IL－17與自身免疫性疾?。?/h1>
2015-04-15 16:44:34姜承瑞綜述王吉波審校
濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào) 2015年2期
姜承瑞綜述 王吉波 審校
（1青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，山東 青島266003；2濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬濟(jì)寧市第一人民醫(yī)院，山東 濟(jì)寧272011）
白細(xì)胞介素－17（IL－17）是由輔助性 T細(xì)胞17（Th17細(xì)胞）分泌的特征性細(xì)胞因子；在固有免疫反應(yīng)和宿主對病原體的防御過程中，IL－17發(fā)揮了必不可少的作用［1－2］，被稱為強(qiáng)大的致炎因子。其可以促進(jìn)機(jī)體局部產(chǎn)生趨化因子、募集中性粒細(xì)胞、促進(jìn)細(xì)胞增殖分化；還可與受體結(jié)合產(chǎn)生瀑布樣炎癥效應(yīng)，造成組織損傷。其已被證實(shí)參與多種自身免疫性疾病的發(fā)病過程，如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、硬皮病等［3－4］。IL－17現(xiàn)已成為自身免疫性疾病治療的靶點(diǎn)［5］，受到廣泛關(guān)注。
1 IL－17的簡介
1．1 IL－17細(xì)胞因子家族
IL－17是一種由155個氨基酸組成的蛋白，分子量為35kd，基因位于人類染色體6p12，是由二硫鍵連接的同源二聚體組成的糖蛋白［6］。IL－17家族 包 括 IL－17A、IL－17B、IL－17C、IL－17D、IL－17E、IL－17F。IL－17A 被稱為IL－17家族的原型，IL－17A與IL－17F有約50%的高度同源性，其與IL－17B－F有16%～30%的低度同源性。IL－17A與IL－17F的編碼基因位于染色體的同一區(qū)段6p12，其與IL－17B－F的編碼基因定位于不同的染色體上。IL－17家族成員行使功能的形式是同源二聚體或異源二聚體［7］。IL－17F、IL－17E 及IL－17A是家族中重要的促炎癥因子，其余3種細(xì)胞因子的功能尚待研究。
1．2 IL－17受體家族（IL－17R）
IL－17RA、IL－17RB、IL－17RC、IL－17RD、IL－17RE是IL－17R家族的5個成員，都具有保守結(jié)構(gòu)基序，含有2個結(jié)構(gòu)域：胞外的類纖維結(jié)合素Ⅲ（fibronectin Ⅲ－like）、胞 內(nèi) 的 SEF／IL－17R（SE－FIR），且都是一型單次跨膜蛋白。IL－17RA是迄今為止發(fā)現(xiàn)的家族中最大的分子。IL－17R家族成員之間可組合成不同的受體復(fù)合物。IL－17RA和IL－17RC的復(fù)合體介導(dǎo)細(xì)胞對IL－17A 與IL－17F的反應(yīng)，但細(xì)胞對IL－17A的反應(yīng)強(qiáng)度是它對IL－17F反應(yīng)強(qiáng)度的10倍，可能的原因是IL－17RA對IL－17A的結(jié) 合 明 顯 強(qiáng) 于 它 對IL－17F 的 結(jié) 合［8］。IL－17RA和IL－17RB的復(fù)合體介導(dǎo)細(xì)胞對IL－17E與IL－25 的反應(yīng)［9］，IL－17RA 和IL－17RD 也可結(jié)合成復(fù)合體，但其生物學(xué)意義暫無發(fā)現(xiàn)。
1．3 IL－17的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑
IL－17A通過誘導(dǎo)基因來表明其為強(qiáng)大的促炎因子，IL－17發(fā)揮促炎作用的方式有2種，一種是通過激活NF－kB通路來發(fā)揮其抗炎作用，但白介素17激活NF－kB的力量相對較弱；另一種方式是通過激活MAPK通路來發(fā)揮其抗炎作用。但其誘導(dǎo)基因的具體的機(jī)制仍不清楚。在對IL－17RA信號傳導(dǎo)途徑的研究中，我們較早發(fā)現(xiàn)TRAF6分子。目前并未在IL－17RA中發(fā)現(xiàn)TRAF6明確的結(jié)合位點(diǎn)，所以多數(shù)學(xué)者認(rèn)為在IL－17RA與TRAF6之間有可能存在其它媒介分子在它們之間起到橋梁的鏈接作用。IL－17R家族包括2個結(jié)構(gòu)域：胞外的類纖維結(jié)合素Ⅲ（FibronectinⅢlike）和胞內(nèi)的SEF／IL－17R（SEFIR）。在對白細(xì)胞介素的研究過程中，我們也發(fā)現(xiàn)另一個含有SEFIR結(jié)構(gòu)域的因子Actl，推測其可能參與IL－17信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程。目前，相關(guān)研究證實(shí)Actl是IL－17R連接TRAF6的橋梁分子，它通過其胞內(nèi)包含的結(jié)構(gòu)域SEFIR與IL－17R發(fā)生作用，且TRAF6的結(jié)合位點(diǎn)也包含在Actl內(nèi)。
1．4 IL－17的生物學(xué)功能
IL－17具有強(qiáng)大的促炎作用，可招募和活化中性粒細(xì)胞，提高T細(xì)胞反應(yīng)和促進(jìn)炎癥介質(zhì)的釋放，在宿主清除微生物病原體、誘導(dǎo)組織器官產(chǎn)生炎癥反應(yīng)及引起機(jī)體自身免疫功能紊亂引發(fā)自身免疫性疾病發(fā)面具有重要作用。IL－17同時可以與多種細(xì)胞因子協(xié)同產(chǎn)生作用，即放大人體的炎癥反應(yīng)，從而發(fā)揮它強(qiáng)大的炎癥調(diào)節(jié)作用。它還可以促進(jìn)多種細(xì)胞的成熟與分化。鑒于IL－17表現(xiàn)出來的生物學(xué)作用，目前已在腫瘤免疫、移植免疫、抗感染免疫及炎癥方面逐漸顯示出良好的應(yīng)用前景。
2 IL－17與自身免疫性疾病
2．1 系統(tǒng)性紅斑狼瘡
