心肌纖維化發(fā)病機制及治療進展

宋秉春 綜述 張金國 審校

(濟寧醫(yī)學(xué)院2012級研究生，山東 濟寧 272067;濟寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，山東 濟寧 272029)

·綜述·

心肌纖維化發(fā)病機制及治療進展

宋秉春 綜述 張金國△審校

(濟寧醫(yī)學(xué)院2012級研究生，山東 濟寧 272067;濟寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，山東 濟寧 272029)

心肌纖維化是多種病理因素導(dǎo)致的心肌細(xì)胞及心肌細(xì)胞間質(zhì)的改變，是各種心血管疾病發(fā)展到一定階段的共同病理表現(xiàn)，最終導(dǎo)致心臟功能衰竭而死亡。其發(fā)生發(fā)展的確切分子機制尚未明確，目前認(rèn)為主要與心肌成纖維細(xì)胞功能異常、心肌細(xì)胞外基質(zhì)成分失調(diào)、神經(jīng)內(nèi)分泌因子改變等有關(guān)。本文就心肌纖維化的發(fā)病機制、治療進展作如下綜述。

心肌纖維化；發(fā)病機制；治療

心肌纖維化是指心肌組織中膠原纖維過量沉積,膠原濃度和膠原容積分?jǐn)?shù)顯著增加，各型膠原比例失調(diào)及排列紊亂，其病理基礎(chǔ)是心肌間質(zhì)數(shù)量所占心肌組織比例的增加。心肌間質(zhì)是由成纖維細(xì)胞(fibroblast,F) 、肌成纖維細(xì)胞(myofibroblast,MF) 、周細(xì)胞、瓣膜間質(zhì)細(xì)胞(valvular interstitial cells,VICs) 等多種細(xì)胞及細(xì)胞外基質(zhì)(ECM) 組成的纖維結(jié)締組織[1]。心肌纖維化、重塑的過程可引起心肌功能、代謝及傳導(dǎo)的異常，從而導(dǎo)致心力衰竭、各種心律失常等心臟疾病[2]。臨床上常見的心血管疾病，如高血壓性心臟病、缺血性心肌病、擴張性心肌病、病毒性心肌炎、糖尿病心肌病等中均可觀察到不同程度心肌纖維化的發(fā)生。

1 心肌纖維化的基本發(fā)病機制

1.1 心肌成纖維細(xì)胞功能異常引起心肌細(xì)胞外基質(zhì)成分改變

心肌細(xì)胞外基質(zhì)是由心肌成纖維細(xì)胞合成分泌的有形成分，起著心肌營養(yǎng)、傳導(dǎo)、維持心臟正常結(jié)構(gòu)功能的作用，并介導(dǎo)心肌損傷后修復(fù)[3]，心肌細(xì)胞外基質(zhì)含量、成分的改變是各種病因?qū)е滦募±w維化發(fā)生的病理基礎(chǔ)。心肌成纖維細(xì)胞在多種病理因素如壓力超負(fù)荷、內(nèi)皮損傷、缺血缺氧性損傷等影響下定向移動至損傷部位，在局部炎癥因子、細(xì)胞因子、神經(jīng)體液因子介導(dǎo)下生成大量細(xì)胞外基質(zhì)[4]，同時心肌成纖維細(xì)胞還能產(chǎn)生調(diào)控ECM的基質(zhì)金屬蛋白酶類(MMPs)和基質(zhì)蛋白酶組織抑制因子(TIMP)，MMPs和TIMP之間的平衡是維持ECM穩(wěn)定的重要因素，在病理因素下心肌成纖維細(xì)胞過度表達MMPs，促使ECM成分發(fā)生改變[6]，兩者共同構(gòu)成心肌纖維化的物質(zhì)基礎(chǔ)。

1.2 心肌膠原纖維成分比例失調(diào)

