納米技術(shù)在腫瘤熱消融領(lǐng)域的研究進(jìn)展

劉士榕，梁 萍

解放軍總醫(yī)院 介入超聲科，北京 100853

綜 述

納米技術(shù)在腫瘤熱消融領(lǐng)域的研究進(jìn)展

劉士榕，梁 萍

解放軍總醫(yī)院 介入超聲科，北京 100853

腫瘤熱消融治療技術(shù)發(fā)展快速，已成為繼外科手術(shù)之后的一項(xiàng)有效治療手段，但其在療效及安全性方面也存在一定的局限性。隨著各種新型納米粒子的不斷出現(xiàn)，納米醫(yī)學(xué)在腫瘤診療領(lǐng)域迅速發(fā)展，并取得了豐碩的成果。本文綜述納米技術(shù)在腫瘤熱消融治療領(lǐng)域的主要研究進(jìn)展，為局部熱消融聯(lián)合納米技術(shù)治療腫瘤提供信息。

納米技術(shù)；熱消融；射頻；微波；冷凍；高強(qiáng)度聚焦超聲

熱消融技術(shù)是應(yīng)用極熱或極冷的溫度變化在局部破壞腫瘤組織，進(jìn)而達(dá)到局部治療腫瘤的目的，主要包括射頻消融、微波消融、高強(qiáng)度聚焦超聲和冷凍消融。近20年來，局部熱消融技術(shù)由于其微創(chuàng)、有效、相對(duì)安全等特點(diǎn)，在腫瘤治療領(lǐng)域迅速發(fā)展，為失去外科手術(shù)機(jī)會(huì)的患者提供了有效治療手段。但傳統(tǒng)的熱消融技術(shù)不能準(zhǔn)確地識(shí)別腫瘤組織與周圍健康組織，由此造成鄰近正常組織的損傷。且各種消融手段均具有一定的局限性，如腫瘤大小、位置及組織血流、腫瘤邊緣侵犯等因素或傳統(tǒng)影像學(xué)不可見的微小癌灶導(dǎo)致的治療后腫瘤細(xì)胞殘留等，如何在精準(zhǔn)化滅活腫瘤和保護(hù)周圍重要組織結(jié)構(gòu)之間尋找平衡，已成為腫瘤介入醫(yī)生面臨的一大挑戰(zhàn)。納米粒子可偶聯(lián)靶向性配體，選擇結(jié)合特定的腫瘤細(xì)胞，提高了納米粒子在腫瘤組織的濃度，減少了在正常組織處的聚集，且具有獨(dú)特的聲、光、電、磁、熱學(xué)性能[1-2]，為腫瘤的局部消融治療帶來了新的希望。

1 納米粒子的特性及對(duì)腫瘤熱消融的作用

納米粒子是指顆粒尺寸在納米空間尺度水平(1 ～ 100 nm)的超微粒子，由納米微球和納米微囊構(gòu)成，當(dāng)物質(zhì)的尺寸減小到納米范圍時(shí)，則具有表面效應(yīng)、小尺寸效應(yīng)、量子效應(yīng)及宏觀量子隧道效應(yīng)等特性，由此導(dǎo)致了納米粒子(主要包括金屬材料，脂質(zhì)體和高分子聚合物等)獨(dú)特的性能，為腫瘤治療帶來了機(jī)遇。