系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是一種多系統(tǒng)、多器官受累的全身性彌漫性自身免疫性疾病。一般認(rèn)為T細(xì)胞功能異?？赡苁菍?dǎo)致SLE病變的主要原因之一。有研究［10］發(fā)現(xiàn)，IL－17細(xì)胞通過STAT3信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路上調(diào)轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子RORγt的表達(dá)，從而編碼表達(dá)IL－17，發(fā)揮其生物學(xué)作用。張靜［11］和Chen等［12］研究表明，SLE患者血清中IL－17的表達(dá)明顯升高；Robak E等［13］發(fā)現(xiàn)IL－17A、IL－17F、IL－17B在SLE患者血清中均升高，且IL－17F與內(nèi)皮細(xì)胞的數(shù)量和疾病活動顯著相關(guān)，可造成炎癥反應(yīng)和血管生成，在SLE患者血管內(nèi)皮細(xì)胞激活和血管形成過程中發(fā)揮著重要作用；Wen等［14］發(fā)現(xiàn)IL－17的表達(dá)水平與狼瘡性腎炎的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，并可增加SLE患者抗雙鏈DNA（ds－DNA）抗體的產(chǎn)生。有報(bào)道發(fā)現(xiàn)［12］SLE患者血清IL－17水平與疾病活動性指標(biāo)（SLEDAI）評分存在一定相關(guān)性；另有報(bào)道表明［15］IL－17通過刺激成纖維細(xì)胞及上皮細(xì)胞分泌趨化因子或相關(guān)免疫介質(zhì)，致各種炎癥細(xì)胞浸潤，從而引起臟器損害。
2．2 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎
類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）是一種慢性全身性炎癥性疾病，滑膜炎為其主要的病理特征，多種細(xì)胞因子和慢性炎癥細(xì)胞的浸潤，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形和功能喪失［16］。IL－17作為強(qiáng)大的促炎因子，可誘導(dǎo)滑膜細(xì)胞產(chǎn)生粒－巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM－CSF）和前列腺素E2（PGE2），可刺激關(guān)節(jié)液中巨噬細(xì)胞分泌 TNF－α和IL－1，促發(fā)滑膜炎癥及滑膜增生。洪瓊等［17］證明RA患者血清IL－17水平隨著臨床癥狀及體征的加重而增高。Lee等［18］證明IL－17通過STAT3信號通路上調(diào)RA患者成纖維樣滑膜細(xì)胞（FLS）中Bcl－2的表達(dá)，促進(jìn)RA患者成纖維樣滑膜細(xì)胞的生存和增殖。李國慶等［19］發(fā)現(xiàn)IL－17A促進(jìn)RA滑膜細(xì)胞的遷移，并在缺氧條件下通過 NF－κB／HIF－1α（缺氧誘導(dǎo)因子－1α）通路來增加基質(zhì)金屬蛋白酶MMP2和MMP9表達(dá)，造成對RA滑膜細(xì)胞的侵襲。Roodsaz等［20］發(fā)現(xiàn)，髓樣分化因子88（MyD88）與關(guān)節(jié)腫脹和關(guān)節(jié)炎的嚴(yán)重程度相關(guān)，并通過增加IL－17的產(chǎn)生造成對軟骨及骨組織病理的損傷。
2．3 強(qiáng)直性脊柱炎
強(qiáng)直性脊柱炎 （AS）多表現(xiàn)為肌腱、肌腱端、滑膜等炎癥，肌腱和韌帶附著點(diǎn)炎為AS病理特征。T細(xì)胞免疫功能異常是AS發(fā)病的重要機(jī)制之一。IL－17可直接或間接作用于AS患者滑膜組織的破骨細(xì)胞或細(xì)胞基質(zhì)，造成骨質(zhì)破壞；IL－17通過上調(diào)滑膜成纖維細(xì)胞及軟骨細(xì)胞基質(zhì)金屬蛋白酶的表達(dá)，使軟骨基質(zhì)侵襲酶和膠原酶活性增強(qiáng)，致使軟骨蛋白質(zhì)多糖及膠原降解加速，從而加重AS的病理改變。Mei等［21］發(fā)現(xiàn)AS血清中IL－17水平是升高的。
2．4 系統(tǒng)性硬化癥
系統(tǒng)性硬化癥（SSC），常累及皮膚，伴有內(nèi)臟損害。炎癥反應(yīng)、血管病變、纖維化和萎縮為其主要的病理改變。在硬皮病皮膚病變早期至皮膚纖維化之前的病變皮膚中發(fā)現(xiàn)了大量T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及肥大細(xì)胞的浸潤。Murata等［22］發(fā)現(xiàn)硬皮病患者血清中的IL－17明顯高于正常人。Murata等［22］同 時 發(fā) 現(xiàn)，IL－17 升 高 患 者 的 皮 膚 評 分 和SCL－70陽性率比不升高者顯著降低，提示IL－17可能在病變的早期炎癥反應(yīng)中起重要作用，隨病情進(jìn)展IL－17逐漸下降，在病變的纖維化期作用下降更明顯。Truchetet等［23］研究顯示前列環(huán)素類似物（如伊洛前列素、曲前列環(huán)素）顯著增加IL－17A和IL－22，同時降低SSC外周血單核細(xì)胞（PBMC）中的干擾素α（IFNα），且皮膚和肺的趨化因子受體CCR6的表達(dá)與IL－22和IL－17的表達(dá)水平的多少有關(guān)。
3 針對IL－17的治療
IL－17具有強(qiáng)大的致炎作用，通過誘導(dǎo)活化T細(xì)胞、產(chǎn)生多種促炎介質(zhì)，致使炎癥的產(chǎn)生。因此，IL－17可能成為多種自身免疫性疾病治療的新靶點(diǎn)，有研究報(bào)道以IL－17為靶向的治療已經(jīng)在炎性疾病的治療中顯示了良好的療效［24］。目前已開展IL－17拮抗劑治療自身免疫性疾病療效的初步研究，專門針對IL－17A的人單克隆抗體secukinumab，目前正進(jìn)行治療RA、AS等疾病的III期臨床試驗(yàn)［25］。利妥昔單抗（美羅華，抗CD20單抗）為特異性針對B淋巴細(xì)胞的人鼠嵌合型單克隆抗體，可阻斷B細(xì)胞在炎癥反應(yīng)過程中抗原呈遞、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、分泌炎癥介質(zhì)和趨化因子的功能，從而減輕炎癥反應(yīng)。Kambutova等［26］報(bào)道抗CD20單抗可明顯降低血清中IL－17水平。目前利妥昔單抗已成功用于RA的治療，并取得了良好效果［27］。英夫利昔單抗、依那西普均為TNF－α拮抗劑，通過抑制TNF－α與受體結(jié)合發(fā)揮抗炎作用。它們分別與MTX聯(lián)合治療均能顯著降低血清中IL－17水平［28］，從而快速緩解 RA 患者的臨床癥狀，降低RA患者的疾病活動度，延緩RA患者的關(guān)節(jié)破壞，英夫利昔單抗與MTX聯(lián)合治療可使RA患者ACR20改善率明顯提高，使RA患者DAS28指數(shù)明顯下降［29］。李國慶等［30］發(fā)現(xiàn)雷公藤紅素通過抑制NF－κB介導(dǎo) MMP－9的表達(dá)來抑制由Il－17A引起的類風(fēng)濕滑膜細(xì)胞的遷移和入侵。
4 展望