目前心肌膠原纖維比例失調(diào)在心肌纖維化發(fā)病機制中的相關(guān)研究已較為成熟。已報道的心肌膠原類型有Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ型,其中Ⅰ、Ⅲ型膠原占90 % 以上(Ⅰ型占80%,Ⅲ型占12%),而Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ型占10%～12%。Ⅰ型膠原分子由兩條a1鏈和一條a2鏈組成,以粗纖維的方式存在，由于抗拉強度高、伸展性及回縮性小,其決定了心肌舒縮的僵硬度,對保障壓力負(fù)荷較高的左室心肌結(jié)構(gòu)及功能的完整性具有重要意義。Ⅲ型膠原分子由3條相同的a1鏈組成,以細(xì)纖維的方式存在,由于伸展性及回縮性較大,其與心肌的擴張性有關(guān)[7]?；诖?，Ⅰ型膠原纖維決定了心肌和血管的可擴張性，Ⅲ型膠原纖維決定了其順應(yīng)性[8]。其中心肌梗死后纖維化，以Ⅲ型膠原纖維增加更加明顯，這主要與受損心肌局部體液、內(nèi)分泌因子、炎癥因子等，如TGFβ1、TGFβ2、 IL-6、IL-10等作用于心肌成纖維細(xì)胞合成膠Ⅰ、Ⅲ型原纖維增加有關(guān)[9]，在MMPs調(diào)節(jié)下Ⅰ型膠原纖維被部分降解，Ⅲ型膠原纖維累積較Ⅰ型膠原纖維更為顯著[5]。

1.3 轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGF-β1)

TGF-β是參與調(diào)節(jié)成纖維細(xì)胞的增殖、分化、遷移和ECM生成的致纖維化細(xì)胞因子，在哺乳動物中其主要分為β1、β2、β3及β1β24個亞型，各亞型功能相似。心肌中主要的亞型為TGF-β1，當(dāng)血管緊張素II升高時，其含量可明顯增加[10]。TGF-β1可作用于心肌中成纖維細(xì)胞，使之分化為心肌成纖維細(xì)胞，后者大量分泌膠原蛋白沉積于心肌間質(zhì)，使心肌中膠原比例失調(diào)，從而加劇心肌纖維化[11]。Yue等[12]指出，TGF-β1可通過調(diào)節(jié)瞬時電位(TRP)通道的通透性發(fā)揮作用，TRP通道對鈣離子有較高的選擇性。當(dāng)受損心肌纖維分泌的TGF-β1增多時，TRP通道可表現(xiàn)出較高的通透性，導(dǎo)致鈣離子內(nèi)流增加，內(nèi)流的鈣離子可啟動內(nèi)源性細(xì)胞轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，介導(dǎo)成纖維細(xì)胞分化為心肌成纖維細(xì)胞并分泌基質(zhì)蛋白。由上可知，TGF-β1水平的升高可加速心肌中成纖維細(xì)胞分化為心肌成纖維細(xì)胞，改變心肌結(jié)締組織構(gòu)成，在心肌纖維化中起著始動作用。

1.4 高甲狀腺素

心臟作為甲狀腺素作用的靶器官之一，其功能、結(jié)構(gòu)也與甲狀腺素有著密切的聯(lián)系，后者通過影響心率、心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)、心肌收縮力、血管阻力和血壓等發(fā)揮作用。宋文信等[13]通過給新西蘭白兔注射左旋甲狀腺素模擬新西蘭白兔的甲亢狀態(tài)，證實左旋甲狀腺素可導(dǎo)致心肌增厚和心肌間質(zhì)纖維化，并提出腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS) 可能參與了甲亢性心肌病的發(fā)生及發(fā)展。甲狀腺素可通過增加心率、增強心肌收縮力和外周血管阻力，間接激活RAAS系統(tǒng)，導(dǎo)致心肌纖維化的發(fā)生；同時亦有直接興奮交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎素-血管緊張素系統(tǒng)的作用，間接促進心肌纖維化的發(fā)生[14]。

