miR-126與血管的研究進(jìn)展

李 云，宋銀宏，呂云波

(1.三峽大學(xué) 醫(yī)學(xué)院 免疫學(xué)教研室; 2.三峽大學(xué) 人民醫(yī)院 心內(nèi)科， 湖北 宜昌 443000)

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miR-126與血管的研究進(jìn)展

李 云1,2，宋銀宏1*，呂云波2

(1.三峽大學(xué) 醫(yī)學(xué)院 免疫學(xué)教研室; 2.三峽大學(xué) 人民醫(yī)院 心內(nèi)科， 湖北 宜昌 443000)

MicroRNAs(miRNAs)是一類高度保守的內(nèi)源性非編碼小分子單鏈RNA，它能通過非特異性識(shí)別靶基因mRNA，在翻譯水平調(diào)節(jié)基因表達(dá)，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞的多種生物功能。目前已發(fā)現(xiàn)多種miRNA，其中miR-126主要存在于血管內(nèi)皮細(xì)胞及血小板中，與血管的生成、發(fā)育、修復(fù)功能密切相關(guān)，可以作為研究冠心病及其他血管性疾病的良好突破口。

miR-126；血管；血管內(nèi)皮生長因子；血管細(xì)胞黏附分子- 1

miRNAs是一類長度在19～24個(gè)核苷酸左右的高度保守的內(nèi)源性非編碼小分子單鏈RNA，能通過非特異性識(shí)別靶基因mRNA調(diào)節(jié)生物體的基本生物過程。目前已發(fā)現(xiàn)約1 400多種人類基因組編碼miRNAs[1]。它們在不同的組織中發(fā)揮調(diào)控作用。本綜述旨在闡明miR-126與血管的關(guān)系，有利于探討其與心血管疾病診斷與基因治療的新方法。

1 miR-126促進(jìn)血管生成

miR-126是一種血管內(nèi)皮細(xì)胞特異性高表達(dá)的miRNA，其基因位于表皮生長因子樣因子7(epidermal growth factor like domain protein, Multiple 7，EGFL- 7)的第7和第8外顯子之間的內(nèi)含子區(qū)域，因而其表達(dá)與EGFL- 7具有一致性。EGFL- 7是一種分泌型的血管生成因子， 調(diào)控新生的血管內(nèi)皮芽細(xì)胞的移動(dòng)和定位，幾乎完全由內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá),可以通過自分泌的方式起作用。它在小鼠胚胎發(fā)育早期高水平表達(dá)，與血管床的形成密切相關(guān)。miR-126不是由自身的啟動(dòng)子啟動(dòng)轉(zhuǎn)錄，而是作為EGFL- 7基因轉(zhuǎn)錄的一部分被轉(zhuǎn)錄。因此miR-126從起源上決定了它與內(nèi)皮細(xì)胞及血管生成的關(guān)系密切。以前認(rèn)為EGFL- 7通過干擾和/或通過內(nèi)含子miR-126調(diào)節(jié)血管的生成，近來發(fā)現(xiàn)利用siRNA敲除EGFL- 7后并不影響miR-126的表達(dá)[2]。Sprouty 相關(guān)蛋白家族是一種多功能蛋白，它在全身組織中廣泛表達(dá)，是一種與血管新生密切相關(guān)的軟脂?；椎鞍?。它能抑制一種細(xì)胞膜外調(diào)節(jié)蛋白激酶(extracellular regulated proteinkinases，ERK)的作用，抑制血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)所誘導(dǎo)的ERK 激活，從而抑制血管的新生。miR-126能通過抑制Sprouty家族相關(guān)蛋白Spred 1(sprouty-related, EVH1 domain-containing protein 1)來調(diào)節(jié)血管新生和維持血管完整性。因此去除小鼠體內(nèi)的miR-126可導(dǎo)致胚胎的血管完整性遭到破壞，并且使內(nèi)皮細(xì)胞分裂增生和移動(dòng)能力存在缺陷，導(dǎo)致胚胎死亡，而存活下來的動(dòng)物則表現(xiàn)出心臟血管新生方面的缺陷，并將導(dǎo)致心梗。此外miR-126 還可以通過下調(diào)磷脂酰肌醇- 3-激酶調(diào)節(jié)亞基- 2(phosphoinositol- 3 kinase regulatory subunit, PIK3R2)，激活PI3K，介導(dǎo) Akt/PKB 磷酸化，從而調(diào)節(jié)血管新生[3]。因此miR-126對(duì)預(yù)防心肌梗死及心肌梗死后血管床的再建意義重大[4]。

