早期針刺夾脊穴治療腦卒中后痙攣的機(jī)制探討

早期針刺夾脊穴治療腦卒中后痙攣的機(jī)制探討

王雪飛，趙因，王麟鵬*

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院針灸中心，北京 10000)

摘要：痙攣是腦卒中常見并發(fā)癥，早期針刺夾脊穴治療腦卒中后痙攣療效顯著，但其機(jī)制尚不明確。通過從興奮性氨基酸與抑制性氨基酸平衡、γ-氨基丁酸受體環(huán)境、神經(jīng)肽P物質(zhì)以及離子通道失衡等角度探討腦卒中后痙攣的發(fā)病機(jī)制,探尋針刺抗痙攣的可能靶點(diǎn)和作用途徑，為腦卒中后痙攣的針刺機(jī)制研究提供理論依據(jù)，也為臨床更好地確定卒中后痙攣針刺介入的時機(jī)提供科學(xué)依據(jù)。

關(guān)鍵詞：針刺；夾脊穴；腦卒中；痙攣；機(jī)制

DOI:10.13463/j.cnki.jlzyy.2015.04.034

中圖分類號：R246.1文獻(xiàn)標(biāo)志碼： A

文章編號：1003-5699(2015)04-0421-04

基金項(xiàng)目:北京市科技計(jì)劃研發(fā)攻關(guān)項(xiàng)目(D09050703550902);首都醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)-臨床合作基金(12JL75項(xiàng)目代碼：1000172466)。

作者簡介:王雪飛(1980-)，主治醫(yī)師，主要從事針灸研究。

收稿日期:(責(zé)任編輯:趙玉芝2014-09-18)

*通信作者:王麟鵬，電話-13911406703，電子信箱-wlp5558@sina.com

Investigate mechanism of early acupuncture treatment by Jiaji appoint for post-stroke spasm

WANG Xuefei, ZHAO Yin, WANG Linpeng*

(Acupuncture Center,Beijing Hospital of TCM Affiliated to Capital Medical University,Beijing 100010,China)

Abstract:Spasm is common complications of stroke,early acupuncture treatment for post-stroke spasm by Jiaji appoint show significant effect,but the mechanism is not clear.The possible anti-spasm targets and pathway of acupuncture treatment of post-stroke spasticity can be explored through the balance between inhibition amino acid and excitatory amino,the environment of γ- aminobutyric acid receptor,and ion channel imbalance.For provide a theoretical basis for acupuncture research of post-stroke spasm.Also for better identify spasm after stroke by acupuncture treating provide a scientific basis for the timing of the clinical intervention.

Keywords:acupuncture; point,Jiaji appoint; stroke; spasm; mechanism

痙攣是腦卒中常見并發(fā)癥，發(fā)病率約為38%[1],在我國，約有80%的腦卒中患者存在不同程度的肌張力增高[2]，肢體痙攣是妨礙腦卒中后患者肢體運(yùn)動功能恢復(fù)的主要因素，嚴(yán)重影響日常生活能力[3]。對腦卒中后1年的患者進(jìn)行調(diào)查發(fā)現(xiàn)，伴隨痙攣的腦卒中患者直接醫(yī)療費(fèi)用比不伴隨痙攣者高出4倍[4]。治療肢體肌張力增高或痙攣狀態(tài)是臨床醫(yī)師所面臨的一個棘手問題，深入研究腦卒中后痙攣的發(fā)生機(jī)制，尋找有效的抗痙攣療法，有助于患者恢復(fù)肢體運(yùn)動功能，提高日常生活自理能力，改善腦卒中患者的生活質(zhì)量。

1腦卒中后痙攣發(fā)病機(jī)制的研究現(xiàn)狀

肌張力通過脊髓反射活動來維持，是由脊髓α運(yùn)動神經(jīng)元和γ運(yùn)動神經(jīng)元共同作用的結(jié)果，腦卒中后中樞性運(yùn)動抑制系統(tǒng)失調(diào)，造成γ運(yùn)動神經(jīng)元占優(yōu)勢，使中樞性運(yùn)動抑制系統(tǒng)作用減弱，導(dǎo)致低級中樞的原始功能釋放，運(yùn)動環(huán)路的興奮性增強(qiáng)，使患側(cè)肢體肌張力增高，呈痙攣狀態(tài)。可見，腦卒中后肢體痙攣主要是脊髓運(yùn)動神經(jīng)元興奮性增加，特別是α和γ環(huán)路興奮性增強(qiáng)而引起的[5]。