IL－17作為強(qiáng)大的促炎因子，在淋巴細(xì)胞增殖分化、生物因子轉(zhuǎn)錄與表達(dá)以及多種疾病的免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮著重要的生物學(xué)功能，如炎癥性、自身免疫性、感染性、神經(jīng)性及癌癥等疾病的發(fā)病過程中起著非常重要的作用。目前，針對IL－17的拮抗劑正在臨床試驗(yàn)中，如其療效、安全性及患者的耐受性得到臨床數(shù)據(jù)的證實(shí)及認(rèn)定，IL－17拮抗劑將在炎性、感染性、腫瘤性及免疫性疾病治療道路上開啟新的里程碑，免疫性疾病的治療將有可能告別傳統(tǒng)的糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑治療時代。
［1］ Vazquez－Tello A，Halwani R，Li R，et al．IL－17Aand IL－17F expression in B lymphocytes［J］．Int Arch Allergy Immunol，2012，157（4）：406－416．
［2］ Shibui A，Shimura E，Nambu A，et al．Th17cell－derived IL－17 is dispensable for B cell antibody production［J］．Cytokine，2012，59（1）：108－114．
［3］ Miossec P，Kolls J K．Targeting IL－17and TH17cells in chronic inflammation［J］．Nat Rev Drug Discov，2012，11（10）：763－776．
［4］ Ariza M E，Williams M V，Wong H K．Targeting IL－17in psoriasis：from cutaneous immunobiology to clinical application［J］．Clin Immunol，2013，146（2）：131－139．
［5］ 范鳴．用于治療免疫性疾病的完全人源化抗IL－17單克隆抗體 Secukinumab［J］．藥壇快訊，2012，36（9）：425－427．
［6］ Tsai H C，Velichko S，Hung L Y，et al．IL－17Aand TH17 cells in lung inflammation：an update on the role of TH17cell differentiation and IL－17Rsignaling in host defense against in fection［J］．Clin Dev Immunol，2013，2013：267971．
［7］ Shahrara S，Pickens S R，Dorfleutner A．Pope RM．IL－17induce monocyte migration in rheumatoid arthritis［J］．J Immunal，2009，182（6）：3884－3891．
［8］ Dubin P J，Kolls J K．Interleukin－17Aand interleukin－17F：a tale of two cytokines［J］．Immunity，2009，30（1）：9－11．
［9］ Rickel E A，Siegel L A，Yoon B R，et al．Identification of functionall roles for both IL－17RB and IL－17RA in mediating IL－25－in mediatng IL－25－induced activities［J］．J Immunol，2008，181（6）：4299－4310．
［10］Rubino S J，Geddes K，Girardin S E．Innate IL－17and IL－22 responses to enteric bacterial pathogens［J］．Trends Immunol 2012；33：112－118．
［11］張靜，慈春增，王曉東，等．系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者血清中IL－17的檢測及臨床意義［J］．現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2012（9）：1704－1706．
［12］Chen D Y，Chen Y M，Wen M C，et al．The potential role of Th17cells and Th17－related cytokines in the pathogenesis of lupus nephritis［J］．Lupus，2012，21（13）：1385－1396．
［13］Robak E，Kulczycka－Siennicka L，Gerlicz Z，et al．Correlations between concentrations of interleukin （IL）－17A，IL－17Band IL－17F，and endothelial cells and proangiogenic cytokines in systemic lupus erythematosus patients［J］．Eur Cytokine Netw，2013，24（1）：60－68．
［14］Wen Z，Xu L，Xu W，et al．Interleukin－17expression positively correlates with disease severity of lupus nephritis by increasing anti－double－stranded DNA antibody production in a lupus model induced by activated lymphocyte derived DNA［J］．PLoS One，2013，8（3）：e58161．
［15］尤海燕，馬紅，焦志軍，等．外周血濾泡輔助性T細(xì)胞百分率的變化與系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病相關(guān)性的初步研究［J］．中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，2013，17（6）：396－399．
［16］馮小輝．類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎滑膜細(xì)胞凋亡機(jī)制的研究進(jìn)展［J］．醫(yī)學(xué)綜述，2013，19（9）：1543－1545．
［17］洪瓊，徐建華，徐勝前，等．類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者血清IL－17和IL－23水平變化及其臨床意義［J／CD］．中華臨床醫(yī)師雜志，2013，7（2）：621－625．
［18］Lee S Y，Kwok S K，Son H J，et al．IL－17－mediated Bcl－2expression regulates survival of fibroblast－like synoviocytes in rheumatoid arthritis through STAT3activation．Arthritis Res Ther，2013，15（1）：31－35．