人胚胎干細(xì)胞定向分化為內(nèi)皮細(xì)胞時(shí)，血管新生相關(guān)的線粒體miRNA表達(dá)增加，miR-126尤為顯著。已知細(xì)胞可向外釋放或結(jié)合多種微泡，微泡中含有的細(xì)胞質(zhì)成分可作為細(xì)胞間的信號(hào)傳遞。內(nèi)皮祖細(xì)胞釋放的微泡中含有多種miRNAs，其中以miR-126最多，微泡可以結(jié)合靶細(xì)胞通過水平轉(zhuǎn)移mRNA觸發(fā)血管的生成[5]。在心肌梗死模型小鼠心肌中移植過表達(dá)miR-126的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞，小鼠缺血心肌組織的毛細(xì)血管新生明顯增強(qiáng)[6]。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stem cells, MSCs)中過表達(dá)miR-126對(duì)絲氨酸/蘇氨酸特異性蛋白激酶(serine/threonine-specific protein kinase，ERK/AKT)具有調(diào)控作用，能促進(jìn)干細(xì)胞分化為血管內(nèi)皮細(xì)胞。然而在血管內(nèi)皮細(xì)胞EA.hy926細(xì)胞系中轉(zhuǎn)染miR-126抑制劑，抑制miR-126的表達(dá)，卻發(fā)現(xiàn)VEGF的表達(dá)明顯上調(diào)，提示miR-126有可能在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞VEGF 表達(dá)[7]。miR-126可能通過作用于VEGF的3UTR端起到調(diào)節(jié)基因表達(dá)的作用。已知VEGF具有特異性促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂的作用，它能誘導(dǎo)血管新生、重構(gòu)，增加血管通透性。急慢性心肌缺血、缺氧能夠迅速增加VEGF 及其受體的表達(dá)，給予外源性VEGF 或其基因可以促進(jìn)缺血心肌血管新生和側(cè)枝循環(huán)的形成。然而抑制miR-126卻能上調(diào)VEGF的表達(dá)。提示miR-126對(duì)干細(xì)胞分化為血管內(nèi)皮細(xì)胞、促進(jìn)血管的新生具有積極的促進(jìn)作用，而在成熟的血管內(nèi)皮細(xì)胞則表現(xiàn)為更為復(fù)雜的調(diào)節(jié)作用。由此推測miR-126和EGFL- 7一樣在胚胎期或新生期對(duì)血管床的形成起關(guān)鍵作用。