1.1興奮性、抑制性氨基酸失衡引起腦卒中痙攣的神經(jīng)遞質(zhì)主要有抑制性遞質(zhì)：γ-氨基丁酸(GABA)、甘氨酸(Gly)和興奮性遞質(zhì):谷氨酸(Glu)、天冬氨酸(Asp)。研究發(fā)現(xiàn)[6]，在興奮性氨基酸和其受體發(fā)生了紊亂的情況下，肢體容易出現(xiàn)痙攣的癥狀，Glu至少可以興奮N-甲-D-天冬氨酸(NMDA)等5種受體，但這些受體被激活之后，大量的運(yùn)動神經(jīng)元就會迅速產(chǎn)生持久的興奮效應(yīng)，使肢體進(jìn)入痙攣狀態(tài)。

抑制性遞質(zhì)相對/絕對缺乏或興奮性遞質(zhì)相對/絕對增加可引起和加重痙攣狀態(tài)[7]。岳增輝等[6]研究發(fā)現(xiàn)，針刺可降低腦脊液中Glu，同時升高GABA，從而降低Glu/GABA的比值，可能通過神經(jīng)—體液途徑調(diào)整腦內(nèi)代謝狀態(tài)，使興奮性氨基酸的含量下降，抑制性氨基酸水平升高，異常興奮的傳導(dǎo)得以抑制，從而緩解肢體痙攣。針刺陽陵泉抗痙攣可能是通過激發(fā)GABA分泌起作用[8]。電針陽陵泉可以改善腦卒中后由于缺血、缺氧所導(dǎo)致的GABA受體功能受損，增加GABAB受體的表達(dá)，提高GABAB受體興奮后在突觸前、突觸后的抑制作用，減少興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，從而達(dá)到緩解腦卒中后肢體痙攣的目的[9]。圍繞痙攣發(fā)病機(jī)制中腦和脊髓Glu和GABA等氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)的含量對運(yùn)動神經(jīng)元興奮性的影響開展研究有助于進(jìn)一步揭示針灸抗痙攣的作用機(jī)制。

1.2γ-氨基丁酸及其受體環(huán)境GABA廣泛存在于腦和脊髓等神經(jīng)組織中。通過受體與其激活劑特異性結(jié)合，可抑制γ運(yùn)動神經(jīng)元活性，調(diào)控脊髓運(yùn)動神經(jīng)元興奮性，緩解肌痙攣[10]。研究提示，GABA受體環(huán)境失調(diào)參與了腦卒中后痙攣的發(fā)病[11]，調(diào)節(jié)GABA受體環(huán)境，對于維持正常的肌張力，防止腦卒中后痙攣的發(fā)生具有重要意義。

Trak1(trafficking protein,kinesin binding 1)是GABAA受體的調(diào)節(jié)蛋白，通過促進(jìn)GABAA受體向細(xì)胞表面轉(zhuǎn)運(yùn)，調(diào)節(jié)GABAA受體內(nèi)環(huán)境平衡，緩解痙攣[12]。對hyrt基因突變所致痙攣小鼠的研究中發(fā)現(xiàn)，Trak1缺失是GABAA受體穩(wěn)態(tài)破壞的決定因素,Trak1可能促進(jìn)GABAA受體向細(xì)胞表面轉(zhuǎn)運(yùn)。探討Trak1在痙攣發(fā)生中的作用以及對GABA受體的調(diào)節(jié)規(guī)律，可能從受體轉(zhuǎn)運(yùn)的角度揭示痙攣發(fā)病中GABA受體的變化機(jī)制，從而發(fā)現(xiàn)針灸抗痙攣的可能作用環(huán)節(jié)。

1.3神經(jīng)肽P物質(zhì)神經(jīng)肽P物質(zhì)是感覺神經(jīng)初級傳入C類纖維末梢釋放的神經(jīng)遞質(zhì)，主要有兩方面的作用：一是它參與痛覺的調(diào)控和傳遞，并且對肌肉緊張度的調(diào)控也發(fā)揮著重要的作用；二則它可以直接興奮運(yùn)動神經(jīng)元及感覺神經(jīng)元。內(nèi)源性阿片樣物質(zhì)(opiate-like substances,OLS)在痙攣發(fā)病機(jī)制中也發(fā)揮了重要作用。強(qiáng)啡肽通過調(diào)節(jié)脊髓運(yùn)動神經(jīng)元的興奮性調(diào)節(jié)肌痙攣，高頻電刺激能促進(jìn)脊髓強(qiáng)啡肽釋放，抑制脊髓運(yùn)動神經(jīng)元的興奮性，起到緩解肌肉痙攣的作用。向大鼠脊髓蛛網(wǎng)膜下腔注射大劑量強(qiáng)啡肽可使肌張力降低[13]。研究還發(fā)現(xiàn)，由阿片μ受體(μopioid receptor,MOR)介導(dǎo)的內(nèi)源性阿片樣物質(zhì)具有直接調(diào)節(jié)GABA能神經(jīng)元的作用[14-15]。形態(tài)學(xué)觀察證實(shí)，強(qiáng)啡肽、β-內(nèi)啡肽等阿片樣物質(zhì)與GABA能神經(jīng)元形成密切接觸[16]。提示OLS的終末可能通過與MOR結(jié)合，調(diào)節(jié)GABA能神經(jīng)元的活動，達(dá)到緩解肌肉痙攣的作用。早期針刺夾脊穴可通過增加脊髓內(nèi)啡肽和強(qiáng)啡肽的分泌水平[6]而調(diào)節(jié)GABA受體環(huán)境[17],達(dá)到抗痙攣的作用。

