結(jié)直腸癌免疫分型和免疫治療進展

張曉實

（中山大學附屬腫瘤醫(yī)院生物治療研究中心 廣東廣州 510060）

TNM分期以腫瘤所侵犯范圍為依據(jù)來判斷腫瘤演變趨勢，沒有考慮機體應(yīng)答反應(yīng)對腫瘤發(fā)展的影響。TNM分期受到的挑戰(zhàn)是，同一臨床分期的患者的預后也存在明顯差異。腫瘤免疫分型以機體免疫應(yīng)答反應(yīng)為依據(jù)來判斷腫瘤演變趨勢，試圖彌補TNM分期的不足。

結(jié)直腸癌的免疫分型的系統(tǒng)研究開始于2005年。多項研究證實細胞毒性T細胞、記憶性T細胞和Th 1＋T細胞在臨床Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期結(jié)直腸癌組織或瘤周組織的密度是一項獨立于TNM分期的預后因素，而NK、Th2＋T細胞、Treg等其他淋巴細胞密度與結(jié)直腸預后的關(guān)系尚無一致意見［1］。例如，Galon報告在750例臨床Ⅰ～Ⅲ期的結(jié)直腸患者中，存在高密度記憶性T細胞（CD45RO＋T細胞）者其中位無復發(fā)生存時間為36.5個月，中位生存時間為53.2個月，而低密度CD45RO＋T細胞浸潤者的中位無復發(fā)生存和總生存時間僅為11.1個月和20.6個月［2］。筆者所在課題組進行了類似研究，不僅觀察到CD45RO＋T細胞是ⅢB期結(jié)腸癌患者的獨立預后因素，而且觀察到巨噬細胞浸潤、危險信號HMBG1、鈣調(diào)蛋白的表達模式等均與結(jié)腸癌預后相關(guān)，進一步說明適應(yīng)性免疫應(yīng)答影響結(jié)腸癌進展［3～5］。為量化腫瘤組織內(nèi)適應(yīng)性免疫應(yīng)答反應(yīng)，Galon提出免疫評分（Immunoscore）的概念。在腫瘤組織內(nèi)和腫瘤組織周圍分別計數(shù)CD3＋T細胞和CD45RO＋T細胞，高密度者得1分，低密度者0分，如此得出IS-0分到IS-4分共5個等級。在411例臨床I／Ⅱ期結(jié)直腸癌中，IS-0、IS-1、IS-2、IS-3和IS-4分比例分別為4%、10%、17%、27%和42%。IS-4分者5年無復發(fā)生存率為95.2%，而IS-0者僅為25%［5，6］。為驗證免疫評分的預后價值，歐盟正在進行多中心臨床試驗［7，8］。

相對于免疫分型的進步，結(jié)直腸癌的免疫治療研究進展較為緩慢。多項小樣本Ⅰ／Ⅱ期臨床研究顯示結(jié)直腸癌患者可能從腫瘤疫苗和CIK輔助治療中獲益［9］。一項Ⅲ期臨床研究報告卡介苗修飾的自體腫瘤細胞疫苗延長臨床Ⅱ期結(jié)腸癌患者生存時間（對照組為觀察，無輔助化療），尤其是延長微衛(wèi)星穩(wěn)定（MSS）患者的生存時間［10］。盡管CEA特異性CTL細胞能抑制轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌生長，因合并嚴重結(jié)腸炎導致試驗終止。受中山大學5010計劃支持，我院正在進行CIK輔助治療Ⅲ期結(jié)腸癌的臨床研究。臨床Ⅲ期結(jié)腸癌患者在完成標準輔助化療后隨機分組，接受8程CIK治療或觀察。通過3年RFS和OS評價CIK輔助治療的價值。

近年來，靶向免疫治療在轉(zhuǎn)移性皮膚黑色素瘤取得突破性進展，在非小細胞肺癌、淋巴瘤等常見腫瘤也顯示令人鼓舞的療效。Ⅰ期臨床研究已經(jīng)觀察到PD-1特異性抗體BMS-936558導致轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌完全緩解的個案，緩解持續(xù)時間已超過3年，進一步臨床研究正在進行中［11］。預計在不久的將來，結(jié)直腸癌的免疫治療將更上新臺階。

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