［19］Li G，Zhang Y，Qian Y，et al．Interleukin－17Apromotes rheumatoid arthritis synoviocytes migration and invasion under hypoxia by increasing MMP2and MMP9expression through NF－kappaB／HIF－1alpha pathway［J］．Mol Immunol，2013，53（3）：227－236．
［20］Abdollahi－Roodsaz S，de Loo F A，Koenders M I，et al．Destructive role of myeloid differentiation factor 88and protective role of TRIF in interleukin－17－dependent arthritis in mice［J］．Arthritis Rheum，2012，64（6）：1838－1847．
［21］Mei Y，Pan F，Gao J，et al．Increased serum IL－17and IL－23 in the patient with ankylosing spondylitis［J］．Clin Rheuma－tol，2011，30（2）：269－273．
［22］Ng LG，et al．B Cell－activating factor belonging to the TNF family（BAFF）－R is the principal BAFF receptor facilitating BAFF costimulation of circulating T and B cells［J］．J Immunol，2004，173（2）：807－817．
［23］Truchetet M E，Allanore Y，Montanari E，et al．Prostaglandin I（2）analogues enhance already exuberant Th17cell responses in systemic sclerosis［J］．Ann Rheum Dis，2012，71（12）：2044－2050．
［24］Van den Berg W B，Mclnnes I B．Th17cells and IL－17afocus on immunopathogenesis and immunotherapeutics［J］．Semin Arthritis Rheum，2013，43（2）：158－170．
［25］Patel D D，Lee D M，Kolbinger F，et al．Effect of IL－17A blockade with secukinumab in autoimmune diseases［J］．Ann Rheum Dis，2013，72（2）：116－123．
［26］Kamburova E G，Koenen H J，Borgman K J，et al．a(chǎn) single dose of rituximab does not deplete B cells in secondary lymphoid organs but alters phenotype and function［J］．Am J Transplant，2013，13（6）：1503－1511．
［27］趙征，朱劍，張江林，等．比較三種新型生物制劑治療中重度活動性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的療效與安全性［J］．中國藥物應(yīng)用與監(jiān)測，2014，11（3），134－137．
［28］Chen L，Wang C，Leng N，et al．Combined treatment of etanercept and MTX reverses Th1／Th2，Th17／Treg imbalance in patients with rheumatoid arthritis［J］．J Clin Immunol，2011，31（4）：596－605．
［29］Ariza－Ariza R，Navarro－Sarabia F，Hernndez－Cruz B，et al．Dose escalation of the antni－TNF－alpha agents in patients with rheumatoid arthritis．A systematic review［J］．Rheum atology（Oxford），2007，46（3）：529－532．
［30］Li G Q，Zhang Y，Liu D，et al．Celastrol inhibits interleukin－17A－stimulated rheumatoid fibroblast－like synoviocyte migration and invasion through suppression of NF－kappaB－mediated matrix metalloproteinase－9expression［J］．Int Immunopharmacol，2012，14（4）：422－431．
猜你喜歡
基于滑膜控制的船舶永磁同步推進(jìn)電機(jī)直接轉(zhuǎn)矩控制研究艦船科學(xué)技術(shù)(2022年10期)2022-06-17 06:26:42 從扶正祛邪法探討免疫性復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的防治中國民間療法(2021年13期)2021-08-30 08:56:34 高層建筑施工中的滑膜施工技術(shù)要點(diǎn)探討建材發(fā)展導(dǎo)向(2021年14期)2021-08-23 00:57:20 胸腺瘤與自身免疫性疾病的研究進(jìn)展天津醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)(2021年2期)2021-03-29 05:31:10 Atg5和Atg7在自身免疫性疾病中的研究進(jìn)展現(xiàn)代臨床醫(yī)學(xué)(2019年6期)2019-12-07 06:03:42 益腎蠲痹丸治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的Meta分析中成藥(2018年12期)2018-12-29 12:25:26 求醫(yī)更要求己的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎基層中醫(yī)藥(2018年10期)2018-12-06 09:27:24 滑膜肉瘤的研究進(jìn)展中國組織化學(xué)與細(xì)胞化學(xué)雜志(2016年3期)2016-02-27 11:15:41 原發(fā)性肺滑膜肉瘤診斷與治療——附一例報(bào)告及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)西南醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)(2014年6期)2014-03-20 15:43:47 中西醫(yī)結(jié)合治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎活動期50例中國中醫(yī)藥現(xiàn)代遠(yuǎn)程教育(2014年15期)2014-03-01 04:27:59