1.5 缺血、缺氧

任何組織對于缺血缺氧都存在一種病理生理性的反應(yīng)，心肌也不例外，而引起心肌缺血缺氧的最主要，也是最常見的原因即冠脈供血不足。心肌缺氧早期的適應(yīng)性反應(yīng)表現(xiàn)為心肌冬眠，據(jù)統(tǒng)計高達50%的冠心病和左心功能障礙的患者存在心肌存活區(qū)，這些仍存活但功能障礙的心肌組織稱為冬眠心肌。這種心肌在血運重建后功能可改善，但若長期得不到血液灌注，心肌會發(fā)生不可逆損傷，甚至壞死。壞死后的心肌微環(huán)境可發(fā)生很大變化，同時微環(huán)境的變化又進一步影響著心肌的修復(fù)、重塑[15]。雖然心肌成纖維細(xì)胞目前研究仍較少，但不可否認(rèn)，其在維持心臟的正常結(jié)構(gòu)功能、促進心肌重塑、纖維化和心衰的發(fā)展過程中發(fā)揮著重要的作用[16]。心肌成纖維細(xì)胞在數(shù)目和表型之間維持著一個動態(tài)平衡，當(dāng)缺血缺氧導(dǎo)致心肌梗死后，其隨著微環(huán)境的改變可分化為不同的表型，如具有收縮功能的纖維細(xì)胞、參與急性心肌梗死修復(fù)的肌成纖維細(xì)胞等[17]，而主要存在于心肌瘢痕組織中的肌成纖維細(xì)胞是導(dǎo)致心肌纖維化的關(guān)鍵效應(yīng)細(xì)胞[18]?？傮w來講，缺血缺氧可導(dǎo)致心肌損傷并引發(fā)心肌微環(huán)境的改變，在心臟微環(huán)境變化的作用下，心肌成纖維細(xì)胞通過一系列的改變促使心肌纖維化的發(fā)生。

2 抗心肌纖維化治療進展

2.1 ACEI與ARB類藥物

ACEI和ARB類藥物在治療心肌纖維化中的應(yīng)用具有很長的歷史，療效較為肯定，但具體機制仍需進一步研究。White等[19]通過研究證明,大鼠成纖維細(xì)胞內(nèi)過度合成AngII通過激活鈣依賴的磷酸激酶(MAP)、促炎癥因子、生長因子等加速心肌纖維化的發(fā)生。Zhi等[20]通過實驗證實，ACEI與ARB可通過多種途徑直接抑制心肌纖維化大鼠模型中膠原蛋白在心肌中的表達，改善心肌纖維化大鼠心臟功能。Yu等[21]認(rèn)為ACEI、ARB抑制心肌纖維化可能與ACEI抑制AngII的形成、ARB阻斷AngII受體，從而間接抑制心肌中TGF-β1水平有關(guān)。

2.2 醛固酮受體拮抗劑

醛固酮受體拮抗劑因其具有抑制心肌重塑及心肌纖維化、改善患者預(yù)后的作用而廣泛應(yīng)用于臨床。目前認(rèn)為，該藥的主要作用機理與其作用于心肌的醛固酮受體有關(guān)，醛固酮可促使心肌成纖維細(xì)胞合成、分泌心肌間質(zhì)增加，同時增加心肌I型、III型膠原纖維的含量等。醛固酮受體拮抗劑在抑制醛固酮生理作用的同時可部分抑制RAAS的作用，通過抑制心肌重塑、減少心肌間膠原的沉積，阻止心肌的肥厚性改變[22]。Phelan等[23]的一個隨機對照試驗的薈萃分析顯示出醛固酮受體拮抗劑在改善心臟射血分?jǐn)?shù)及心肌功能上能夠發(fā)揮獨特的作用。醛固酮受體拮抗劑除了在收縮性心力衰竭和原發(fā)性醛固酮增多癥患者中起著明確的心臟保護作用，越來越多的證據(jù)顯示在舒張性心力衰竭、高血壓導(dǎo)致的心肌肥厚、心房顫動患者中同樣起到心臟保護作用[24]。