與正常血管系統(tǒng)相比，腫瘤血管壁間隙較寬、結(jié)構(gòu)完整性差，淋巴回流缺失，造成大分子類物質(zhì)和脂質(zhì)顆粒具有選擇性、高通透性和滯留性[3]，這種效應(yīng)使納米粒子更容易穿過滲漏和高通透性的毛細(xì)血管，通過網(wǎng)狀血管內(nèi)皮系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)至腫瘤細(xì)胞內(nèi)部，達(dá)到增強(qiáng)熱消融療效或介導(dǎo)熱療的目的，同時(shí)納米粒子可將藥物在細(xì)胞或亞細(xì)胞水平釋放，進(jìn)而增強(qiáng)藥物療效和降低毒性。目前，應(yīng)用于腫瘤熱消融的納米材料主要有碳納米管、磁性氧化鐵、脂質(zhì)體、金、硅質(zhì)體及聚苯乙烯等[4]，通過包裹各種藥物如表阿霉素、熒光物質(zhì)如異硫氰酸熒光素、靶向配體如葉酸等材料[5-7]達(dá)到增強(qiáng)分子顯像或熱消融療效的目的。

2 射頻消融

射頻消融是在影像引導(dǎo)下將電極針直接插入腫瘤內(nèi)部，通過高頻交變電流引起電極附近組織中的極性分子和離子發(fā)生高速摩擦、振動(dòng)產(chǎn)熱后將熱量傳導(dǎo)至遠(yuǎn)處組織，高溫使局部組織發(fā)生凝固性壞死，是目前應(yīng)用最為成熟的熱消融技術(shù)，被廣泛用于各實(shí)體腫瘤的治療[8]。但射頻消融也有一些局限性：1)組織加熱區(qū)域局限于電極周圍幾毫米，剩余的消融范圍要依賴熱傳導(dǎo)，高熱產(chǎn)生的氣體及碳化等會(huì)增加組織的熱阻抗、降低熱傳導(dǎo)，從而降低治療效果[9]；2)雖然射頻電極被插入腫瘤組織內(nèi)部，但消融對(duì)腫瘤組織和健康組織的區(qū)分缺乏特異性，無法保證在完全滅活腫瘤細(xì)胞的同時(shí)保護(hù)周圍正常組織免受損傷；3)隨著距電極距離的增加，射頻電流所產(chǎn)生的能量會(huì)迅速消散并且聚熱能力較差，影響消融區(qū)周邊區(qū)域的療效，從而導(dǎo)致較大腫瘤的不完全消融；4)大血管的熱池效應(yīng)，流動(dòng)的血液能靠熱交換帶走射頻電流所產(chǎn)生的熱量，由此可能導(dǎo)致靠近大血管側(cè)的區(qū)域難以完全消融；5)射頻消融的治療過程還需要電極針的置入，具有一定的侵襲性，且獲得良好的消融效果還需精確的影像引導(dǎo)和消融電極設(shè)計(jì)的不斷改善。

納米粒子不僅可以作為藥物載體運(yùn)送生物分子進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，而且還具有良好的熱學(xué)性能和場(chǎng)吸收性能，其與射頻消融聯(lián)合有望克服其以上缺點(diǎn)。Shenoi等[10]在射頻消融治療前4 h靜脈注射聚乙二醇化膠體納米金粒子包裹腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)，消融范圍明顯增加。Singh和Torti[11]用碳納米管來增加靶組織的熱傳導(dǎo)，從而增強(qiáng)傳統(tǒng)射頻消融的消融區(qū)能量沉積，擴(kuò)大消融范圍和縮短治療時(shí)間。Poon和Borys[12]用載荷細(xì)胞毒性藥物的熱敏脂質(zhì)體與射頻消融聯(lián)用，藥物在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的沉積效率明顯提高，在擴(kuò)大射頻消融范圍的同時(shí)降低藥物對(duì)正常器官組織的不良反應(yīng)。此外，納米粒子還可用于射頻場(chǎng)熱療，最具代表性的是金納米粒子和碳納米管，它們可在射頻場(chǎng)中可將電能轉(zhuǎn)化為熱量(＞50℃)，而不需要依靠組織內(nèi)電回路造成的分子摩擦，且其與特異性的受體、配體或抗體結(jié)合后能夠靶向性地進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，這兩種特性結(jié)合有望實(shí)現(xiàn)在體外對(duì)身體各部位惡性腫瘤進(jìn)行無創(chuàng)性、細(xì)胞內(nèi)的熱消融治療[13]。