姜承瑞綜述 王吉波 審校
（1青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，山東 青島266003；2濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬濟(jì)寧市第一人民醫(yī)院，山東 濟(jì)寧272011）
白細(xì)胞介素－17（IL－17）是由輔助性 T細(xì)胞17（Th17細(xì)胞）分泌的特征性細(xì)胞因子；在固有免疫反應(yīng)和宿主對病原體的防御過程中，IL－17發(fā)揮了必不可少的作用［1－2］，被稱為強(qiáng)大的致炎因子。其可以促進(jìn)機(jī)體局部產(chǎn)生趨化因子、募集中性粒細(xì)胞、促進(jìn)細(xì)胞增殖分化；還可與受體結(jié)合產(chǎn)生瀑布樣炎癥效應(yīng)，造成組織損傷。其已被證實(shí)參與多種自身免疫性疾病的發(fā)病過程，如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、硬皮病等［3－4］。IL－17現(xiàn)已成為自身免疫性疾病治療的靶點(diǎn)［5］，受到廣泛關(guān)注。
1 IL－17的簡介
1．1 IL－17細(xì)胞因子家族
IL－17是一種由155個氨基酸組成的蛋白，分子量為35kd，基因位于人類染色體6p12，是由二硫鍵連接的同源二聚體組成的糖蛋白［6］。IL－17家族 包 括 IL－17A、IL－17B、IL－17C、IL－17D、IL－17E、IL－17F。IL－17A 被稱為IL－17家族的原型，IL－17A與IL－17F有約50%的高度同源性，其與IL－17B－F有16%～30%的低度同源性。IL－17A與IL－17F的編碼基因位于染色體的同一區(qū)段6p12，其與IL－17B－F的編碼基因定位于不同的染色體上。IL－17家族成員行使功能的形式是同源二聚體或異源二聚體［7］。IL－17F、IL－17E 及IL－17A是家族中重要的促炎癥因子，其余3種細(xì)胞因子的功能尚待研究。
1．2 IL－17受體家族（IL－17R）
IL－17RA、IL－17RB、IL－17RC、IL－17RD、IL－17RE是IL－17R家族的5個成員，都具有保守結(jié)構(gòu)基序，含有2個結(jié)構(gòu)域：胞外的類纖維結(jié)合素Ⅲ（fibronectin Ⅲ－like）、胞 內(nèi) 的 SEF／IL－17R（SE－FIR），且都是一型單次跨膜蛋白。IL－17RA是迄今為止發(fā)現(xiàn)的家族中最大的分子。IL－17R家族成員之間可組合成不同的受體復(fù)合物。IL－17RA和IL－17RC的復(fù)合體介導(dǎo)細(xì)胞對IL－17A 與IL－17F的反應(yīng)，但細(xì)胞對IL－17A的反應(yīng)強(qiáng)度是它對IL－17F反應(yīng)強(qiáng)度的10倍，可能的原因是IL－17RA對IL－17A的結(jié) 合 明 顯 強(qiáng) 于 它 對IL－17F 的 結(jié) 合［8］。IL－17RA和IL－17RB的復(fù)合體介導(dǎo)細(xì)胞對IL－17E與IL－25 的反應(yīng)［9］，IL－17RA 和IL－17RD 也可結(jié)合成復(fù)合體，但其生物學(xué)意義暫無發(fā)現(xiàn)。
1．3 IL－17的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑
IL－17A通過誘導(dǎo)基因來表明其為強(qiáng)大的促炎因子，IL－17發(fā)揮促炎作用的方式有2種，一種是通過激活NF－kB通路來發(fā)揮其抗炎作用，但白介素17激活NF－kB的力量相對較弱；另一種方式是通過激活MAPK通路來發(fā)揮其抗炎作用。但其誘導(dǎo)基因的具體的機(jī)制仍不清楚。在對IL－17RA信號傳導(dǎo)途徑的研究中，我們較早發(fā)現(xiàn)TRAF6分子。目前并未在IL－17RA中發(fā)現(xiàn)TRAF6明確的結(jié)合位點(diǎn)，所以多數(shù)學(xué)者認(rèn)為在IL－17RA與TRAF6之間有可能存在其它媒介分子在它們之間起到橋梁的鏈接作用。IL－17R家族包括2個結(jié)構(gòu)域：胞外的類纖維結(jié)合素Ⅲ（FibronectinⅢlike）和胞內(nèi)的SEF／IL－17R（SEFIR）。在對白細(xì)胞介素的研究過程中，我們也發(fā)現(xiàn)另一個含有SEFIR結(jié)構(gòu)域的因子Actl，推測其可能參與IL－17信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程。目前，相關(guān)研究證實(shí)Actl是IL－17R連接TRAF6的橋梁分子，它通過其胞內(nèi)包含的結(jié)構(gòu)域SEFIR與IL－17R發(fā)生作用，且TRAF6的結(jié)合位點(diǎn)也包含在Actl內(nèi)。
1．4 IL－17的生物學(xué)功能
IL－17具有強(qiáng)大的促炎作用，可招募和活化中性粒細(xì)胞，提高T細(xì)胞反應(yīng)和促進(jìn)炎癥介質(zhì)的釋放，在宿主清除微生物病原體、誘導(dǎo)組織器官產(chǎn)生炎癥反應(yīng)及引起機(jī)體自身免疫功能紊亂引發(fā)自身免疫性疾病發(fā)面具有重要作用。IL－17同時可以與多種細(xì)胞因子協(xié)同產(chǎn)生作用，即放大人體的炎癥反應(yīng)，從而發(fā)揮它強(qiáng)大的炎癥調(diào)節(jié)作用。它還可以促進(jìn)多種細(xì)胞的成熟與分化。鑒于IL－17表現(xiàn)出來的生物學(xué)作用，目前已在腫瘤免疫、移植免疫、抗感染免疫及炎癥方面逐漸顯示出良好的應(yīng)用前景。
2 IL－17與自身免疫性疾病
2．1 系統(tǒng)性紅斑狼瘡
