中藥治療子宮內(nèi)膜癌作用機制研究進展

黃彩梅，夏亦冬，胡國華*

（上海中醫(yī)藥大學附屬市中醫(yī)醫(yī)院，上海200071）

中藥治療子宮內(nèi)膜癌作用機制研究進展

黃彩梅，夏亦冬，胡國華*

（上海中醫(yī)藥大學附屬市中醫(yī)醫(yī)院，上海200071）

目的通過文獻檢索，總結(jié)目前中藥有效成分抗子宮內(nèi)膜癌的種類、研究方法及存在的不足，為研究中藥抗子宮內(nèi)膜癌新藥奠定基礎(chǔ)。方法通過以“中藥”“子宮內(nèi)膜癌”“有效成分”等為關(guān)鍵詞檢索知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫，及通過PUBMED檢索英文摘要，從中選擇近10年來，中藥有效成分治療子宮內(nèi)膜癌的文獻進行分析。結(jié)果中藥有效成分對子宮內(nèi)膜癌作用機制大致為影響雌激素受體拮抗雌激素作用，引起癌細胞DNA損傷，阻滯癌細胞周期，抑制癌細胞增殖，促進癌細胞凋亡，影響子宮內(nèi)膜癌侵襲力，抑制子宮內(nèi)膜癌新生血管生成及逆轉(zhuǎn)耐藥性等。結(jié)論中藥有效成分通過影響子宮內(nèi)膜癌性激素受體、細胞凋亡及抑制血管新生等細胞信號傳導通路，抑制腫瘤生長，為中藥抗子宮內(nèi)膜癌的靶向治療提供實驗基礎(chǔ)。

子宮內(nèi)膜癌；雌激素；癌細胞

子宮內(nèi)膜癌是女性生殖道三大惡性腫瘤之一，其發(fā)病率在歐美地區(qū)最高，而亞洲的發(fā)病率相對較低，但近年來有上升趨勢［1］。目前的治療措施以手術(shù)及放療為主，對于要求生育或晚期、復發(fā)患者需輔助激素治療或化學治療，然而化學治療及激素治療存在明顯的禁忌癥及毒副作用。因此，尋找安全、高效，適用范圍廣的抗子宮內(nèi)膜癌新藥是研究的熱點。近幾年利用天然藥物防治子宮內(nèi)膜癌是研究趨勢，中醫(yī)藥抗子宮內(nèi)膜癌的研究備受關(guān)注?，F(xiàn)將中藥有效成分治療子宮內(nèi)膜癌作用機制的實驗研究總結(jié)如下。

1 引發(fā)雌激素受體拮抗雌激素

子宮內(nèi)膜癌的病因仍不明確，普遍認為，長期雌激素刺激而無孕激素拮抗是發(fā)病的主要原因［2］。雌激素的作用是通過雌激素受體（ER）發(fā)揮的。阻斷雌激素與其受體結(jié)合是防治子宮內(nèi)膜癌的方法之一。

大豆甙元是植物雌激素的主要成分之一，研究發(fā)現(xiàn)大豆甙元能抑制雌、孕激素受體陽性細胞系Ishikawa細胞體外增殖。進一步研究表明高濃度大豆甙元可上調(diào)雌激素受體相關(guān)受體（ERR）αmRNA及蛋白水平，該受體與ER具有高度同源性，ER和ERR之間存在著廣泛的交互通話現(xiàn)象。推測植物雌激素抑制子宮內(nèi)膜癌細胞的增殖可能通過調(diào)節(jié)ERRα的表達，改變細胞中ERα／ERRα比例實現(xiàn)的［3］。另有研究結(jié)果推測：大豆甙元可通過調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜癌細胞ERα和ERβ的表達，進而調(diào)整ERα／ERβ比例，從而抑制子宮內(nèi)膜癌細胞的增殖，這與臨床運用孕酮抑制子宮內(nèi)膜癌細胞生長機理部分一致［4］。金雀黃素是大豆異黃酮類植物雌激素的主要成分之一，由于其與雌激素同時作用于靶器官時，兩者競爭結(jié)合雌激素受體，從而可減輕雌激素的促細胞增殖作用，降低與雌激素相關(guān)癌癥發(fā)病危險［5］。另有研究推測金雀黃素可通過調(diào)整ER-β／ER-α比例，而實現(xiàn)抑制子宮內(nèi)膜癌細胞的增殖［6］。