1.4離子通道失衡研究表明[18]，GABA受體與其激動劑結(jié)合，可以激活G蛋白，降低突觸前膜鈣離子的通透性，產(chǎn)生突觸前抑制或通過激活鉀離子通道，進(jìn)而產(chǎn)生慢抑制性突觸后抑制及突觸電位,從而緩解痙攣。各種離子在神經(jīng)元細(xì)胞膜內(nèi)外側(cè)的不對稱分布是神經(jīng)元興奮性產(chǎn)生的基礎(chǔ)。在缺血期間，離子在胞內(nèi)外的分布特性被破壞，在缺血復(fù)灌期間，再灌注加劇了這些離子分布的不平衡并引起了不可逆的神經(jīng)元改變，導(dǎo)致神經(jīng)元死亡[19]。痙攣的發(fā)生與脊髓反射的過度興奮和突觸抑制的降低有關(guān)[20]，而突觸后興奮依賴于細(xì)胞內(nèi)氯離子的濃度[21]。有效的氯離子外排機(jī)制是GABAA受體介導(dǎo)抑制性突觸傳遞的前提，神經(jīng)元[Cl-]i較高時，導(dǎo)致細(xì)胞膜去極化，GABA可發(fā)揮興奮性作用；[Cl-]i降至某種程度時，細(xì)胞膜發(fā)生超極化，細(xì)胞膜電位遠(yuǎn)離動作電位，GABA則主要發(fā)揮抑制性神經(jīng)遞質(zhì)作用[22]。GABAAR在新生大鼠的海馬錐體神經(jīng)元介導(dǎo)的是去極化電位，但隨著發(fā)育進(jìn)行，GABA的平衡電位不斷減小呈負(fù)向移動，提示細(xì)胞內(nèi)的Cl-是伴隨發(fā)育過程在不斷下降。當(dāng)神經(jīng)元受到損傷時，原本存在于發(fā)育早期神經(jīng)元內(nèi)的某些特點(diǎn)，即GABAA和甘氨酸受體介導(dǎo)的興奮性功能又得以重現(xiàn)?？梢姡入x子是抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA發(fā)揮抑制作用的離子基礎(chǔ)。研究顯示[23]，K+通道功能紊亂也可引起肌張力升高，在生理?xiàng)l件下，腦組織的組織間液K+濃度很低，在低氧、缺血等條件下，部分胞外的K+可以通過Na+/K+ATP的活動將K+轉(zhuǎn)入胞內(nèi)，導(dǎo)致痙攣病情進(jìn)展。因此，K+-Cl-通道失衡造成的興奮性氨基酸和抑制性氨基酸的異常變化是導(dǎo)致卒中后痙攣發(fā)生的重要機(jī)制。