系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是一種多系統(tǒng)、多器官受累的全身性彌漫性自身免疫性疾病。一般認(rèn)為T細(xì)胞功能異?？赡苁菍?dǎo)致SLE病變的主要原因之一。有研究［10］發(fā)現(xiàn)，IL－17細(xì)胞通過STAT3信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路上調(diào)轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子RORγt的表達(dá)，從而編碼表達(dá)IL－17，發(fā)揮其生物學(xué)作用。張靜［11］和Chen等［12］研究表明，SLE患者血清中IL－17的表達(dá)明顯升高；Robak E等［13］發(fā)現(xiàn)IL－17A、IL－17F、IL－17B在SLE患者血清中均升高，且IL－17F與內(nèi)皮細(xì)胞的數(shù)量和疾病活動顯著相關(guān)，可造成炎癥反應(yīng)和血管生成，在SLE患者血管內(nèi)皮細(xì)胞激活和血管形成過程中發(fā)揮著重要作用；Wen等［14］發(fā)現(xiàn)IL－17的表達(dá)水平與狼瘡性腎炎的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，并可增加SLE患者抗雙鏈DNA（ds－DNA）抗體的產(chǎn)生。有報(bào)道發(fā)現(xiàn)［12］SLE患者血清IL－17水平與疾病活動性指標(biāo)（SLEDAI）評分存在一定相關(guān)性；另有報(bào)道表明［15］IL－17通過刺激成纖維細(xì)胞及上皮細(xì)胞分泌趨化因子或相關(guān)免疫介質(zhì)，致各種炎癥細(xì)胞浸潤，從而引起臟器損害。
2．2 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎
類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）是一種慢性全身性炎癥性疾病，滑膜炎為其主要的病理特征，多種細(xì)胞因子和慢性炎癥細(xì)胞的浸潤，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形和功能喪失［16］。IL－17作為強(qiáng)大的促炎因子，可誘導(dǎo)滑膜細(xì)胞產(chǎn)生粒－巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM－CSF）和前列腺素E2（PGE2），可刺激關(guān)節(jié)液中巨噬細(xì)胞分泌 TNF－α和IL－1，促發(fā)滑膜炎癥及滑膜增生。洪瓊等［17］證明RA患者血清IL－17水平隨著臨床癥狀及體征的加重而增高。Lee等［18］證明IL－17通過STAT3信號通路上調(diào)RA患者成纖維樣滑膜細(xì)胞（FLS）中Bcl－2的表達(dá)，促進(jìn)RA患者成纖維樣滑膜細(xì)胞的生存和增殖。李國慶等［19］發(fā)現(xiàn)IL－17A促進(jìn)RA滑膜細(xì)胞的遷移，并在缺氧條件下通過 NF－κB／HIF－1α（缺氧誘導(dǎo)因子－1α）通路來增加基質(zhì)金屬蛋白酶MMP2和MMP9表達(dá)，造成對RA滑膜細(xì)胞的侵襲。Roodsaz等［20］發(fā)現(xiàn)，髓樣分化因子88（MyD88）與關(guān)節(jié)腫脹和關(guān)節(jié)炎的嚴(yán)重程度相關(guān)，并通過增加IL－17的產(chǎn)生造成對軟骨及骨組織病理的損傷。
2．3 強(qiáng)直性脊柱炎
強(qiáng)直性脊柱炎 （AS）多表現(xiàn)為肌腱、肌腱端、滑膜等炎癥，肌腱和韌帶附著點(diǎn)炎為AS病理特征。T細(xì)胞免疫功能異常是AS發(fā)病的重要機(jī)制之一。IL－17可直接或間接作用于AS患者滑膜組織的破骨細(xì)胞或細(xì)胞基質(zhì)，造成骨質(zhì)破壞；IL－17通過上調(diào)滑膜成纖維細(xì)胞及軟骨細(xì)胞基質(zhì)金屬蛋白酶的表達(dá)，使軟骨基質(zhì)侵襲酶和膠原酶活性增強(qiáng)，致使軟骨蛋白質(zhì)多糖及膠原降解加速，從而加重AS的病理改變。Mei等［21］發(fā)現(xiàn)AS血清中IL－17水平是升高的。
2．4 系統(tǒng)性硬化癥
系統(tǒng)性硬化癥（SSC），常累及皮膚，伴有內(nèi)臟損害。炎癥反應(yīng)、血管病變、纖維化和萎縮為其主要的病理改變。在硬皮病皮膚病變早期至皮膚纖維化之前的病變皮膚中發(fā)現(xiàn)了大量T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及肥大細(xì)胞的浸潤。Murata等［22］發(fā)現(xiàn)硬皮病患者血清中的IL－17明顯高于正常人。Murata等［22］同 時 發(fā) 現(xiàn)，IL－17 升 高 患 者 的 皮 膚 評 分 和SCL－70陽性率比不升高者顯著降低，提示IL－17可能在病變的早期炎癥反應(yīng)中起重要作用，隨病情進(jìn)展IL－17逐漸下降，在病變的纖維化期作用下降更明顯。Truchetet等［23］研究顯示前列環(huán)素類似物（如伊洛前列素、曲前列環(huán)素）顯著增加IL－17A和IL－22，同時降低SSC外周血單核細(xì)胞（PBMC）中的干擾素α（IFNα），且皮膚和肺的趨化因子受體CCR6的表達(dá)與IL－22和IL－17的表達(dá)水平的多少有關(guān)。
3 針對IL－17的治療
IL－17具有強(qiáng)大的致炎作用，通過誘導(dǎo)活化T細(xì)胞、產(chǎn)生多種促炎介質(zhì)，致使炎癥的產(chǎn)生。因此，IL－17可能成為多種自身免疫性疾病治療的新靶點(diǎn)，有研究報(bào)道以IL－17為靶向的治療已經(jīng)在炎性疾病的治療中顯示了良好的療效［24］。目前已開展IL－17拮抗劑治療自身免疫性疾病療效的初步研究，專門針對IL－17A的人單克隆抗體secukinumab，目前正進(jìn)行治療RA、AS等疾病的III期臨床試驗(yàn)［25］。利妥昔單抗（美羅華，抗CD20單抗）為特異性針對B淋巴細(xì)胞的人鼠嵌合型單克隆抗體，可阻斷B細(xì)胞在炎癥反應(yīng)過程中抗原呈遞、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、分泌炎癥介質(zhì)和趨化因子的功能，從而減輕炎癥反應(yīng)。Kambutova等［26］報(bào)道抗CD20單抗可明顯降低血清中IL－17水平。目前利妥昔單抗已成功用于RA的治療，并取得了良好效果［27］。英夫利昔單抗、依那西普均為TNF－α拮抗劑，通過抑制TNF－α與受體結(jié)合發(fā)揮抗炎作用。它們分別與MTX聯(lián)合治療均能顯著降低血清中IL－17水平［28］，從而快速緩解 RA 患者的臨床癥狀，降低RA患者的疾病活動度，延緩RA患者的關(guān)節(jié)破壞，英夫利昔單抗與MTX聯(lián)合治療可使RA患者ACR20改善率明顯提高，使RA患者DAS28指數(shù)明顯下降［29］。李國慶等［30］發(fā)現(xiàn)雷公藤紅素通過抑制NF－κB介導(dǎo) MMP－9的表達(dá)來抑制由Il－17A引起的類風(fēng)濕滑膜細(xì)胞的遷移和入侵。
