Th17細胞及其效應(yīng)分子IL－17與動脈粥樣硬化

王 博 司傳平

（濟寧醫(yī)學院基礎(chǔ)學院，山東 濟寧272067）

動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）及其引發(fā)的心腦血管疾病是嚴重危害人類健康的重大疾病，相關(guān)研究也一直是科研領(lǐng)域的熱點。大量研究證明AS是一種自身免疫性疾病，免疫反應(yīng)在其發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著極為重要的作用。已有的實驗結(jié)果證實AS斑塊中浸潤有大量的CD4＋輔助T淋巴細胞（Th細胞），而且不同的CD4＋T細胞亞群發(fā)揮不同的作用：例如Th1細胞通過分泌γ干擾素（IFN－γ），發(fā)揮促進炎癥和AS發(fā)生發(fā)展的作用；Th2細胞的作用則根據(jù)其分泌細胞因子的不同有所差別：分泌IL－5和IL－13的Th2細胞具有保護作用而分泌IL－4具有促進血管炎癥、加速AS發(fā)生的作用；發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用的調(diào)節(jié)性T細胞亞群（regulatory T cells，Treg）可以阻斷Th1和Th2反應(yīng)，主要發(fā)揮抑制 AS發(fā)生發(fā)展的作用［1－2］。然而作為較新發(fā)現(xiàn)的一群重要的Th細胞，Th17細胞及其主要效應(yīng)分子IL－17在AS中的作用卻并不明確，成為近年人們關(guān)注的熱點。

1 Th17細胞及其主要效應(yīng)分子IL－17

1．1 Th17細胞及其誘導分化

Th17細胞是一群以分泌白介素17（IL－17）為特征的輔助性T細胞亞群。除IL－17外，Th17細胞還可以分泌IL－21、IL－6、IL－26、IL－22等多種細胞因子。Th17細胞的分化需要轉(zhuǎn)錄因子類視素相關(guān) 孤 兒 受 體－γt（retinoid－related orphan receptor－γt，ROR－γt）的參與，而堿性亮氨酸拉鏈轉(zhuǎn)錄因子可以通過調(diào)控ROR－γt進而調(diào)控Th17的分化［3］。Th17細胞的誘導分化依賴于微環(huán)境中的不同細胞因子。轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF－β）和IL－6、IL－21、IL－1β、IL－23等細胞因子在Th17細胞，特別是致病性Th17細胞的生成和維持中發(fā)揮極為重要作用。一般認為TGF－β和IL－6共刺激可以誘導Th17細胞的分化產(chǎn)生。值得指出的是，TGF－β也可以由Th17細胞自身分泌產(chǎn)生，并且根據(jù)不同的亞型發(fā)揮不同的作用。比如Th17細胞在IL－23輔助下可以產(chǎn)生TGF－β3，后者可以在體內(nèi)誘導一種致病性的IFN－γ、IL－17雙陽性的 Th17細胞［4］。而TGF－β1和IL－6則可誘導產(chǎn)生一種非致病性的調(diào)節(jié)性Th17細胞，后者通過分泌IL－10發(fā)揮抑制炎癥和免疫調(diào)節(jié)的作用［5］。除此之外，IL－1β通過抑制IL－10可以誘導致病性 Th17細胞產(chǎn)生［6］。而且其他類型的T細胞也可能轉(zhuǎn)化為致病性的Th17細胞，比如調(diào)節(jié)性T細胞在丟失特異性轉(zhuǎn)錄因子FOXP3后可以向Th17方向轉(zhuǎn)化［7］。影響AS斑塊形成的許多重要因子均可以調(diào)節(jié)Th17細胞的分化。例如一氧化氮可以導致轉(zhuǎn)錄因子ROR－γt酪氨酸殘基的氮化，從而抑制ROR－γt和IL－17產(chǎn)生［8］。而氯化鈉可以促進致病性Th17分化［9］。

1．2 IL－17分子及其功能

IL－17家族主要包括IL－17A，IL－17B，IL－17C，IL－17D，IL－17E 和 IL－17F6種同源分子，通常所說的IL－17是指IL－17A 分子。IL－17通過與IL－17RA和IL－17RC組成的異二聚體受體結(jié)合可以活化包括NF－κB、MAPK等多種轉(zhuǎn)錄因子，誘導CXCL1、CXCL2等趨化因子的表達。

IL－17及Th17細胞在體內(nèi)主要發(fā)揮黏膜免疫防御功能，促進炎癥反應(yīng)的發(fā)生，抵御微生物和真菌病原菌的入侵。許多研究證明Th17細胞及IL－17在慢性炎癥反應(yīng)和器官特異性自身免疫疾病中，比如類風濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、牛皮癬、炎癥性腸道疾病等，發(fā)揮重要作用［10］。值得指出的是，由于γδT細胞、骨髓細胞和固有淋巴樣細胞等均能產(chǎn)生IL－17，所以IL－17產(chǎn)生的病理作用并非完全與Th17細胞有關(guān)［11］。相比之下，研究細胞因子IL－17對疾病的影響意義更大。

