術(shù)中灌注雷替曲塞治療老年結(jié)直腸癌安全性評(píng)估

顧 敏 陳吉祥 瞿建國(guó) 崔 磊 黨勝春

（1．江蘇省鎮(zhèn)江市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院腫瘤內(nèi)科 江蘇 鎮(zhèn)江 212002；2．江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院普外科 江蘇鎮(zhèn)江 212001）

結(jié)直腸癌（Colorectal cancer）是老年人最常見的惡性腫瘤之一，在我國(guó)位于惡性腫瘤的第三位，位于惡性腫瘤致死原因的第五位［1］。國(guó)內(nèi)學(xué)者一致把60歲及以上的人群所患結(jié)直腸癌者稱之老年人結(jié)直腸癌。由于老年人的臟器功能有所減退，且易患多種疾病，故老年人結(jié)直腸癌有其特殊性。外科治療只能除去腫瘤和部分轉(zhuǎn)移性癌旁淋巴結(jié)。當(dāng)癌細(xì)胞浸潤(rùn)腸道漿膜及淋巴清掃時(shí)可以脫落進(jìn)入腹腔，有增殖并誘導(dǎo)復(fù)發(fā)和腹膜種植轉(zhuǎn)移的能力。因此，防止脫落細(xì)胞微轉(zhuǎn)移具有重要意義。目前研究在預(yù)防腹膜轉(zhuǎn)移所用藥物，包括順鉑、5－FU及雷替曲塞等已用于腹腔化療。其中雷替曲塞具有長(zhǎng)半衰期，已應(yīng)用于結(jié)直腸癌化療。我院于2014年1月至2015年3月對(duì)老年結(jié)直腸癌患者行術(shù)中使用雷替曲塞（南京正大天晴制藥有限公司）腹腔沖洗，并觀察其對(duì)安全性的影響。

1 資料與方法

1．1 一般資料：選取2014年1月至2015年3月我院收治的結(jié)直腸癌患者共167例，其中男82例，女85例。年齡60～89歲，平均年齡（71．12±6．88歲）。入選患者必須符合以下標(biāo)準(zhǔn)：年齡≧60歲；所有患者術(shù)前結(jié)腸鏡活檢診斷為結(jié)腸癌。分為傳統(tǒng)治療組85例及雷替曲塞組82例。兩組在性別、腫瘤臨床分期、腫瘤位置、手術(shù)方式等差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05）。

1．2 術(shù)前處理：高齡患者常伴有不同程度的慢性器質(zhì)性疾病，以心血管疾病常見，使病人對(duì)手術(shù)的耐受性降低，圍手術(shù)期危險(xiǎn)因素增加，對(duì)合并其他臟器病變的高齡結(jié)直腸癌患者，積極結(jié)合內(nèi)科治療，待病情緩解或趨于穩(wěn)定后再考慮外科治療。術(shù)前分期（TNM）：所有患者術(shù)前均常規(guī)行直腸腔內(nèi)B超、盆腔MRI或全腹CT檢查評(píng)估腫瘤臨床分期。

1．3 手術(shù)方式：本研究中有根治性手術(shù)治療條件下，向患者和家屬充分說(shuō)明腹腔鏡與開腹手術(shù)的利弊后，根據(jù)知情同意的原則選擇手術(shù)方式。術(shù)后均以禁食水、補(bǔ)液、抑酸、抗炎等治療，根據(jù)患者胃液引流量及排氣時(shí)間拔除胃管。對(duì)照組及雷替曲塞組均以2000到2500毫升生理鹽水沖洗腹腔。雷替曲塞組再以500ml生理鹽水＋4毫克雷替曲塞（南京正大天晴制藥有限公司）的置入到腹腔，引流管夾住2小時(shí)后放開。

1．4 觀察指標(biāo)：比較兩組患者術(shù)后不良反應(yīng)、并發(fā)癥發(fā)生率，包括發(fā)燒超過(guò)3天，肺部感染、吻合口漏、通氣時(shí)間、藥物過(guò)敏，腹腔引流量、腹膜刺激癥狀以及胃腸道毒性反應(yīng)（包括嘔吐，腹瀉，出血）。分別于術(shù)前、術(shù)后第3天行血常規(guī)、肝功能、腎功能檢測(cè)，比較兩組間WBC、PLT、ALT及Cr的變化趨勢(shì)。