2 引起癌細胞DNA損傷

細胞的DNA損傷在其增殖或抑制過程中起著重要的作用。DNA損傷引起的細胞凋亡途徑的腫瘤治療是目前研究的熱點。近年來證實丹參酮A具有抑制腫瘤細胞增殖等作用［7］。丹參酮ⅡA分子式中菲環(huán)可結(jié)合DNA、呋喃環(huán)和醌類結(jié)構(gòu)而產(chǎn)生自由基，引起DNA損傷而抑制腫瘤細胞合成DNA，從而對多種腫瘤細胞具有殺傷作用。姜黃素是姜黃的主要有效成分，具有抗炎、抗氧化、抗腫瘤等作用。姜黃素可抑制HEC-1-B細胞內(nèi)PCNA的表達，從而使DNA合成受阻，細胞停滯在G2／M期，進而啟動細胞凋亡程序［8］。動物實驗表明，華蟾素通過降低RRM2在子宮內(nèi)膜癌組織中的表達來治療子宮內(nèi)膜癌［9］。研究發(fā)現(xiàn)低濃度青蒿琥酯可將Ishikawa腫瘤細胞阻滯在G1期，抑制細胞進入S期，從而抑制腫瘤細胞的DNA合成；而高濃度青蒿琥酯不僅阻滯腫瘤細胞的基因組DNA的合成，還直接抑制腫瘤細胞的進一步有絲分裂，而最終導致生長抑制，腫瘤細胞凋亡［10］。

3 阻滯子宮內(nèi)膜癌細胞周期

白藜蘆醇（Res）屬于非黃酮類多酚化合物。王清瑩等［11］研究發(fā)現(xiàn)Res對高轉(zhuǎn)運低分化子宮內(nèi)膜癌細胞株AN3CA具有增殖抑制作用，將周期阻滯于G0／G1期。丹參酮ⅡA在體外可能將子宮內(nèi)膜癌KLE細胞阻滯于G0～G1期，而具有顯著的抑制增殖、促進凋亡作用［12］。姜黃素可抑制子宮內(nèi)膜癌細胞HEC-1B的增殖，誘導細胞凋亡，其誘導凋亡的機制可能是通過將細胞阻滯在G2／M期來實現(xiàn)的［13］。華蟾素將癌細胞阻滯于S期，對癌細胞凋亡和侵蝕性生長都有影響［14］。研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)青蒿琥酯作用后，細胞周期阻滯于G0／G1期，說明青蒿琥酯可通過改變細胞周期時相分布誘導凋亡［15］。

4 抑制子宮內(nèi)膜癌細胞增殖

莪術(shù)油注射液是臨床常用的抗病毒的藥物之一，不同濃度的蓬莪術(shù)揮發(fā)油及莪術(shù)烯醇、莪術(shù)酮和異莪術(shù)烯醇都有一定的抗肝癌和抗子宮內(nèi)膜癌的作用［16］，莪術(shù)油注射液對人子宮內(nèi)膜癌細胞有細胞毒作用。在同一時間點，與對照組相比，姜黃素對細胞抑制率顯著增加，且細胞增殖的抑制率隨姜黃素濃度的增加而增加，具有明顯的劑量依賴性［17］。雷公藤甲素是從雷公藤中提取到的主要活性物質(zhì)，系一種環(huán)氧二萜單體成分。已有研究表明，雷公藤甲素能顯著抑制人子宮內(nèi)膜癌細胞株HEC-1B細胞的增殖，在較低濃度即可發(fā)揮其增殖抑制作用［18］。另有研究表明青蒿琥酯能有效抑制子宮內(nèi)膜癌細胞RL95-2細胞增殖，呈劑量依賴性［15］。