陽離子-氯離子協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(cation chloride cotransporters,CCCs)的功能涉及細(xì)胞內(nèi)外離子環(huán)境、神經(jīng)元以及神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的興奮性的調(diào)控，還與多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病關(guān)系密切。CCCs對控制神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)外的Cl-環(huán)境發(fā)揮關(guān)鍵作用。神經(jīng)系統(tǒng)中，K+-Cl-協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)體2型(K-Cl cotransporters 2,KCC2)和Na+-K+-2Cl-協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)體1型(Na-K-2Cl cotransporters 1,NKCC1)對[Cl-]i平衡的調(diào)控最為重要。KCC2是鉀濃度梯度驅(qū)動的Cl-外向共轉(zhuǎn)運(yùn)體,NKCC1是鈉、鉀濃度梯度共同驅(qū)動的Cl-內(nèi)向共轉(zhuǎn)運(yùn)體[24]。KCC2和NKCCI的表達(dá)隨發(fā)育的變化與GABA對神經(jīng)元的作用轉(zhuǎn)變是一致的。在發(fā)育早期，KCC2表達(dá)較少，NKCC1表達(dá)相對較多，造成神經(jīng)元胞內(nèi)高Cl-，Cl-的平衡電位高于細(xì)胞膜的靜息電位,GABA和甘氨酸作用于GABAA和甘氨酸受體后Cl-通道開放，Cl-外流，導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞膜的去極化；隨發(fā)育的進(jìn)行，KCC2表達(dá)不斷增加，NKCC1表達(dá)不斷降低，細(xì)胞內(nèi)的Cl-濃度也不斷下降，當(dāng)Cl-的平衡電位低于細(xì)胞膜的靜息電位時，GABAA和甘氨酸受體通道開放后，Cl-內(nèi)流，導(dǎo)致細(xì)胞膜的超極化。這樣，NKCC1和KCC2在發(fā)育過程中表達(dá)量的改變導(dǎo)致了神經(jīng)元對GABA和甘氨酸的反應(yīng)由興奮轉(zhuǎn)向抑制。所以，在成年中樞神經(jīng)系統(tǒng)，GABA和甘氨酸發(fā)揮的是抑制性神經(jīng)遞質(zhì)的作用。KCC2基因敲除的大鼠，其腦內(nèi)GABA的抑制作用也因Cl-外排作用的下降而下降[25]。病理狀態(tài)下(如中風(fēng))，KCC2下調(diào)，NKCC1上調(diào)，Cl-在體內(nèi)的平衡遭到破壞，原本存在于發(fā)育早期神經(jīng)元內(nèi)的某些特點(diǎn)，即GABAA和甘氨酸受體介導(dǎo)的興奮性功能又得以重現(xiàn)，導(dǎo)致脊髓網(wǎng)絡(luò)的興奮性增強(qiáng)[26]，表現(xiàn)為神經(jīng)元的過度興奮，肌肉痙攣發(fā)生[27]。

2針刺夾脊穴治療腦卒中后痙攣的時機(jī)選擇

現(xiàn)代康復(fù)醫(yī)學(xué)認(rèn)為，卒中后治療不當(dāng)或者對痙攣局部穴位刺激太過可能加重偏癱肢體痙攣，導(dǎo)致異常的痙攣模式，影響偏癱的恢復(fù)[28]。針刺夾脊穴則避開了爭論的焦點(diǎn)。我中心對卒中后痙攣的治療積累了豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)，結(jié)合針灸名家金針王樂亭提出的“治癱十一法”和“中風(fēng)十三治”的選穴經(jīng)驗(yàn)，篩選出“夾脊穴”治療卒中后痙攣療效顯著。夾脊穴區(qū)分布有督脈之別與足太陽膀胱經(jīng)，可以通調(diào)督脈和足太陽膀胱經(jīng)之氣，貫通十四經(jīng)脈，匯通陰陽經(jīng)氣血，發(fā)揮針刺對機(jī)體的良性、雙向性和整體性的調(diào)節(jié)作用，達(dá)到“陰平陽秘”的狀態(tài)。前期通過117例腦卒中患者RCT臨床研究發(fā)現(xiàn)，早期針刺夾脊穴可以有效預(yù)防和減輕卒中后痙攣狀態(tài)的發(fā)生，明顯優(yōu)于淺刺對照組[29]。同時通過構(gòu)建卒中后痙攣大鼠模型[30]，通過神經(jīng)功能評價、行為學(xué)和肌電圖檢測，發(fā)現(xiàn)動物在模型制作10 d后仍有運(yùn)動功能的損害和肌張力的升高。說明大鼠造模后肢體肌張力的變化過程與人類十分類似，也存在著卒中之后由脊髓休克的軟癱到張力恢復(fù)、神經(jīng)元興奮性亢進(jìn)、進(jìn)而出現(xiàn)肌張力增高的特征性變化。在未發(fā)生痙攣的軟癱期進(jìn)行早期康復(fù)干預(yù)可以降低腦卒中患者的致殘率，防止并發(fā)癥發(fā)生，提高其生活質(zhì)量。

3討論

目前早期針刺介入預(yù)防卒中后痙攣的文獻(xiàn)報(bào)道甚少，傳統(tǒng)針刺療法多在痙攣發(fā)生后對痙攣進(jìn)行干預(yù)，療效不令人滿意。針對這種現(xiàn)狀，我們利用“逆針灸”概念，結(jié)合針灸名家金針王樂亭先生經(jīng)驗(yàn)，選取夾脊穴治療腦卒中后痙攣，對卒中后痙攣的針刺治療時機(jī)選擇在未發(fā)生痙攣的軟癱期進(jìn)行干預(yù)，在臨床上取得了顯著的療效。在將來的研究中，可以進(jìn)一步從興奮性氨基酸與抑制性氨基酸平衡、γ-氨基丁酸受體環(huán)境以及離子通道失衡等角度探尋針刺抗痙攣的可能靶點(diǎn)和作用途徑，為腦卒中后痙攣的針刺機(jī)制研究提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)，也為臨床更好地確定卒中后痙攣針刺介入的時機(jī)提供科學(xué)依據(jù)。

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