4 展望
IL－17作為強(qiáng)大的促炎因子，在淋巴細(xì)胞增殖分化、生物因子轉(zhuǎn)錄與表達(dá)以及多種疾病的免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮著重要的生物學(xué)功能，如炎癥性、自身免疫性、感染性、神經(jīng)性及癌癥等疾病的發(fā)病過程中起著非常重要的作用。目前，針對IL－17的拮抗劑正在臨床試驗(yàn)中，如其療效、安全性及患者的耐受性得到臨床數(shù)據(jù)的證實(shí)及認(rèn)定，IL－17拮抗劑將在炎性、感染性、腫瘤性及免疫性疾病治療道路上開啟新的里程碑，免疫性疾病的治療將有可能告別傳統(tǒng)的糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑治療時代。
［1］ Vazquez－Tello A，Halwani R，Li R，et al．IL－17Aand IL－17F expression in B lymphocytes［J］．Int Arch Allergy Immunol，2012，157（4）：406－416．
［2］ Shibui A，Shimura E，Nambu A，et al．Th17cell－derived IL－17 is dispensable for B cell antibody production［J］．Cytokine，2012，59（1）：108－114．
［3］ Miossec P，Kolls J K．Targeting IL－17and TH17cells in chronic inflammation［J］．Nat Rev Drug Discov，2012，11（10）：763－776．
［4］ Ariza M E，Williams M V，Wong H K．Targeting IL－17in psoriasis：from cutaneous immunobiology to clinical application［J］．Clin Immunol，2013，146（2）：131－139．
［5］ 范鳴．用于治療免疫性疾病的完全人源化抗IL－17單克隆抗體 Secukinumab［J］．藥壇快訊，2012，36（9）：425－427．
［6］ Tsai H C，Velichko S，Hung L Y，et al．IL－17Aand TH17 cells in lung inflammation：an update on the role of TH17cell differentiation and IL－17Rsignaling in host defense against in fection［J］．Clin Dev Immunol，2013，2013：267971．
［7］ Shahrara S，Pickens S R，Dorfleutner A．Pope RM．IL－17induce monocyte migration in rheumatoid arthritis［J］．J Immunal，2009，182（6）：3884－3891．
［8］ Dubin P J，Kolls J K．Interleukin－17Aand interleukin－17F：a tale of two cytokines［J］．Immunity，2009，30（1）：9－11．
［9］ Rickel E A，Siegel L A，Yoon B R，et al．Identification of functionall roles for both IL－17RB and IL－17RA in mediating IL－25－in mediatng IL－25－induced activities［J］．J Immunol，2008，181（6）：4299－4310．
［10］Rubino S J，Geddes K，Girardin S E．Innate IL－17and IL－22 responses to enteric bacterial pathogens［J］．Trends Immunol 2012；33：112－118．
［11］張靜，慈春增，王曉東，等．系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者血清中IL－17的檢測及臨床意義［J］．現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2012（9）：1704－1706．
［12］Chen D Y，Chen Y M，Wen M C，et al．The potential role of Th17cells and Th17－related cytokines in the pathogenesis of lupus nephritis［J］．Lupus，2012，21（13）：1385－1396．
［13］Robak E，Kulczycka－Siennicka L，Gerlicz Z，et al．Correlations between concentrations of interleukin （IL）－17A，IL－17Band IL－17F，and endothelial cells and proangiogenic cytokines in systemic lupus erythematosus patients［J］．Eur Cytokine Netw，2013，24（1）：60－68．
［14］Wen Z，Xu L，Xu W，et al．Interleukin－17expression positively correlates with disease severity of lupus nephritis by increasing anti－double－stranded DNA antibody production in a lupus model induced by activated lymphocyte derived DNA［J］．PLoS One，2013，8（3）：e58161．
［15］尤海燕，馬紅，焦志軍，等．外周血濾泡輔助性T細(xì)胞百分率的變化與系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病相關(guān)性的初步研究［J］．中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，2013，17（6）：396－399．
［16］馮小輝．類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎滑膜細(xì)胞凋亡機(jī)制的研究進(jìn)展［J］．醫(yī)學(xué)綜述，2013，19（9）：1543－1545．