慢性缺血性心肌病患者血循環(huán)中miR-126水平明顯降低，并且miR-126水平與血清腦鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)水平呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)。這對(duì)缺血至關(guān)重要——即誘導(dǎo)缺血區(qū)血管生成和控制內(nèi)皮細(xì)胞的功能[8]。對(duì)猴視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞(monkey chorioretinal vessel endothelial cells， RF/6 A cell)的研究發(fā)現(xiàn)，低氧時(shí)細(xì)胞內(nèi)的miR-126顯著降低，而細(xì)胞中血管內(nèi)皮生長因子和基質(zhì)金屬蛋白酶- 9 (matrix metalloproteinase- 9，MMP-9)蛋白質(zhì)的表達(dá)增加[9]。進(jìn)一步研究表明低氧時(shí)miR-126可阻滯細(xì)胞周期和抑制VEGF和MMP-9的表達(dá)從而抑制低氧誘導(dǎo)的新血管形成。在低氧血管內(nèi)皮細(xì)胞中轉(zhuǎn)染miR-126抑制劑，抑制miR-126的表達(dá)，VEGF和MMP-9的表達(dá)輕度增加，考慮與低氧時(shí)細(xì)胞內(nèi)低miR-126有關(guān)。而含氧量正常時(shí)miR-126誘導(dǎo)VEGF和MMP-9下調(diào)并不明顯，提示miR-126可以抑制低氧誘導(dǎo)的VEGF和MMP-9的過表達(dá)。推測miR-126對(duì)血管新生起監(jiān)督、調(diào)控作用，維持血管新生的平衡。

除了女性生殖系統(tǒng)血管，成人的血管內(nèi)皮通常是靜止的。在適當(dāng)?shù)拇碳?低氧、受傷、動(dòng)脈粥樣硬化、腫瘤生長)下，脈管系統(tǒng)激活長出新的毛細(xì)血管。在這些條件下，血管生成是一個(gè)高度調(diào)控的過程。血管的發(fā)芽包括靜止內(nèi)皮細(xì)胞的激活、細(xì)胞外基質(zhì)的蛋白降解、內(nèi)皮祖細(xì)胞趨化遷移、浸潤到周圍基質(zhì)和內(nèi)皮細(xì)胞增殖和分化。miR-126被認(rèn)為參與調(diào)節(jié)這一復(fù)雜的生物過程，而且已證明miR-126在不同的環(huán)境中可以調(diào)節(jié)不同的靶基因[10]。

2 miR-126與損傷血管的修復(fù)

心血管疾病中miRNA的表達(dá)狀態(tài)發(fā)生改變，可能導(dǎo)致心血管干/祖細(xì)胞的功能和分化發(fā)生改變。miRNA的失調(diào)可能會(huì)限制和損害心血管的修復(fù)反應(yīng)[11]。內(nèi)皮祖細(xì)胞(endothelial progenitor cells, EPCs)吸收內(nèi)皮細(xì)胞膜微粒(endothelial microparticles，EMPs) 促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞遷移和增值是內(nèi)皮修復(fù)的關(guān)鍵步驟。miR-126是EMPs內(nèi)主要表達(dá)的miRNA，它能促進(jìn)內(nèi)皮祖細(xì)胞擴(kuò)散，動(dòng)員、遷移[12]。血管損傷時(shí)，miR-126被EMPs運(yùn)輸?shù)饺祟惞跔顒?dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞調(diào)節(jié)目標(biāo)蛋白Spred1促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞修復(fù)。敲除EMP內(nèi)的miR-126，體外EMP對(duì)人類冠脈內(nèi)皮細(xì)胞轉(zhuǎn)移和增值的中介作用及體內(nèi)的再內(nèi)皮化將不復(fù)存在。在模擬糖尿病條件下，源自內(nèi)皮祖細(xì)胞的EMPs中包含的miR-126顯著降低，顯示出在體外和體內(nèi)內(nèi)皮修復(fù)能力減弱[13]。炎性反應(yīng)時(shí)粒細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte colony stimulating factor，G-CSF)激活能促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)的miR-126釋放至細(xì)胞外，含有miR-126的囊泡與骨髓造血干細(xì)胞/祖細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞融合，其內(nèi)的miR-126可以結(jié)合血管細(xì)胞黏附分子- 1(vascular cell adhesion molecule 1，VCAM- 1)3′-UTR mRNA使得細(xì)胞表面的VCAM- 1表達(dá)下降。促進(jìn)骨髓造血干細(xì)胞/祖細(xì)胞動(dòng)員到外周血，有利于損傷血管的修復(fù)[14]。血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡小體內(nèi)含有豐富的miR-126，凋亡小體能與附近的血管內(nèi)皮細(xì)胞接觸融合，傳遞旁分泌信號(hào)到脈管細(xì)胞，促發(fā)CXC類趨化因子CXCL12的產(chǎn)生和內(nèi)皮祖細(xì)胞的趨化, 修復(fù)受損的血管內(nèi)皮。內(nèi)皮祖細(xì)胞增殖能分化為成熟內(nèi)皮細(xì)胞也可轉(zhuǎn)化為間充質(zhì)細(xì)胞(mesenchymal cells),提示EPCs在內(nèi)皮修復(fù)過程中有促進(jìn)內(nèi)膜增生的作用。在血管內(nèi)皮細(xì)胞， miR-126可以通過作用于PIK3R2負(fù)調(diào)節(jié)PI3K/Akt信號(hào)通路，抑制EPC轉(zhuǎn)化為間充質(zhì)細(xì)胞調(diào)節(jié)內(nèi)膜增生[15]，從而調(diào)節(jié)血管的修復(fù)。因此miR-126與血管的修復(fù)密切相關(guān)，具有血管保護(hù)作用。