1．5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：計(jì)量資料均采用均數(shù)（mean）±標(biāo)準(zhǔn)差（SD）來(lái)表示，兩組間比較首先檢測(cè)方差齊性，若滿足方差齊性（P＞0．05）采用雙側(cè)Student t檢驗(yàn)；不滿足（P＜0．05）則采用Satterthwaite近似t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用卡方或Fisher’s精確檢驗(yàn)。統(tǒng)計(jì)軟件采用PASW 18．0，具有顯著性差異定義為P＜0．05。

2 結(jié) 果

2．1 兩組不良反應(yīng)、并發(fā)癥發(fā)生率比較：雷替曲塞組術(shù)后出現(xiàn)肺部感染3例，切口感染2例；對(duì)照組術(shù)后出現(xiàn)肺部感染3例，心率失常1例，切口脂肪液化和感染各1例，兩組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0．05），兩組患者均未出現(xiàn)死亡。

2．2 兩組生化指標(biāo)比較：雷替曲塞組與對(duì)照組在術(shù)前及術(shù)后第三天的 WBC、PLT、ALT及Cr的比較無(wú)明顯差異（P＞0．05）。

3 討 論

隨著社會(huì)進(jìn)步，人類壽命延長(zhǎng)，臨床上高齡結(jié)直腸癌亦逐漸增多，目前治療仍以跨學(xué)科的綜合治療為主，手術(shù)仍是目前治療結(jié)直腸癌最主要的手段。進(jìn)展期結(jié)直腸癌即使行標(biāo)準(zhǔn)化結(jié)直腸癌根治＋淋巴結(jié)清掃，術(shù)后仍有部分患者出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。特別是腫瘤已突破漿膜，癌細(xì)胞易種植于腹膜及其它臟器漿膜面，加上術(shù)中淋巴結(jié)清掃癌細(xì)胞從淋巴管脫落，術(shù)后患者機(jī)體免疫力下降，從而造成腹膜及臟器種植轉(zhuǎn)移。

術(shù)中沖洗能有效地消除游離癌細(xì)胞的存在，在結(jié)直腸癌手術(shù)治療中已被視為有效方法，腹腔沖洗可以增加藥物的效力，腹膜等離子體屏障可減少化療藥物的清除率，從而增加了藥物的治療時(shí)間。另外，化療藥物可以通過(guò)腹膜吸收，并通過(guò)門靜脈系統(tǒng)，降低肝轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。

目前許多藥物，包括順鉑、紫杉醇、5－FU、阿霉素等在腹腔化療已經(jīng)使用。雷替曲塞為抗代謝類葉酸類似物，特異性地抑制胸苷酸臺(tái)酶（TS）［2］。目前雷替曲塞已作為結(jié)腸直腸癌術(shù)后化療藥物，既作為單一藥劑也可以與其它藥物合用，尤其是在那些有心源性危險(xiǎn)因素或當(dāng)心臟合并癥禁忌使用5－氟尿嘧啶時(shí)［3］。

本研究探討術(shù)中雷替曲塞腹腔沖洗治療老年結(jié)直腸癌安全性評(píng)估。本研究的結(jié)果表明，兩組不良反應(yīng)、并發(fā)癥發(fā)生率比較并無(wú)差異（P＞0．05）。此外，比較雷替曲塞組與對(duì)照組在術(shù)前及術(shù)后第三天的 WBC、PLT、ALT及Cr的比較無(wú)明顯差異（P＞0．05）。本研究的結(jié)果表明，老年結(jié)直腸癌患者行術(shù)中雷替曲塞腹腔沖洗顯示出良好的安全性，沒(méi)有增加手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)。

［1］ Day LW，Velayos F．Colorectal cancer screening and surveillance in the elderly：updates and controversies．Gut and liver 2015，9（2）：143－151．

［2］ Xue S，Chen YX，Qin SK，et al．Raltitrexed induces mitochondrialmediated apoptosis in SGC7901human gastric cancer cells．Molecular medicine reports 2014，10（4）：1927－1934．

［3］ Barni S，Ghidini A，Coinu A，et al．A systematic review of raltitrexed－based first－line chemotherapy in advanced colorectal cancer．Anti－cancer drugs 2014，25（10）：1122－1128．