3 微波消融

微波消融也是通過高溫使腫瘤組織發(fā)生凝固性壞死，但其致熱原理與射頻消融不同，主要依靠偶極子(主要是水分子和蛋白質(zhì)等極性分子)在微波交變磁場(chǎng)中發(fā)生劇烈摩擦碰撞而產(chǎn)生熱量。微波消融是一種相對(duì)主動(dòng)的消融方法，其消融范圍及瘤內(nèi)溫度的增加不依賴組織的導(dǎo)電性能，受組織碳化及干燥的影響相對(duì)較小，且較少受到灌注介導(dǎo)的熱沉降效應(yīng)的影響，理論上可在較短的時(shí)間內(nèi)達(dá)到更大的消融范圍。但微波消融是一種相對(duì)較新的局部熱消融方法，其也具有一定的局限性，如對(duì)治療參數(shù)把握不當(dāng)導(dǎo)致的腫瘤細(xì)胞殘留，大血管熱池效應(yīng)引起的熱量流失，對(duì)鄰近高危部位腫瘤消融可能導(dǎo)致的鄰近高溫結(jié)構(gòu)的損傷及腫瘤組織治療的不徹底性等[14]。

納米粒子用于增強(qiáng)微波消融療效的研究尚處于起步階段。Pearce等[15]報(bào)道氧化鐵納米粒子可顯著增加微波消融治療時(shí)的瘤內(nèi)溫度。Colin等[16]對(duì)電極介導(dǎo)的微波消融熱療參數(shù)進(jìn)行了優(yōu)化，認(rèn)為10 W、120 s條件下可殺死95.5%腫瘤組織同時(shí)周圍健康組織可得到保護(hù)。Steinberg等[17]報(bào)道微波場(chǎng)可觸發(fā)硅質(zhì)體納米粒子釋放包裹在其內(nèi)的陰離子溶液，增強(qiáng)微波場(chǎng)的治療效果，且經(jīng)聚合物修飾后，可避免藥物在非靶部位的釋放，從而減少對(duì)正常組織的不良反應(yīng)。Masha等[18]報(bào)道單壁碳納米管可用于增強(qiáng)乳腺癌功能顯像，同時(shí)用微波照射后可顯著增加瘤內(nèi)的溫度。Nie等[5]報(bào)道經(jīng)葉酸靶向修飾的氧化鐵納米顆?？娠@著增加S180鼠肉瘤與周圍健康組織的對(duì)比，在增強(qiáng)顯像功能的同時(shí)還可引導(dǎo)和監(jiān)測(cè)治療過程。

4 高強(qiáng)度聚焦超聲

高強(qiáng)度聚焦超聲(high-intensity focused ultrasound，HIFU)是將體外的低能量超聲波，經(jīng)超聲聚焦刀準(zhǔn)確聚焦于體內(nèi)靶組織，產(chǎn)生瞬間高溫(65 ～ 100℃)和空化效應(yīng)使腫瘤組織發(fā)生凝固性壞死。相比于其他消融方法，HIFU不需要切口或經(jīng)皮插入消融針，是一種非侵入性治療技術(shù)。但也可能發(fā)生并發(fā)癥，如皮膚燙傷、臨近器官的軟組織損傷等。由于超聲波在生物組織中傳播時(shí)的能量衰減，使得在治療深部腫瘤及聲通道上有阻擋的腫瘤時(shí)，治療靶區(qū)能量下降，治療效率降低，且HIFU治療所需的時(shí)間較長(zhǎng)，患者在長(zhǎng)時(shí)間的治療過程中難以保持靜止，這就增加了HIFU治療的風(fēng)險(xiǎn)[19]。