［17］洪瓊，徐建華，徐勝前，等．類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者血清IL－17和IL－23水平變化及其臨床意義［J／CD］．中華臨床醫(yī)師雜志，2013，7（2）：621－625．
［18］Lee S Y，Kwok S K，Son H J，et al．IL－17－mediated Bcl－2expression regulates survival of fibroblast－like synoviocytes in rheumatoid arthritis through STAT3activation．Arthritis Res Ther，2013，15（1）：31－35．
［19］Li G，Zhang Y，Qian Y，et al．Interleukin－17Apromotes rheumatoid arthritis synoviocytes migration and invasion under hypoxia by increasing MMP2and MMP9expression through NF－kappaB／HIF－1alpha pathway［J］．Mol Immunol，2013，53（3）：227－236．
［20］Abdollahi－Roodsaz S，de Loo F A，Koenders M I，et al．Destructive role of myeloid differentiation factor 88and protective role of TRIF in interleukin－17－dependent arthritis in mice［J］．Arthritis Rheum，2012，64（6）：1838－1847．
［21］Mei Y，Pan F，Gao J，et al．Increased serum IL－17and IL－23 in the patient with ankylosing spondylitis［J］．Clin Rheuma－tol，2011，30（2）：269－273．
［22］Ng LG，et al．B Cell－activating factor belonging to the TNF family（BAFF）－R is the principal BAFF receptor facilitating BAFF costimulation of circulating T and B cells［J］．J Immunol，2004，173（2）：807－817．
［23］Truchetet M E，Allanore Y，Montanari E，et al．Prostaglandin I（2）analogues enhance already exuberant Th17cell responses in systemic sclerosis［J］．Ann Rheum Dis，2012，71（12）：2044－2050．
［24］Van den Berg W B，Mclnnes I B．Th17cells and IL－17afocus on immunopathogenesis and immunotherapeutics［J］．Semin Arthritis Rheum，2013，43（2）：158－170．
［25］Patel D D，Lee D M，Kolbinger F，et al．Effect of IL－17A blockade with secukinumab in autoimmune diseases［J］．Ann Rheum Dis，2013，72（2）：116－123．
［26］Kamburova E G，Koenen H J，Borgman K J，et al．a(chǎn) single dose of rituximab does not deplete B cells in secondary lymphoid organs but alters phenotype and function［J］．Am J Transplant，2013，13（6）：1503－1511．
［27］趙征，朱劍，張江林，等．比較三種新型生物制劑治療中重度活動性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的療效與安全性［J］．中國藥物應(yīng)用與監(jiān)測，2014，11（3），134－137．
［28］Chen L，Wang C，Leng N，et al．Combined treatment of etanercept and MTX reverses Th1／Th2，Th17／Treg imbalance in patients with rheumatoid arthritis［J］．J Clin Immunol，2011，31（4）：596－605．
［29］Ariza－Ariza R，Navarro－Sarabia F，Hernndez－Cruz B，et al．Dose escalation of the antni－TNF－alpha agents in patients with rheumatoid arthritis．A systematic review［J］．Rheum atology（Oxford），2007，46（3）：529－532．
［30］Li G Q，Zhang Y，Liu D，et al．Celastrol inhibits interleukin－17A－stimulated rheumatoid fibroblast－like synoviocyte migration and invasion through suppression of NF－kappaB－mediated matrix metalloproteinase－9expression［J］．Int Immunopharmacol，2012，14（4）：422－431．
猜你喜歡
艦船科學(xué)技術(shù)(2022年10期)2022-06-17 06:26:42
中國民間療法(2021年13期)2021-08-30 08:56:34
建材發(fā)展導(dǎo)向(2021年14期)2021-08-23 00:57:20
天津醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)(2021年2期)2021-03-29 05:31:10
現(xiàn)代臨床醫(yī)學(xué)(2019年6期)2019-12-07 06:03:42
中成藥(2018年12期)2018-12-29 12:25:26
基層中醫(yī)藥(2018年10期)2018-12-06 09:27:24
中國組織化學(xué)與細(xì)胞化學(xué)雜志(2016年3期)2016-02-27 11:15:41
西南醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)(2014年6期)2014-03-20 15:43:47
中國中醫(yī)藥現(xiàn)代遠(yuǎn)程教育(2014年15期)2014-03-01 04:27:59
