檢查結(jié)果8例患者病變PET/CT均顯示代謝增高，病變的SUVmax為0.72～14.05(3.67±4.68)；病變/正常肺組織SUVmax比值為1.69～27.54(8.14±9.63)，其中以類(lèi)癌病變體積最小、活性最低(圖1，見(jiàn)封三)，而小細(xì)胞肺癌多為團(tuán)塊狀(圖2，見(jiàn)封三)。4例患者同時(shí)顯示垂體高代謝灶，提示垂體瘤(圖2，見(jiàn)封三)。8例雙側(cè)腎上腺均顯示不同程度團(tuán)狀的代謝增高(圖1，見(jiàn)封三)。

2.3鞍區(qū)MRI、胸部和腹部CT和OCT結(jié)果8例患者行鞍區(qū)MRI檢查，其中5例提示垂體瘤，有4例與PET結(jié)果吻合；8例患者腎上腺CT檢查提示腎上腺增粗。8例患者胸部CT檢查有6例提示肺占位，陽(yáng)性率為75%；另2例患者肺部病變表現(xiàn)為斑片索條影。8例患者OCT顯像：2例患者顯示肺部有放射性濃聚，且與胸部CT的可疑部位吻合，陽(yáng)性率只有25%。

3　討　論

庫(kù)欣綜合征患者明確為ACTH依賴(lài)性庫(kù)欣綜合征后，要鑒別垂體源性ACTH分泌還是異位ACTH分泌。大劑量地塞米松抑制試驗(yàn)的敏感性為70%～90%，特異性為90%～100%。本組8例大劑量地塞米松抑制試驗(yàn)不被抑制。IPSS時(shí)巖下竇與外周靜脈血ACTH的比值<2，則提示異位ACTH分泌可能。IPSS作為一種輔助檢查，也存在假陽(yáng)性和假陰性。Swearingen等[8]報(bào)道179例行IPSS檢查的庫(kù)欣綜合征患者中，其敏感性為85%，特異性?xún)H為67%。本組8例患者IPSS檢查均提示異位來(lái)源。雖然IPSS對(duì)于區(qū)分垂體和外周來(lái)源的ACTH鑒別有意義，但對(duì)于EAS的腫瘤精確定位方面卻無(wú)幫助。

EAS定位首選胸腹部CT和鞍區(qū)MRI顯像。但有30%～50%患者經(jīng)過(guò)系列的隨訪觀察無(wú)法找到致病灶，而這樣的患者半數(shù)需要行雙側(cè)腎上腺切除術(shù)后采用激素替代療法[9]，因此尋找新的影像學(xué)方法非常重要。大部分神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤均有生長(zhǎng)抑素受體2型的表達(dá)，所以O(shè)CT顯像被用于EAS的定位。文獻(xiàn)[10]報(bào)道：采用111In標(biāo)記的生長(zhǎng)抑素受體顯像，17例中有8例為陽(yáng)性。在本組8例患者中只有2例為陽(yáng)性，OCT檢查的陽(yáng)性率與腫瘤的大小、腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)的受體類(lèi)型與密度及高皮質(zhì)醇血癥抑制腫瘤表面生長(zhǎng)抑素受體表達(dá)有關(guān)[11]。

18FDG PET/CT已廣泛應(yīng)用于診斷各種腫瘤，其既可以利用高分辨率CT精確地顯示病變的形態(tài)與解剖學(xué)特點(diǎn)，又能提供病灶的代謝特征。大多數(shù)肺癌患者表現(xiàn)為18FDG 高代謝，少數(shù)低度惡性腫瘤，如部分分化良好的肺癌、支氣管肺泡癌和部分類(lèi)癌等則表現(xiàn)為低代謝[12-13]。根據(jù)腫瘤的生長(zhǎng)狀況，EAS可分為顯性和隱性。顯性EAS腫瘤惡性程度高，生長(zhǎng)速度快，體積大，腫瘤分泌ACTH多，雙側(cè)腎上腺增生明顯，血皮質(zhì)醇水平高，通常無(wú)典型庫(kù)欣綜合征的表現(xiàn)，同時(shí)色素沉著、 低血鉀性堿中毒、浮腫及肌無(wú)力更明顯。顯性EAS常見(jiàn)于小細(xì)胞肺癌，本組患者中包括2例小細(xì)胞肺癌，病程均為2個(gè)月，其18FDG PET呈高代謝，病灶均 <3.0 cm，SUVmax為6.32和7.32。隱性的ACTH分泌瘤由于病程長(zhǎng)，腫瘤本身導(dǎo)致的臨床表征不明顯，而滿(mǎn)月臉、水牛背和向心性肥胖等庫(kù)欣綜合征的癥狀明顯；其惡性程度低，腫瘤體積小，生長(zhǎng)緩慢，不易被常規(guī)的影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)。Subrate等[14]發(fā)現(xiàn)：所有患者常規(guī)性胸部X線檢查，僅發(fā)現(xiàn)57%的肺部腫瘤，胸部CT則發(fā)現(xiàn)了87%的肺部腫瘤。目前關(guān)于PET/CT對(duì)于EAS的診斷多為個(gè)例報(bào)告。文獻(xiàn)[15]顯示：3例EAS通過(guò)PET檢查找到胸部異位腫瘤，病理為神經(jīng)內(nèi)分泌癌，而其中2例常規(guī)影像學(xué)檢查考慮為纖維瘢痕后改變。目前由于結(jié)核的發(fā)病率增高，很多患者的影像學(xué)檢查會(huì)出現(xiàn)纖維索條、斑片影及不典型結(jié)節(jié)影，這些改變均影響了CT診斷的準(zhǔn)確性。而18FDG PET檢查可以顯示病變的代謝活性，既往研究[16]認(rèn)為：PET對(duì)EAS診斷的靈敏度和特異性差的原因是，以SUV2.5作為惡性病變的診斷標(biāo)準(zhǔn)，而類(lèi)癌病變小，代謝活性低，這是造成假陰性診斷的主要原因。在本組患者中，6例中2例類(lèi)癌和3例不典型類(lèi)癌的SUVmax為0.76～1.31，病變與正常肺組織的SUVmax比值為1.69～2.52；只有1例不典型類(lèi)癌的SUVmax為14.05。由此可見(jiàn)，對(duì)于EAS病例患者，不能以常規(guī)的惡性診斷標(biāo)準(zhǔn)對(duì)待，對(duì)于EAS胸部CT中的微小結(jié)節(jié)，如果病變的代謝活性與正常肺組織的SUVmax比值在1.5以上應(yīng)考慮惡性病變的可能。而對(duì)于EAS異位的腫瘤，如果能夠早期診斷、早期發(fā)現(xiàn)致病灶，及時(shí)根治切除，一般預(yù)后較好。本組8例患者手術(shù)后癥狀均緩解。