納米粒子能增加HIFU治療時(shí)靶區(qū)組織的能量沉積，最具代表性的靶向超聲微泡。納米級(jí)的超聲靶向微泡在血液中可作為空化核，空化爆破作用及產(chǎn)生的瞬時(shí)高溫可以增加靶病灶內(nèi)的超聲能量沉積；同時(shí)，微泡作為一種高聲阻抗物質(zhì)，進(jìn)入靶區(qū)后能顯著增加組織內(nèi)聲阻抗的不匹配性，增強(qiáng)靶區(qū)溫度升高的幅度、縮短治療時(shí)間[20]。Chen和Wu[6]報(bào)道HIFU還可觸發(fā)可作為藥物傳遞系統(tǒng)的納米級(jí)脂質(zhì)體破裂，增加其內(nèi)包裹藥物的釋放，進(jìn)而增強(qiáng)抗腫瘤藥物在靶病灶部位的聚集，在增強(qiáng)HIFU治療效果的同時(shí)，減少對(duì)正常器官結(jié)構(gòu)的不良反應(yīng)。為了防止脂質(zhì)體被機(jī)體迅速清除，可將脂質(zhì)體表面用聚乙二醇等高分子材料進(jìn)行修飾，且經(jīng)過聚乙二醇修飾過的納米粒子可進(jìn)一步增強(qiáng)細(xì)胞膜的通透性，進(jìn)而增強(qiáng)藥物傳遞[21]。Zhou等[22]報(bào)道脂質(zhì)包裹的相變型液態(tài)氟碳納米粒乳劑可在HIFU加熱后發(fā)生液氣相轉(zhuǎn)變，在增強(qiáng)HIFU能量沉積的同時(shí)進(jìn)一步炸死或脹死腫瘤細(xì)胞。

5 冷凍消融

冷凍消融是利用高壓氬氣迅速降溫(-130 ～ -175℃)和氦氣復(fù)溫，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)、外的內(nèi)環(huán)境變化，從而使微血管栓塞達(dá)到腫瘤細(xì)胞壞死的效果[23]。冷凍消融的主要優(yōu)勢(shì)：可以在影像引導(dǎo)下實(shí)時(shí)監(jiān)控冰球的形成范圍，有利于在準(zhǔn)確控制消融范圍的同時(shí)盡可能減少對(duì)周圍正常結(jié)構(gòu)的損傷；另外，冷凍具有止痛作用，在消融過程中患者疼痛較輕，手術(shù)可在局麻下進(jìn)行。但冷凍消融的療效并不如射頻消融、微波消融確切，主要的缺點(diǎn)為降溫、復(fù)溫速率及時(shí)間控制不嚴(yán)格以及大血管的“熱池效應(yīng)”等導(dǎo)致的腫瘤細(xì)胞殘留、對(duì)周圍健康組織的凍傷損傷等[24]。

納米冷凍治療是將具有特定功能的納米粒子及其溶液加載到靶病灶部位，根據(jù)需要實(shí)現(xiàn)相應(yīng)的強(qiáng)化或弱化傳熱過程，從而達(dá)到低溫治療的目的。劉靜等[25]報(bào)道納米粒子可增加冰晶的成核概率及結(jié)冰量，顯著提升其降溫速率及冷凍范圍[26]。除了作為強(qiáng)化冷凍消融的手段之外，采用與生物組織相容但導(dǎo)熱性較差的納米粒子及一些具備抗凍性能的納米溶液，還可達(dá)到弱化特殊部位的傳熱目的，可以避免該處組織受到低溫?fù)p傷[27]。納米粒子還可作為增敏劑增強(qiáng)傳統(tǒng)影像手段的成像精度和質(zhì)量，主要的微泡、碳氟類納米乳及氧化鐵納米顆粒等，可在治療過程中更好地監(jiān)測(cè)冰球形成[28]。此外，還可利用納米粒子攜帶抗腫瘤藥物進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，Goel等[29]報(bào)道金納米粒子可攜帶腫瘤壞死因子α進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，TNF-α可通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞內(nèi)皮損傷、破壞腫瘤組織血管等作用產(chǎn)生抗腫瘤作用，其與冷凍消融聯(lián)合，可破壞腫瘤血管及增加腫瘤周邊組織的壞死程度，在減少TNF-α不良反應(yīng)的同時(shí)起到冷凍治療協(xié)同作用。但目前的納米冷凍技術(shù)還處在初始階段，尚需揭示納米粒子增強(qiáng)冷凍療效的機(jī)制及通過大量的動(dòng)物及臨床試驗(yàn)驗(yàn)證其有效性及安全性。