3 miR-126與動(dòng)脈粥樣硬化

血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷及炎性細(xì)胞的黏附轉(zhuǎn)移是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的重要因素。氧化修飾低密度脂蛋白(Ox-LDL)與動(dòng)脈粥樣硬化血管損傷關(guān)系密切。miR-126在LDL-C升高的患者血漿中表達(dá)水平升高而在LDL-C降低的患者中表達(dá)水平降低，提示miR-126與脂質(zhì)代謝存在一定的相關(guān)性。VCAM- 1能促進(jìn)單核細(xì)胞遷移入血管內(nèi)皮下層，轉(zhuǎn)化為巨噬細(xì)胞，攝取脂質(zhì)轉(zhuǎn)化為泡沫細(xì)胞，并向淋巴細(xì)胞提供抗原，觸發(fā)局部免疫反應(yīng)；同時(shí)釋放多種細(xì)胞因子，促進(jìn)平滑肌細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化和增殖，形成纖維斑塊。miR-126能結(jié)合VCAM- 1 mRNA的UTR，引起mRNA的翻譯抑制并抑制蛋白質(zhì)從頭合成，抑制單核細(xì)胞黏附遷移，具有抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用[16]。富含于凋亡小體的miR-126移植在載脂蛋白E-/-小鼠體內(nèi)可以減少動(dòng)脈粥樣硬化病變形成[14]。因此miR-126具有血管保護(hù)作用。血管重塑是動(dòng)脈粥樣硬化另一個(gè)重要的病理改變。細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix,ECM)的重建及炎性細(xì)胞聚集在血管重塑中起著至關(guān)重要的作用。血管內(nèi)皮細(xì)胞的miR-126可以通過作用于PIK3R2負(fù)調(diào)節(jié)PI3K/Akt信號(hào)通路抑制EPC轉(zhuǎn)化為間充質(zhì)細(xì)胞，調(diào)節(jié)內(nèi)膜增生。提示miR-126有作為早期診斷心血管疾病中內(nèi)膜增生的潛能，并能作為一種通過調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化為間充質(zhì)細(xì)胞過程治療冠心病的手段[15]。動(dòng)脈粥樣硬化中，斑塊的穩(wěn)定性決定著患者的預(yù)后。miR-126與動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系密切并影響著斑塊的穩(wěn)定性，其可作為動(dòng)脈粥樣硬化治療的重要靶點(diǎn)。