5 促進子宮內(nèi)膜癌細胞凋亡

細胞凋亡是多細胞生物體的一種重要的自穩(wěn)機制。腫瘤的發(fā)生、發(fā)展與凋亡障礙具有密切的關(guān)系。姜黃素可抑制人子宮內(nèi)膜癌細胞的增殖、誘導細胞凋亡，上調(diào)細胞Caspase-3表達，隨著姜黃素劑量的增加，其抗瘤效應(yīng)也隨之增加［17］。研究表明雷公藤甲素能促進Caspase-3、9的表達，通過依賴Caspase的線粒體凋亡途徑促進子宮內(nèi)膜癌HEC-1B細胞凋亡［19］。Livin是最近發(fā)現(xiàn)的凋亡抑制蛋白家族中的新成員，青蒿琥酯組Caspase-3 mRNA表達較對照組強，而Livin mRNA在青蒿琥酯組表達較對照組弱，提示青蒿琥酯作用后Livin基因表達下調(diào)，Caspase-3基因表達上調(diào)，可能與其誘導HEC-1B細胞發(fā)生細胞周期阻滯，促進其凋亡，抑制腫瘤細胞增殖密切相關(guān)［20］。研究發(fā)現(xiàn)紫草素作用于子宮內(nèi)膜癌Ishikawa細胞48 h后，Bcl-2表達下降，Bax表達上升，且隨著紫草素濃度的增加改變這種趨勢也在增加，說明紫草素可能通過促進Bax上調(diào)，Bcl-2下調(diào)來誘導子宮內(nèi)膜癌Ishikawa細胞的凋亡［21］。

6 抑制子宮內(nèi)膜癌侵襲力

腫瘤轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤最顯著的生物學特性之一，是臨床腫瘤病人的主要死因。降低子宮內(nèi)膜癌細胞的侵襲力是目前研究的熱點之一。CD44s的基因異常表達與癌細胞增殖和侵蝕性生長密切相關(guān)［22］。華蟾素對內(nèi)膜癌HHUA細胞CD44s mRNA表達和細胞侵襲力有顯著抑制作用［23］。Transwell侵襲小室實驗顯示青蒿琥酯（Art）作用后明顯地抑制了子宮內(nèi)膜癌細胞對體外重組基底膜的侵襲能力［24］。NF-κBp65的持續(xù)活化可提高腫瘤細胞的浸潤轉(zhuǎn)移能力，在腫瘤發(fā)生、發(fā)展的多個環(huán)節(jié)起促進作用。研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)苦參堿處理后的Ishikawa細胞核中NF-κB p65的表達明顯下降，并且呈劑量依賴關(guān)系?？鄥A可以顯著降低Ishikawa細胞IL-8的分泌。認為苦參堿可能通過抑制NF-κB的活化、阻斷NF-κB信號傳導通路而抑制減少子宮內(nèi)膜癌細胞分泌IL-8，進而抑制腫瘤的浸潤和轉(zhuǎn)移［25］。

7 抑制子宮內(nèi)膜癌新生血管生成

在實體腫瘤發(fā)生時，血管形成失去控制、腫瘤組織中血管明顯增殖，血管的形成在腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移中起主導作用。通過抑制、阻斷腫瘤新生血管形成，從而阻止腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移，甚至導致腫瘤細胞的凋亡，是腫瘤治療的方法之一。通過RT-PCR及Westernblot檢測發(fā)現(xiàn)，青蒿琥酯作用后，ang-2 mRNA基因及蛋白質(zhì)表達水平均降低。青蒿琥酯可能通過降低ang-2的表達水平，調(diào)節(jié)腫瘤細胞與血管內(nèi)皮細胞之間的相互作用，減少腫瘤血管的生成，從而抑制腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移［11］。雷公藤甲素（TP）對子宮內(nèi)膜癌有抑制作用，并且TP高劑量組移植瘤Bcl-2、血管內(nèi)皮生長因子VEGF陽性表達較生理鹽水對照組明顯下調(diào)，考慮TP可能通過抑制Bcl-2及VEGF的表達發(fā)揮其抗腫瘤作用［26］。另有研究表明雷公藤甲素可以降低MMP-2和MMP-9活性，證明雷公藤甲素對子宮內(nèi)膜癌細胞在細胞侵襲、轉(zhuǎn)移方面有著抑制作用［27］。華蟾素在體外可顯著影響子宮內(nèi)膜癌細胞MMP-2和TIMP-2的表達，導致癌細胞侵蝕性生長的能力下降［28］。