6 其他熱療

納米粒子用于腫瘤的其他熱療手段主要包括光學(xué)療法和磁感應(yīng)熱療(magnetic induction hyperthermia，MIH)。光學(xué)療法通常采用近紅外光作為光源，目前主要分為兩種類型，即光熱治療和光動(dòng)力治療(photodynamic therapy，PDT)。光熱治療主要通過具有光吸收能力的物質(zhì)在激光的照射下產(chǎn)生熱量進(jìn)而殺死腫瘤細(xì)胞，主要的納米材料有金、碳納米管、石墨烯、近紅外染料(吲哚氰綠、亞甲基藍(lán))等。Huang等[30]最早將金納米棒用于熒光成像和光熱治療，取得了很好的治療效果，并將經(jīng)聚乙二醇修飾的金納米棒通過活體小鼠尾靜脈注射后，在近紅外激光照射下，腫瘤的生長(zhǎng)抑制率增加[31]。PDT主要是利用光敏分子在光照射下產(chǎn)生單線態(tài)氧或活性氧自由基，通過破壞腫瘤組織的微血管和腫瘤細(xì)胞的生物膜來殺死腫瘤細(xì)胞。近年來，隨著新型光敏劑及配套激光設(shè)備的研制成功，部分研究已進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)，并表現(xiàn)出良好的應(yīng)用前景。

MIH是通過向患者體內(nèi)靶向輸注具有鐵磁特性的介質(zhì)，在外加交變磁場(chǎng)的作用下感應(yīng)產(chǎn)生熱量，使局部快速形成適形的高溫區(qū)(＞50℃)，避免周邊正常組織升溫，從而瞬間殺滅腫瘤細(xì)胞。近年來，隨著納米技術(shù)的快速發(fā)展，磁性納米粒子(magnetic nanoparticles，MNPs)介導(dǎo)的磁流體熱療(magnetic fluid hyperthermia，MFH)自1997年由Jordan等[32]報(bào)道以來越來越受到關(guān)注。MNPs可準(zhǔn)確地在腫瘤組織內(nèi)沉積，且其經(jīng)表面修飾后更容易進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，實(shí)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)磁感應(yīng)治療。超順磁性氧化鐵納米粒是最具代表性的MNPs，近年來其合成和修飾得到快速發(fā)展，選擇合適的涂層或功能修飾可以改善磁流體的穩(wěn)定性、生物相容性和磁感應(yīng)加熱性能[33]。Shinkai等[34]報(bào)道了偶聯(lián)G250抗體的MNPs的MFH活體鼠腎細(xì)胞癌的治療效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，MNPs在腫瘤組織內(nèi)明顯沉積，瘤內(nèi)溫度升高到43℃，腫瘤的生長(zhǎng)被顯著抑制。Sonvico等[35]報(bào)道葉酸靶向修飾后的MNPs被口腔上皮癌KB3-1細(xì)胞攝取的能力可增加6.8倍。目前，MFH的效果已經(jīng)得到多項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究的驗(yàn)證并開始進(jìn)入臨床研究階段[36-39]。