4 miR-126作為冠心病生物標(biāo)志物

冠心病患者常常出現(xiàn)急性、惡性心血管事件，有效的生物學(xué)標(biāo)志物有利于冠心病的早期診斷從而提高生存率。心肌細(xì)胞壞死時(shí)大量的miRNA釋放入血。實(shí)驗(yàn)證明血漿及血清中miRNA比較穩(wěn)定，能耐受反復(fù)冷凍及解凍，可作為血液基礎(chǔ)的標(biāo)志物。而且心肌梗死中miRNAs與已經(jīng)建立的生物標(biāo)志物相比有一個(gè)非常重要的特點(diǎn)，即心肌損傷后的早期釋放。例如miR-499- 5p在結(jié)扎冠脈小鼠15 min內(nèi)已經(jīng)顯著增高1.7倍[17]。miR-126作為一種維護(hù)內(nèi)皮體內(nèi)平衡和血管完整性的關(guān)鍵調(diào)節(jié)器，有望作為血管損傷和內(nèi)皮功能障礙預(yù)后的生物標(biāo)志物。通過冠心患者群和健康人群對(duì)比發(fā)現(xiàn)，miR-126在冠心病患者血清中表達(dá)比健康人下降，并且跟心肌損傷程度有一定的關(guān)系。同時(shí)不穩(wěn)定心絞痛及心?；颊適iR-126的表達(dá)水平比穩(wěn)定性心絞痛下降更為明顯[7]。通過檢測急性心肌梗死患者全血中的miR-126，發(fā)現(xiàn)在心肌梗死早期miR-126表達(dá)水平升高與心肌鈣蛋白I具有相同的時(shí)間窗，但擁有更早的達(dá)峰時(shí)間，而7d后與健康對(duì)照組濃度相當(dāng)[18]。冠狀動(dòng)脈PCI術(shù)后血漿miR-126高表達(dá)還可能預(yù)示不良事件的風(fēng)險(xiǎn)高[19]。由于miR-126與血管干細(xì)胞的關(guān)系密切，miR-126的表達(dá)水平降低可能成為干細(xì)胞血管病變發(fā)生發(fā)展過程中的一個(gè)重要的生物預(yù)警，對(duì)干細(xì)胞或急性心肌梗死發(fā)作的早期診斷和預(yù)防有一定的指示作用。

然而，目前大多數(shù)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)還是來源于數(shù)量較少的患者樣本，并且檢測miR-126的技術(shù)仍有待進(jìn)一步優(yōu)化及標(biāo)準(zhǔn)化。因此miR-126是否最合適可以替代目前已知的生物標(biāo)志物并作為判斷冠心病預(yù)后的指標(biāo)仍不十分確定。甚至循環(huán)miR-126是否真的可以作為有意義的生物標(biāo)志且對(duì)臨床有指導(dǎo)意義還有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

5 應(yīng)用與展望

目前miR-126在心血管中的研究取得了一定的進(jìn)展，miR-126與血管的關(guān)系密切已得到大家公認(rèn)。隨著冠心病發(fā)病率日益增高，而藥物治療、搭橋手術(shù)及介入治療均存在一定的局限性，miR-126因其與血管的發(fā)育、修復(fù)功能關(guān)系密切，其在心血管疾病早期診斷及基因治療上的前景尤為引人注目。但是目前仍存在太多未知的領(lǐng)域有待進(jìn)一步探索。相信隨著研究的不斷深入進(jìn)展，miR-126將在血管性疾病方面越來越清晰的向人們展示它的本來面目。

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新聞點(diǎn)擊

初期的BPA暴露與兒童憂郁、注意力不集中有關(guān)

據(jù)美國WebMD醫(yī)學(xué)新聞網(wǎng)(2013-08-21)報(bào)道，兒童時(shí)期暴露于雙酚A(BPA)，可能與發(fā)生多種行為問題的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。

一項(xiàng)涵蓋292名參與者的研究顯示，出生前暴露于BPA(依據(jù)產(chǎn)婦的尿液檢測含量)，與男孩7歲時(shí)的內(nèi)化行為如焦慮和憂郁有關(guān)，但女孩未查出相關(guān)性；但兒童初期的BPA濃度，與女孩的外化行為，如品性問題增加有關(guān)；男女兒童尿液檢測的BPA，與注意力不集中及過動(dòng)癥等內(nèi)化行為有關(guān)。