垂體意外瘤在普通人群中較常見(jiàn)，Meta分析研究[17-19]發(fā)現(xiàn)：尸檢中垂體腺瘤發(fā)病率為14.4%，影像學(xué)檢查中垂體腺瘤發(fā)病率高達(dá)22.5%。文獻(xiàn)[14]顯示：在23例肺類(lèi)癌引起的EAS中，30%患者在明確診斷前分別接受了不必要的垂體切除術(shù)或腎上腺切除術(shù)，可見(jiàn)垂體影像學(xué)檢查對(duì)確立ACTH分泌來(lái)源無(wú)診斷價(jià)值，即使垂體有陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)也不能確定ACTH分泌為垂體來(lái)源。同理，在18FDG PET檢查中，無(wú)論有功能還是無(wú)功能的垂體瘤均會(huì)顯示代謝增高，無(wú)特異性表現(xiàn)。因此PET也不能確定ACTH分泌為垂體來(lái)源。而通過(guò)IPSS檢查考慮為EAS的患者，通過(guò)PET檢查卻可明確肺部病變活性，從而達(dá)到輔助臨床診斷的目的。

綜上所述，肺癌是目前導(dǎo)致EAS的最常見(jiàn)原因，在本組患者中又以類(lèi)癌多見(jiàn)；EAS患者病情緩慢，病灶不大，早期定位診斷較難，常規(guī)的MRI、胸部CT和OCT顯像診斷不明確時(shí)，18FDG PET/CT檢查可協(xié)助明確診斷。

[1]Isidori AM, Kaltsas GA, Mohammed S, et al. Discriminatory value of the low-dose dexamethasone suppression test in establishing the diagnosis and differential diagnosis of Cushing’s syndrome[J].J Clin Endocrinol Metab，2003，88(11)： 5299-5306.

[2]Wagchenberg BL, Mendonca BB, Liberman B, et al. Ectopic adrenocorticotropic hormone syndrome[J]. Endocr Rev, 1994(6)：15:752.

[3]Reimondo G, Paciontti P, Minetto M, et al. The corticotrophin releasing hormone test is the most reliable noninvasive method to differentiate pituitary from ectopic ACTH secretion in Cushing's syndrome[J]. Clin Endocrinol, 2003,58 (6):718-724.

[4]Dall' Asta C, Santambrogio L, Castellani M, et al. Difficulties in diagnosis and treatment of ectopic ACTH-producing tumors of the chest[J]. Eur J Cardiothorac Surg, 2002, 21(1):149-151.

[5]Isidori AM, Lenzi A. Ectopic ACTH syndrome [J]. Arq Bras Endocrinol Metabol, 2007, 51(8), 1217-1225

[6]趙鐵耘，高娜，謝小英，等．異位ACTH綜合征6例臨床分析[J]．中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志，2006，26(22)：1810-1811.

[7]Brown WH. A case of pluriglandular syndrome “Diabetes of bearded woman” [J]．Lancet, 1928，2：1022-1023．

[8]Swearingen B, Katznelson L，Miller K，et al．Diagnostic errors after Inferior petrusal sinus sampling[J]．J Clin Endocrinol Metab，2004，89(8)：3752-3763．

[9]Doppman JL, Nieman L, Miller DL, et al. Ectopic adrenocorticotropic hormone syndrome: localization studies in 28 patients[J]. Radiology, 1989, 172(1):115-124.