7 存在問題與展望

納米技術(shù)在增強(qiáng)腫瘤顯像與熱消融療效中具有無可比擬的優(yōu)越性，有廣泛的應(yīng)用前景。目前，有關(guān)大多數(shù)納米粒子用于腫瘤診療的研究還處在初級(jí)階段，諸多問題有待于解決：1)細(xì)胞毒性和生物相容性。目前，許多研究者都將關(guān)注點(diǎn)聚焦在制造新的納米材料上，然而，一種納米顆粒應(yīng)用于人體前，必須對(duì)其毒理學(xué)進(jìn)行深入研究。納米粒子的生物相容性主要由納米材料的性質(zhì)決定的，如碳納米管和二氧化鈦可能會(huì)通過呼吸道攝入(吸入)而致癌，鈷和鎳納米粒子分別在大鼠體內(nèi)發(fā)現(xiàn)有惡性間皮細(xì)胞瘤和橫紋肌肉瘤形成。其次，物質(zhì)在納米級(jí)狀態(tài)下所表現(xiàn)出的不同的對(duì)生物體的不良反應(yīng)也會(huì)對(duì)其生物相容性產(chǎn)生影響。因此深入研究納米顆粒依賴其形狀、大小、原始材料、表面大小、帶電荷以及用量、作用時(shí)間等方面所表現(xiàn)出的生物和毒理學(xué)基本規(guī)律顯得尤為重要；2)在體的可降解性。目前所研究的納米顆粒多為非生物降解材料，如金、氧化鐵、碳納米管等，這些材料進(jìn)入人體后可能會(huì)長(zhǎng)期滯留，從而帶來潛在的風(fēng)險(xiǎn)。因此，為使納米技術(shù)得到真正的規(guī)模化的臨床應(yīng)用，需要研制生物可降解性納米材料；3)靶向性問題。對(duì)影響納米粒子靶向性能的關(guān)鍵因素還缺乏系統(tǒng)性的研究，當(dāng)注射到人體后，多數(shù)在到達(dá)靶病灶部位之前就會(huì)被機(jī)體的網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)所清除，且由于不同腫瘤類型、不同發(fā)病部位、不同發(fā)展階段、分化程度及其復(fù)雜成分的影響，其靶向性效果可能有顯著差異。改變納米粒子的表面性質(zhì)、靶向配體的比率和配體偶聯(lián)的方法將有利于增強(qiáng)其靶向性；4)納米粒子制備難度大、研究經(jīng)費(fèi)不足及臨床研究中的倫理學(xué)問題等。

作為一種前沿學(xué)科，納米技術(shù)在腫瘤診斷和治療領(lǐng)域充滿了機(jī)遇和挑戰(zhàn)。但隨著研究的深入及生物安全性問題的解決，相信納米技術(shù)將會(huì)為腫瘤熱消融治療帶來新的希望。

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Advances in nanotechnology in tumor thermal ablation

LIU Shirong, LIANG Ping
Department of Intervention Ultrasound, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China

LIANG Ping. Email: liangping301@hotmail.com

In recent years, local thermal ablation technique has become an effective method in treatment of solid tumors. However, each technique has its certain limitations that may prevent their widespread use in clinical applications. With rapid development of new types of nanoparticles, nanomedicine has made rapid progress in the field of tumor diagnosis and treatment. Main advances in the application of nanotechnology combined local thermal ablation are reviewed in this paper in order to provide more information for it.

nanotechnology; thermal ablation; radiofrequency; microwave; freezing; high-intensity focused ultrasound

R 445.1

A

2095-5227(2015)05-0514-04

10.3969/j.issn.2095-5227.2015.05.027

時(shí)間：2015-01-14 17:37

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3275.R.20150114.1737.003.html

2014-11-27

國(guó)家科技支撐計(jì)劃(2013BAI01B01)

Supported by the National Key Technology R&D Program(2013BAI01B01)

劉士榕，女，在讀博士。研究方向：影像引導(dǎo)下腫瘤微創(chuàng)治療。Email: liushirong301@163.com

梁萍，女，主任醫(yī)師，主任，教授，博士生導(dǎo)師。Email: liangping301@hotmail.com