8 改善子宮內(nèi)膜癌的耐藥性

腫瘤化學治療最大障礙之一是腫瘤細胞對藥物的耐受性。這是腫瘤化療失敗的主要原因，嚴重影響患者的預后。改善子宮內(nèi)膜癌的耐藥性是目前研究的關(guān)注點之一。昆布水提取物（TLPE）對子宮內(nèi)膜癌細胞系B-MD-C1（ADR+／+）具有耐藥逆轉(zhuǎn)作用，其逆轉(zhuǎn)作用與其誘導細胞內(nèi)蛋白激酶C-α（PKC-α）和谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶-π（GST-π）的表達降低有關(guān)。TLPE對B-MD-C1（ADR+／+）細胞多藥耐藥性的影響表現(xiàn)在以下幾個方面：1）能夠抑制腫瘤細胞從S期轉(zhuǎn)向G2期，從而抑制腫瘤細胞的分裂和增殖，并且存在著劑量和時間依賴性；2）B-MD-C1（ADR+／+）細胞的形態(tài)發(fā)生顯著變化；3）逆轉(zhuǎn)耐藥是通過降低PKC-α和GST-π的表達，直接或間接影響P-gp的表達所致；4）TLPE影響P-gp的功能可能不是通過影響ATPase來實現(xiàn)的［29］。

9 結(jié)語

子宮內(nèi)膜癌是發(fā)生于子宮內(nèi)膜的一組上皮性惡性腫瘤，占女性生殖道惡性腫瘤20%～30%，其中內(nèi)膜樣腺癌占80%～90%，該腫瘤的發(fā)病與雌激素依賴密切相關(guān)。目前中藥抗子宮內(nèi)膜癌的研究主要從以下幾方面展開：植物雌激素影響雌激素受體拮抗雌激素作用；損傷腫瘤細胞的DNA抑制生長；抑制腫瘤細胞增殖；促進腫瘤細胞凋亡；抑制腫瘤的侵襲力；抑制血管生成；逆轉(zhuǎn)其耐藥性等。臨床實踐表明，單獨使用中藥或中西醫(yī)結(jié)合治療腫瘤療效確切，同時能減輕放療、化療的毒副作用。因此，尋求低毒高效的天然植物成分成為近幾年腫瘤治療研究的熱點。同時中藥單體的化學作用并不能完全代表中草藥本身的藥理作用。在臨床工作中常依據(jù)辨證論治運用復方治療疾病。因此，對中藥復方治療子宮內(nèi)膜癌的研究是今后的研究重點。

然而在上述研究中也存在一些問題，如從抑制雌激素分泌的角度去研究中藥抗子宮內(nèi)膜癌的作用方面很少，尚需要進一步的實驗及臨床研究證實。隨著分子生物學與分子藥理學技術(shù)發(fā)展，如何闡明中藥治療雌激素依賴性腫瘤的作用機理，將是今后研究的重點內(nèi)容。

［1］JEMAL A，BRAY F，CENTER M M，et al.Global cancer statistics［J］.A Cancer Journal for Clinicians，2011，61（2）：69-90.

［2］AKHMEDKHANOV A，ZELENIUCH-JACQUOTTE A，TONIOLO P.Role of Exogenous and Endogenous Hormones in Endometrial Cancer［J］.Annals of the New York Academy of Sciences，2001，943（1）：296-315.

［3］高敏，曹遠奎，薛曉鷗.大豆甙元對子宮內(nèi)膜癌細胞增殖的影響及其機制的研究［J］.北京中醫(yī)藥大學學報（中醫(yī)臨床版），2010，33（3）：162-165.

［4］劉小麗，薛曉鷗，趙麗云，等.大豆甙元對子宮內(nèi)膜癌細胞增殖的影響及其受體作用機制研究［J］.中國中醫(yī)藥信息雜志，2011，18（10）：45-48.