2.3 鈣通道阻滯劑

目前CCB在臨床中應(yīng)用于抗心肌纖維化治療的療效和具體機制的研究較少，尚缺乏可靠的科學(xué)依據(jù)及論證資料。有研究[25]指出CCB可降低由醛固酮或Ang Ⅱ誘發(fā)的心肌內(nèi)膠原含量濃度增高，阻礙心肌纖維化的形成與發(fā)展。Olsen等[26]發(fā)現(xiàn),體外培養(yǎng)的成纖維細(xì)胞經(jīng)PDGF(血小板源性生長因子)刺激后可發(fā)生增殖；在其增殖過程中，細(xì)胞內(nèi)存在一過性的Ca2+濃度上升，由于Ca2+可介導(dǎo)成纖維細(xì)胞增殖的信號轉(zhuǎn)導(dǎo),硝苯地平能夠通過抑制這種Ca2+濃度的升高發(fā)揮抗心肌纖維化的作用。最近有新的理論[27]認(rèn)為通過阻斷心肌細(xì)胞鈣離子內(nèi)流可以減輕細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激損傷、間接對抗AngⅡ?qū)е碌男募±w維化,但其具體作用機制仍不明確。雖然目前仍缺乏大量的臨床研究支持,但基礎(chǔ)研究已日漸顯現(xiàn)出某些CCB類藥物在預(yù)防和阻逆心肌纖維化中具有可觀作用。

2.4 中醫(yī)中藥

中醫(yī)中藥抗心肌纖維化的治療方法有多種,主要包括益氣養(yǎng)陰、活血化癖,祛痰舒痹、利水消腫、軟堅散結(jié)、清熱解毒、活血通絡(luò)等。目前研究較多、臨床應(yīng)用較廣泛的為活血化瘀類藥物。近年來，中醫(yī)藥抗心肌纖維化治療的研究主要集中在應(yīng)用于臨床心腦血管疾病的藥物上，如黃芪、丹參、當(dāng)歸、苦參、三七、川穹等單味藥[28]，其中以黃芪研究較多。Ren等[29]研究發(fā)現(xiàn)在體內(nèi)發(fā)揮主要生物學(xué)作用的黃芪成分是黃芪甲苷，它可以減少心肌中TGF-β水平，抑制心肌成纖維細(xì)胞膠原的產(chǎn)生，同時具有抗氧化作用，降低缺血、缺氧等氧化應(yīng)激對心肌造成的損傷，阻止受損心肌纖維化的發(fā)生。

2.5 其他

國外在對大鼠急性心肌梗死后應(yīng)用促紅素治療的研究中指出，促紅素可激活促存活信號、抗心肌纖維化、抗心室重塑、選擇性在心肌梗死區(qū)域促進血管生成，減小梗死面積，從而改善左心功能[30]。作為一種新型的治療方法,骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療心肌纖維化在國內(nèi)外已有不少報道，其在調(diào)節(jié)膠原成分、減緩纖維化進程及心肌細(xì)胞再生等方面發(fā)揮重要作用,有望成為治療心肌纖維化的一種新手段[31-32]。另外，陳安平等[33]在小型香豬的試驗中得出肝細(xì)胞生長因子可抑制慢性缺血性心臟病心肌纖維化及心肌細(xì)胞凋亡，從而抗心室重構(gòu)、改善心功能的結(jié)論。

3 展望

心肌纖維化廣泛存在于各類心臟疾病的發(fā)生發(fā)展過程中，但其具體發(fā)病機制尚未完全闡明，且其在不同疾病中的具體發(fā)生機制亦各不相同。心肌纖維化的發(fā)展伴隨著心功能的下降，最終發(fā)展為難治性心衰，成為心臟病患者死亡的主要原因，預(yù)防與延緩心肌纖維化已是目前治療各種心臟疾病的重要措施之一。因此,今后應(yīng)加大力度研究心肌纖維化的具體機制及藥物對其的干預(yù)效果,以及中西藥物聯(lián)合應(yīng)用對防治心肌纖維化的作用。

[1] Segura A M,Frazier O H,Buja L M.Fibrosis and heart failure[J].Heart failure reviews,2014,19(2):173-185.