[10]Pacak K, Ilias I, Chen CC, et al. The role of [18F]fluorodeoxyglucose positron emission tomography and [111In]-diethylenetriaminepentaacetate-D-phe-Pentetreotide scintigraphy in the localization of ectopic adrenocorticotropin-secreting tumors causing Cushing’s syndrome[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2004, 89(5)：2214-2221.

[11]Gilardi L, Colandrea M, Fracassi SL, et al. 68 Ga- DOTA 0 -Tyr 3 octreotide (DOTATOC) positron emission tomography (PET)/CT in five cases of ectopic adrenocorticotropin-secreting tumours[J]. Clin Endocrinol, 2014, 81(1)： 152-153.

[12]王淑俠，徐衛(wèi)平，李東江，等.低代謝肺腫瘤 209例正電子發(fā)射體層攝影術(shù)回顧[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志,2006, 22(3)：305-306.

[13]Tani Y, Sugiyama T, Hirooka S, et al. Ectopic ACTH syndrome caused by bronchial carcinoid tumor indistinguishable from Cushing’s disease[J]. Endocr J, 2010, 57(8): 679-686.

[14]Subrato JD, Nichols FC, Allen MS, et al. Pulmonary carcinoid tumors with Cushing’s syndrome: An aggressive variant or not? [J]. Ann Thorac Surg, 2005, 79(4):1132-1136.

[15]Nomori H, Watanabe K, Ohtsuka T，et al. Visual and semiquantitative analyses for F-18 fluorodeoxyglucose PET scanning in pulmonary nodules 1 cm to 3 cm in size[J]. Ann Thorac Surg , 2005, 79(3):984-988.

[16]Kumar J, Spring M, Carroll PV, et al.18Flurodeoxyglucose positron emission tomography in the localization of ACTH-secreting neuroendocrine tumours[J]. Clin Endocrinol, 2006, 64(4):371-374.

[17]Ezzat S, Asa SL, Couldwell WT, et al. The prevalence of pituitary adenomas：a systematic review[J]．Cancer，2004, 101(3)：613-619．

[18]宋燕.基于肺癌CT的決策樹(shù)模型在肺癌診斷中的應(yīng)用[J]．鄭州大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版，2015，50(1)：65-68.

[19]馬進(jìn)元，于鵬，祝毓琳，等.晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌全身治療進(jìn)展[J]．中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志，2013，33(Suppl 1):164-166.

Application of18FDG PET/CT in diagnosis of ectopic ACTH syndrome induced by lung cancer

CHENG Xin, MA Yanru, LIU Yimin, DANG Yonghong, XING Haiqun, HU Nan

(Department of Nuclear Medicine, Peking Union Medical College Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences,Beijing 100730, China)

ObjectiveTo investigate the value of18F-fluorodeoxyglucose(18FDG) positron emission tomography and computer tomography(PET/CT) in the diagnosis and localization of ectopic ACTH syndrome(EAS) induced by lung cancer, and to increase the accuracy rate of diagnosis of EAS. Methods 8 patients were histopathologically proven to be lung cancer.18FDG PET/CT wholebody and brain scan were performed; magnetic resonance imaging(MRI),99mTc-octreotide(OCT) imaging and inferior petrosal sinus sampling(IPSS) were done in all patients. On18FDG PET/CT images, the SUVmax values of lesions and the SUVmax ratio of lesion tissue to normal lung tissue were calculated. Results ① 8 patients with EAS included 2 cases of carciniod, 4 cases of atypical carciniod, and 2 cases of small cell lung cancer. The ACTH levels in inferior petrosal sinus and peripheral veins of 8 patients had no difference. ②The chest CT showed there were pulmonary nodules in 6 cases (75%), among them 2 cases were atypical lesions. 5 cases of pituitary adenomas were found by MRI(25%), and OCT imaging was positive in 2 cases (25%).③The18FDG PET/CT showed nodular, mass like or patch samples with high metabolic activity in 8 cases (100%) of pulmonary lesions. The SUVmax of tumor was 0.72 to 14.05 (3.67±4.68), and the ratio of SUVmax of lesion tissue to normal lung tissue was 1.69 to 27.54 (8.14± 9.63).18FDG hypermetabolism was found in 8 cases of bilateral adrenal hyperplasia, while 4 cases showed pituitary tumor.Conclusion Lung cancer is a common source of EAS, especially carcinoid.18FDG PET may show lower glucose metabolism.18FDG PET/CT should be used as an assisted method to diagnose EAS.

lung neoplasms; pulmonary carcinoid; Cushing syndrome; ectopic adrenocorticotrophic hormone syndrome; positron emission tomography;18F-fluorodeoxyglucose

1671-587Ⅹ(2015)06-1275-04

10.13481/j.1671-587x.20150634

2015-08-03

國(guó)家自然科學(xué)基金青年基金資助課題(81201121)

程欣(1972-)，女，內(nèi)蒙古自治區(qū)通遼市人，副主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)博士，主要從事神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤方面的研究。

程欣，副主任醫(yī)師(Tel：010-69155513，E-mail：chengxin72@sohu.com)

R445.5

A