［5］薛曉鷗，魏麗惠.金雀黃素對子宮內(nèi)膜癌細胞ERα和ERβmRNA水平的調(diào)節(jié)［J］.北京大學學報（醫(yī)學版），2005，37（3）：278-280.

［6］黃文玲，金哲，薛曉鷗.金雀黃素對子宮內(nèi)膜癌細胞體外生長影響的研究［J］.北京中醫(yī)藥大學學報，2006，13（4）：11-14.

［7］LI Q F，SHI S L，LIU Q R，et al.Anticancer effects of ginsenoside Rg1，cinnamic acid，and tanshinoneⅡA in os teosarcoma MG-63 cells：nuclear matrix dow nregu lation and cytop lasm ic trafficking of nucleophosm in［J］.Int J Biochem Cell Biol，2008，40（9）：1918-1929.

［8］王風云，李偉宏，焦金菊.姜黃素對人子宮內(nèi)膜癌細胞增殖抑制的初步研究［J］.中國臨床保健雜志，2012，15（3）：267-270.

［9］馮坤，周懷君，胡婭莉，等.華蟾素對子宮內(nèi)膜癌Ishikawa細胞株裸鼠皮下移植瘤生長及RRM2基因表達的影響［J］.中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2010，30（11）：1183-1185.

［10］何榮榮，周懷君，胡婭莉，等.青蒿琥酯對人子宮內(nèi)膜癌細胞體外的抑制作用［J］.腫瘤防治研究，2010，37（3）：309-311.

［11］王清瑩，姜飛洲，莊玉玉，等.白藜蘆醇對人子宮內(nèi)膜癌細胞系A(chǔ)N3CA增殖和凋亡效應(yīng)及其機制探討［J］.現(xiàn)代生物醫(yī)學進展，2011，13（11）：2401-2404.

［12］張玥，張英姿，孫聰聰，等.丹參酮ⅡA對子宮內(nèi)膜癌KLE細胞增殖及凋亡的影響［J］.山東醫(yī)藥，2012，52（19）：32-34.

［13］李偉宏，焦金菊，王青青，等.姜黃素對人子宮內(nèi)膜癌細胞增殖和凋亡的影響［J］.數(shù)理醫(yī)藥學雜志，2009，22（2）：141-143.

［14］LI F，DEVI YS，BAO L，et al.Involvement of cyclin D3，CDKN1A（p21），and BIRC5（CD44s）in interleukin 11 stimulation of decidualization in mice［J］.Biol Reprod，2008，78（1）：127-133.

［15］鄭軍生，王明華，黃敏，等.青蒿琥酯對人子宮內(nèi)膜癌細胞RL95-2的生長抑制作用［J］.南方醫(yī)科大學學報，2008，28（12）：2221-2223.

［16］彭炳先，周欣，石京山，等.蓬莪術(shù)揮發(fā)油及其中3種成分抗肝癌和子宮內(nèi)膜癌的研究［J］.華西藥學雜志，2007，22（3）：312-313.

［17］楊曉霞，李美蓉.姜黃素與紫杉醇聯(lián)用對人子宮內(nèi)膜癌細胞增殖的影響及其機制研究［J］.中國當代醫(yī)藥，2013，20（17）：21-23.

［18］蔡玉，孫志華，吳強，等.雷公藤甲素對人子宮內(nèi)膜癌細胞株HEC-1B的影響［J］.現(xiàn)代婦產(chǎn)科進展，2009，18（4）：282-285.

［19］王曉菲，吳強，孫志華，等.雷公藤甲素通過依賴于Caspase的線粒體途徑促進子宮內(nèi)膜癌細胞凋亡［J］.南京醫(yī)科大學學報（自然科學版），2013，33（2）：168-171.

［20］王利娟，楊玉琮，茍文麗.青蒿琥酯抑制人子宮內(nèi)膜癌HEC-1B細胞增殖及誘導其凋亡的機制［J］.西安交通大學學報，2013，34（1）：93-97.