[2] Tao H,Yang J J,Shi K H,et al.DNA methylation in cardiac fibrosis:New advances and perspectives[J].Toxicology,2014,323:125-129.

[3] Fan D,Takawale A,Lee J,et al.Cardiac fibroblasts,fibrosis and extracellular matrix remodeling in heart disease[J].Fibrogenesis Tissue Repair,2012,5(1):15.

[4] Ma Y,Halade G V,Lindsey M L.Extracellular matrix and fibroblast communication following myocardial infarction[J].J Cardiovasc Transl Res,2012,5(6):848-857.

[5] Moore L,Fan D,Basu R,et al.Tissue inhibitor of metalloproteinases(TIMPs) in heart failure[J].Heart Fail Rev，2012,17(4-5):693-706.

[6] Fan D,Takawale A,Basu R,et al.Differential role of TIMP2 and TIMP3 in cardiac hypertrophy,fibrosis and diastolic dysfunction[J].Cardiovasc Res,2014,103(2):268-280.

[7] 韓瑜,韓變梅,柳明洙.心肌膠原及代謝[J].中國循環(huán)雜志,2006,21(4):315-317.

[8] Mendes A B,Ferro M,Rodrigues B,et al.Quantification of left ventricular myocardial collagen system in children,young adults,and the elderly[J].Medicina(B Aires),2012,72(72):216-220．

[9] Collier P,Watson C J,van Es M H,et al.Getting to the heart of cardiac remodeling;how collagen subtypes may contribute to phenotype[J].J Mol Cell Cardiol,2012,52(1):148-153.

[10] Zhang H,Wu J,Dong H,et al.Fibulin-2 deficiency attenuates angiotensin II-induced cardiac hypertrophy by reducing transforming growth factor-beta signalling[J].Clin Sci(lond),2014,126(4):275-288.

[11] Van De Water L,Varney S,Tomasek J J.Mechanoregulation of the myofibroblast in wound contraction,scarring,and fibrosis:opportunities for new therapeutic intervention[J].Adv Wound Care(New Rochelle),2013,2(4):122-141

[12] Yue Z,Zhang Y,Xie J,et al.Transient receptor potential(TRP) channels and cardiac fibrosis[J].Curr Top Med Chem,2013,13(3):270-282.

[13] 宋文信,杜華安,凌智瑜,等.高甲狀腺素模型心室組織中血管緊張素轉(zhuǎn)化酶及血管緊張受體的表達[J].重慶醫(yī)學(xué),2010,39(18):2413-2416.

[14] Triggiani V,Iacoviello M.Thyroid disorders in chronic heart failure:from prognostic set-up to therapeutic management[J].Endocr Metab Immune Disord Drug Targets,2013,13(1):22-37.

[15] Watson C J,Collier P,Tea I,et al.Hypoxia-induced epigenetic modifications are associated with cardiac tissue fibrosis and the development of a myofibroblast-like phenotype[J].Hum Mol Genet,2014,23(8):2176-2188.

[16] Nam Y J,Song K,Luo X,et al.Reprogramming of human fibroblasts toward a cardiac fate[J].Proc Nati Acad Sci USA,2013,110(14):5588-5593.

[17] Hinz B,Phan S H,Thannickal V J,et al.Recent developments in myofibroblast biology:paradigms for connective tissue remodeling[J].Am J Pathol,2012,180(4):1340-1355.