2 Th17細胞及其主要效應(yīng)分子IL－17在AS中的作用

2．1 IL－17對AS相關(guān)細胞的影響

在Th17細胞發(fā)現(xiàn)以后，眾多研究者均關(guān)注到其在AS疾病中的潛在作用。在常用的Ldlr－／－或Apoe－／－小鼠AS模型的血管內(nèi)外膜、外周淋巴器官中均能夠檢測到較高水平的IL－17。某些具有促AS作用的抗原如氧化低密度脂蛋白（oxidized LDL）、V型膠原纖維等也被證實能夠促進Th17細胞分化和IL－17表達［12］。雖然 Th17／IL－17在 AS斑塊局部存在已經(jīng)得到公認，但其在AS疾病中的作用尚不清楚，相關(guān)研究結(jié)果也存在明顯的沖突。

許多研究者發(fā)現(xiàn)IL－17能夠?qū)Χ喾NAS相關(guān)細胞，如單核巨噬細胞、血管內(nèi)皮細胞、平滑肌細胞等產(chǎn)生影響，進而促進動脈粥樣硬化的發(fā)生。但也有研究者提出不同的意見。Von Vietinghoff S等［13］的研究表明IL－17可以促進 CD11b（＋）CD11c（＋）巨噬細胞在AS斑塊局部的聚集。Erbel等［14］報道IL－17可以促進巨噬細胞釋放細胞因子 TNF－α、IL1β、IL6以及黏附分子 VCAM1、ICAM1、MCP1、CCL5等，從而加劇血管局部的炎癥反應(yīng)、促進斑塊形成。對于內(nèi)皮細胞，有研究報道IL－17可以活化血管內(nèi)皮細胞［15］，甚至導致其凋亡［16］，引起AS斑塊生成。對于血管平滑肌細胞，有研究者發(fā)現(xiàn)IL－17可以促進血管平滑肌細胞分泌趨化因子，募集炎癥細胞至病損局部［17］。除此之外，IL－17還能夠?qū)е卵芷交〖毎l(fā)生凋亡，降低斑塊穩(wěn)定性［18］。但是也有人提出與上述研究者不同的觀點。有報道顯示IL－17可以抑制平滑肌細胞分泌血管細胞黏附分子－1（VCAM－1），從而減少炎癥細胞在血管壁的黏附，減少AS斑塊的發(fā)生［19］。Gistera等［20］提出IL－17可以促進血管平滑肌細胞合成膠原纖維，有利于斑塊穩(wěn)定。Taleb等［21］研究發(fā)現(xiàn)小鼠SOCS－3基因缺失可以導致IL－17A水平的升高，進而誘導產(chǎn)生一種抗炎的巨噬細胞表型，起到緩解血管炎癥和降低AS病損發(fā)生的作用。

總之，上述研究結(jié)果表明IL－17可能同時具有促進和抑制AS斑塊發(fā)生發(fā)展的作用。因為各家研究的側(cè)重點不同，所以導致對結(jié)果的判斷有比較大的差異。比如對血管平滑肌的影響，IL－17可能同時具有降低VCAM－1和增加平滑肌凋亡的作用，而要判斷其對AS斑塊的影響則需要綜合考量各種影響的結(jié)果，而不能根據(jù)單一指標作出判斷。

2．2 干擾IL－17或Th17細胞對AS產(chǎn)生的影響

抗體治療或用基因工程的方法干擾IL－17信號傳導或者Th17細胞的分化成為研究IL－17在體內(nèi)作用的一種常用方法。但是這些以IL－17或Th17細胞為靶點的干預治療結(jié)果也呈現(xiàn)出明顯的分歧。Smith［22］等用可溶性IL－17受體干擾IL－17信號傳導，發(fā)現(xiàn)可以有效地減小小鼠AS斑塊體積。但是這種可溶性蛋白降解迅速，作用不穩(wěn)定，而且用這種方法還可能導致IL－17和Th17細胞的反饋性增加。另一種干預方法是應(yīng)用單克隆抗體中和小鼠體內(nèi)的IL－17，但相關(guān)實驗結(jié)果根據(jù)抗體的來源不同而不同。大鼠來源的抗小鼠IL－17抗體可以有效抑制AS斑塊發(fā)生［23］，而小鼠來源的抗體，雖然同樣能夠阻斷IL－17信號，卻不能影響AS斑塊的發(fā)生發(fā)展［24］。究其原因可能是因為大鼠來源的抗體在影響IL－17的同時還可以導致IFN－γ的減少和IL－4水平的增高，所以表現(xiàn)出抑制AS的效果。