［21］余思云，李運延，胡國華.紫草素誘導子宮內(nèi)膜癌Ishikawa細胞凋亡及其機制的研究［J］.遼寧中醫(yī)雜志，2013，40（9）：1930-1932.

［22］CHO J E，NEZHAT F R.Robotics and gynecologiconcology：review of the literature［J］.J Minim Invasive Gynecol，2009，16（6）：669-681.

［23］王紹光，姜學強.華蟾素與子宮內(nèi)膜癌HHUA細胞侵襲性生長的實驗研究［J］.國際婦產(chǎn)科學雜志，2012，39（2）：199-201.

［24］何榮榮，周懷君，胡婭莉，等.青蒿琥酯對人子宮內(nèi)膜癌細胞血管生成素-2基因表達及細胞增殖的影響［J］.中國實用婦科與產(chǎn)科雜志，2010，26（4）：260-262.

［25］李軍，薛曉鷗，唐炳華，等.苦參堿抑制人子宮內(nèi)膜癌細胞增殖轉(zhuǎn)移及機制研究［J］.中國藥物警戒，2011，8（2）：65-68.

［26］仲劍，孫志華，吳強，等.雷公藤甲素對人子宮內(nèi)膜癌抑制作用的裸鼠體內(nèi)研究［J］.南京醫(yī)科大學學報（自然科學版），2009，29（6）：775-778.

［27］黃驍昊，周雪.雷公藤甲素抑制子宮內(nèi)膜癌細胞HEC-1B侵襲轉(zhuǎn)移的初步研究［J］.南京醫(yī)科大學學報（自然科學版），2013，33（10）：1392-1395.

［28］王紹光.華蟾素與子宮內(nèi)膜癌HHUA細胞MMP-2和TIMP-2表達關(guān)系的研究［J］.婦產(chǎn)與遺傳，2012，2（2）：29-31.

［29］李巧敏，連易水，張靜，等.昆布水提物對人子宮內(nèi)膜癌細胞系B-MD-C1（ADR+／+）多藥耐藥性的影響［J］.第四軍醫(yī)大學學報，2008，29（5）：474-476.

Chinese Medicine treatment of mechanism of action of endometrial carcinoma

HUANG Caimei，XIA Yidong，HU Guohua*
（The Affiliated TCM Hospital to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine，Shanghai 200071，China）

ObjectiveTo study the literature retrieval，summarizes the present species，effective components of traditional Chinese Medicine Anti endometrial cancer research methods and problems，which lays the foundation for the research of new drugs of traditional Chinese Medicine Anti endometrial carcinoma.MethodsBy“Chinese medicine”，“endometrial cancer”，“active ingredients”as keywords retrieval HowNet database，Wanfang database，and through the PUBMED search English abstract，choose from the past 10 years，analysis of effective ingredients of Chinese medicine treatment of uterine endometrial carcinoma literature.ResultsFrom the effects of estrogen receptor antagonist action of estrogen induced cancer cells，DNA damage，cell cycle arrest cancer，inhibit cancer cell proliferation，promote apoptosis effects of cancer，endometrial cancer invasiveness，inhibition of angiogenesis in endometrial carcinoma generation and reversal of drug resistance and other point of view，the progress of experimental summary of effective components of Chinese herbs on endometrial cancer mechanism，and analyzes the deficiency in its research.ConclusionThe effective components of traditional Chinese medicine through the influence of endometrial cancer hormone receptor，apoptosis and inhibiting angiogenesis in cell signal transduction pathways，inhibiting the growth of tumor；for traditional Chinese Medicine Anti endometrial cancer target to provide the experimental basis to the treatment.

endometrial cancer；estrogen；cancer cells

R737.33

A

1003-5699（2015）09-0969-04

：張瑞彬

2014-11-25）

10.13463／j.cnki.jlzyy.2015.09.031

上海市衛(wèi)計委科研基金課題（20134118）；上海市衛(wèi)生三年行動計劃海派基地建設(shè)項目（ZYSNXD-CC-HPGC-JD-008）。

黃彩梅（1981-），女，主治醫(yī)師，博士，主要從事婦科內(nèi)分泌研究。

*通信作者：胡國華，電子信箱-hgh0083＠163.com