[18] Chen C W,Okada M,Proto J D,et al.Human pericytes for ischemic heart repair[J].Stem Cells,2013,31(2):305-316.

[19] White M,Montezano A C,Touyz R M.Angiotensin II signalling and calcineurin in cardiac fibroblasts:differential effects of calcineurin inhibitors FK506 and cyclosporine A[J].Ther Adv Cardiova Dis,2012,6(1):5-14.

[20] Zhi H,Luptak I,Alreja G,et al.Effects of Direct Renin Inhibition on Myocardial Fibrosis and Cardiac Fibroblast Function[J].PLoS One,2013,8(12):e81612.

[21] Yu M,Zheng Y,Sun H X,et al.Inhibitory effects of enalaprilat on rat cardiac fibroblast proliferation via ROS/P38MAPK/TGF-β1 signaling pathway[J].Molecules,2012,17(3):2738-2751.

[22] Nadal J A,Scicli G M,Carbini L A,et al.Angiotensin II stimulates migration of retinal microvascular pericytes:involvement of TGF-β and PDGF-BB[J].Am J Physiol Heart Circ Physiol，2002,282(2):739-748.

[23] Phelan D,Thavendiranathan P,Collier P,et al.Aldosterone antagonists improve ejection fraction and functional capacity independently of functional class:a meta-analysis of randomised controlled trials[J].Heart,2012,98(23):1693-1700.

[24] Catena C,Colussi G L,Brosolo G,et al.Aldosterone and aldosterone antagonists in cardiac disease:what is known,what is new[J].Am J Cardiovasc Dis,2012,2(1):50.

[25] Mishima K,Maeshima A,Miya M,et al.Involvement of N-type Ca2+channels in the fibrotic process of the kidney in rats[J].Am J Physiol Renal Physiol,2013,304(6):665-673.

[26] Olsen R.Seewald M,Powis G:Contribution of external and internal Ca2+to changes in intracellular free Ca2+produced by mitogens in Swiss 3T3 fibroblasts:the role of dihydropyridine sensitive Ca2+channels[J].Biochem Biophys Res Commun,1989,162(1),448-455.

[27] Yue Z,Zhang Y,Xie J,et al.Transient receptor potential(TRP) channels and cardiac fibrosis[J].Curr Top Med Chem,2013,13(3):270.

[28] 王保奇,殷子杰.抗心肌纖維化藥物研究進展[J].中國中醫(yī)藥現(xiàn)代遠(yuǎn)程教育,2010(4):181-182.

[29] Ren S,Zhang H,Mu Y,et al.Pharmacological effects of Astragaloside IV:a literature review[J].J Tradit Chin Med,2013,33(3):413-416.

[30] Yamada Y,Kobayashi H,Iwasa M,et al.Postinfarct active cardiac-targeted delivery of erythropoietin by liposomes with sialyl Lewis X repairs infarcted myocardium in rabbits[J].Am J Physiol Heart Circ Physiol,2013,304(8):1124-1133.

[31] Li L,Zhang Y,Li Y,et al.Mesenchymal stem cell transplantation attenuates cardiac fibrosis associated with isoproterenol-induced global heart failure.[J].Transpl Int,2008,21(12):1181-1189.

[32] Dixon J A,Gorman R C,Stoud R E,et al.Mesenchymal cell transplantation and myocardial remodeling after myocardial infarction.[J].Circulation,2009,120(11 Supp l):S220-S229.

[33] 陳安平,曾志勇,徐馳,等.肝細(xì)胞生長因子抑制慢性缺血性心臟病心肌纖維化及心肌細(xì)胞凋亡的實驗研究[J].心臟雜志,2012,24(5):578-582.

10.3969/j.issn.1000-9760.2015.01.018

R542.2

A

1000-9760(2015)02-065-04

2014-11-18)

△ [通信作者]張金國,E-mail:cck112000@aliyun.com