基因工程干擾IL－17的方法同樣呈現(xiàn)出不同的結(jié)果。Ge等［25］的研究發(fā)現(xiàn)干擾骨髓來源細胞IL－17的表達并不能影響AS。但是如果將IL－17－／－小鼠骨髓移植到Ldlr－／－模型中可以導致斑塊減小。這提示IL－17對AS的影響可能因為血管局部微環(huán)境的不同而有所差異。Usui等［26］觀察到IL－17基因敲除后可以減少巨噬細胞的浸潤和斑塊局部炎癥因子的分泌，從而減少AS的發(fā)生。更加細致的研究表明 Apoe－／－IL－17－／－和Apoe－／－IL－17R－／－小鼠僅在主動脈弓和主動脈根部出現(xiàn)斑塊縮小的表現(xiàn)，而胸腹主動脈的斑塊沒有明顯變化［27］。這表明IL－17的作用可能因為解剖部位的不同而有所差異。與Usui的研究結(jié)果截然相反，Danzaki等［28］的研究發(fā)現(xiàn) Apoe－／－IL－17－／－小鼠高脂喂養(yǎng)8周后AS發(fā)生更快，斑塊也變得更加不穩(wěn)定，并且伴有IFN－γ的增加和IL－5水平降低。而人為給 Apoe－／－或 Apoe－／－IL－17－／－小鼠以IL－17刺激可以降低斑塊面積。但也有研究者的觀點與此不同，比如Gao等［23］的研究表明重組IL－17體內(nèi)應(yīng)用可以促進Apoe－／－小鼠斑塊的形成。值得注意的是，當應(yīng)用IL－17表現(xiàn)出保護作用時，往往伴隨有IFN－γ的阻抑和具有抗AS作用細胞因子IL－5、IL－10的升高［21，28］。這可能是由于IL－17和IFN－γ兩種細胞因子之間存在相互抑制作用，IL－17的應(yīng)用導致IFN－γ水平受到抑制，從而使IL－17表現(xiàn)出一定的調(diào)節(jié)作用。

總之，體內(nèi)干擾IL－17或者增加IL－17可能直接、間接地影響到多種Th細胞和細胞因子，從而產(chǎn)生不同的實驗結(jié)果。除此之外，不同研究者所選取的血管解剖部位的不同也可能造成結(jié)果不一致。另外，由于目前對小鼠AS模型斑塊穩(wěn)定性缺乏統(tǒng)一的判定標準，也是導致各家研究結(jié)果相互矛盾的一個重要原因。

2．3 IL－17在人心血管疾病中的作用

除少數(shù)報道以外［29］，大多數(shù)研究者均發(fā)現(xiàn)在AS斑塊局部存在IL－17和能夠分泌IL－17的各種細胞。但是對于IL－17的作用尚缺乏認識。Eid等［30］的研究表明人冠狀動脈AS斑塊存在IL－17／IFN－γ雙陽性T細胞，提示IL－17可能和IFN－γ存在協(xié)同作用。Simon T等［31］發(fā)現(xiàn)IL－17可以阻斷人單核細胞與臍靜脈內(nèi)皮的黏附，進而阻斷AS疾病的發(fā)生。Erbel C［32］對動脈內(nèi)膜切除術(shù)后病人的觀察發(fā)現(xiàn)易損斑塊及斑塊發(fā)生破裂的病人中IL－17水平明顯升高。除了AS斑塊局部，許多研究者還發(fā)現(xiàn)外周循環(huán)血液中的IL－17與AS疾病相關(guān)［32－34］。上述研究者的數(shù)據(jù)表明IL－17與 AS疾病的嚴重程度呈現(xiàn)正相關(guān)。但也有人有不同的觀點。比如Simon等［30］的研究發(fā)現(xiàn)高死亡風險病例的外周血中IL－17水平反而比較低。出現(xiàn)這種差異的一個原因可能是因為對病例分層所采用的指標不同。臨床研究表明容易產(chǎn)生嚴重后果的易損斑塊（也稱為不穩(wěn)定斑塊）一般都伴有IL－17水平的升高。這提示與影響斑塊的發(fā)生相比，IL－17對斑塊穩(wěn)定性的影響可能更大。

3 結(jié)語

總之，Th17細胞及其效應(yīng)分子IL－17在AS疾病中的作用非常復雜。雖然部分研究顯示Th17／IL－17可能存在減少斑塊生成和穩(wěn)定斑塊的保護作用，但這種保護作用可能是因為Th17／IL－17抑制Th1細胞分化和IFN－γ的產(chǎn)生而導致的。究其本身的作用，Th17／IL－17促進AS發(fā)生發(fā)展的作用更大。對人類的研究表明IL－17對于斑塊穩(wěn)定性和斑塊破裂的影響可能更大，但是由于目前缺少公認的斑塊破裂動物模型，因此限制了相關(guān)研究的開展。另一方面，上述研究也表明Th17／IL－17究竟發(fā)揮何種作用與其所處的微環(huán)境有很大關(guān)系，所以在以IL－17為靶點進行干預治療時要充分考慮到其對體內(nèi)其他T細胞亞群，比如Th1、Th2的影響。希望在不久的將來會有更大規(guī)模的、持續(xù)時間更久、檢測更加嚴密的臨床研究為人們提供更加全面的數(shù)據(jù)，使Th17／IL－17真正成為治療動脈粥樣硬化疾病的一個有效靶點。

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