這項(xiàng)研究的共同研究者，加州大學(xué)柏克萊分校公衛(wèi)學(xué)院兒童健康與環(huán)境研究中心資料分析師Robert B. Gunier認(rèn)為，大家應(yīng)盡量避免暴露于BPA，如硬質(zhì)塑料容器或罐頭食品。

Gunier認(rèn)為，對(duì)于兒童的內(nèi)化行為，目前顯示有類似結(jié)果的研究很少，雖然單一研究無法證明與這種環(huán)境暴露物質(zhì)的關(guān)系，現(xiàn)在已經(jīng)有一些研究是一致的。

這篇研究在線刊登于2013年7月17日的《環(huán)境研究》(Environmental Research)期刊。

基因?qū)е氯嗣鎸?duì)悲劇不肯伸出援手

據(jù)英國《BBC新聞》(BBC NEWS)2013年10月25日報(bào)道，當(dāng)社會(huì)發(fā)生悲劇時(shí)為什么大部分人會(huì)袖手旁觀，研究發(fā)現(xiàn)原來是基因在起作用。研究發(fā)現(xiàn)，助人的本能可能活在人的基因當(dāng)中，影響著個(gè)人的社會(huì)行為和助人的傾向。

這項(xiàng)發(fā)表在《社會(huì)神經(jīng)科學(xué)》(Social Neuroscience)期刊中的研究探討了助人行為與血清素轉(zhuǎn)運(yùn)體基因之間的關(guān)系。參與這項(xiàng)研究的398名大學(xué)生提供了他們的社會(huì)行為(積極助人的社會(huì)行為)和社交回避行為的報(bào)告，并提供口腔細(xì)胞以確認(rèn)他們的基因型。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，體內(nèi)基因?yàn)镾等位基因型的參與者有社會(huì)焦慮和回避的行為，較少對(duì)有需要的人伸出援手。

研究者認(rèn)為這項(xiàng)研究得出的結(jié)果與血清素影響助人行為和社會(huì)焦慮的說法是一致的，他們認(rèn)為通過減少S等位基因持有者的社會(huì)焦慮能夠改善他們少助人的狀況。據(jù)該研究報(bào)告的合作者內(nèi)布拉斯加——林肯大學(xué)的副教授斯科特·斯托爾滕貝格(Scott Stoltenberg)認(rèn)為，早前的研究已發(fā)現(xiàn)大腦中的血清素神經(jīng)遞質(zhì)是調(diào)節(jié)情緒的重要部位。他透露，這項(xiàng)研究結(jié)果表明了血清素系統(tǒng)基因影響著每個(gè)人不同的社會(huì)焦慮程度，這也部分解釋了為什么一些人更傾向于幫助他人。

The research progress of miR- 126 and blood vessels

LI Yun1,2, SONG Yin-hong1*, Lü Yun-bo2

(1.Dept. of Immunology, Medical Science College of China Three Gorges University; 2.Dept. of Cardiology, the People’s Hospital of Yichang, Three Gorges University, Yichang 443000, China)

MicroRNAs(miRNAs) is one kind of highly conservative endogenous non-coding single-stranded RNAs with small molecule, it is able to regulate gene expression at the translation level by non-specific identification of target genes’ mRNA, and it can regulate various biological functions of cells. Up to now a variety of microRNAs have been found, in which miR-126 mainly exists in vascular endothelial cells and platelets, and is closely related to the generation, development and repairing of blood vessels. Therefore, miR-126 will become a very good breach to study coronary heart disease and other vascular diseases.

miR-126; blood vessel; VEGF; VCAM-1

2014- 04- 28

：2014- 07- 18

三峽大學(xué)自然科學(xué)基金(KJ2013A012)

*通信作者(correspondingauthor)：syh728@126.com

1001-6325(2015)02-0257-05

短篇綜述

R 543

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