藥物對膠質(zhì)瘤細(xì)胞增殖抑制與誘導(dǎo)凋亡的研究進(jìn)展

潘 正，呂 紅，鄭立影，付 仁，谷春秋綜述，金 宏審校 (吉林醫(yī)藥學(xué)院:．臨床醫(yī)學(xué)院，．檢驗(yàn)學(xué)院，3．實(shí)驗(yàn)中心，吉林 吉林 303)

藥物對膠質(zhì)瘤細(xì)胞增殖抑制與誘導(dǎo)凋亡的研究進(jìn)展

Research progress on proliferationinhibition and apoptosisinduction of glioma cells by drugs

潘 正1，呂 紅1，鄭立影2，付 仁2，谷春秋1綜述，金 宏3*審校 (吉林醫(yī)藥學(xué)院:1．臨床醫(yī)學(xué)院，2．檢驗(yàn)學(xué)院，3．實(shí)驗(yàn)中心，吉林 吉林 132013)

神經(jīng)膠質(zhì)瘤是最常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，膠質(zhì)瘤具有極強(qiáng)的侵襲能力，目前尚缺乏很有效的治療方法，現(xiàn)已成為世界醫(yī)學(xué)界的難題及研究熱點(diǎn)。近年來，隨著對膠質(zhì)瘤細(xì)胞研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)了一些藥物對膠質(zhì)瘤細(xì)胞產(chǎn)生了抑制增殖與促進(jìn)凋亡的作用，現(xiàn)對不同藥物對膠質(zhì)瘤細(xì)胞作用做如下綜述。

膠質(zhì)瘤細(xì)胞;藥物;增殖;凋亡

人腦膠質(zhì)瘤是顱內(nèi)最常見的原發(fā)腫瘤，它是發(fā)生于神經(jīng)外胚層的腫瘤。是人類最惡性、最具侵襲性的腫瘤之一。其中惡性膠質(zhì)瘤約高達(dá)60%，約占顱內(nèi)腫瘤的33．3% ～58．9%，是顱內(nèi)發(fā)病率最高的惡性腫瘤。但其具有分化差、侵襲性強(qiáng)、發(fā)病率高、惡性程度高、生長速度快、病程時(shí)間短、術(shù)后易復(fù)發(fā)等特點(diǎn)，嚴(yán)重影響了人類生命健康。而研究中發(fā)現(xiàn)藥物等能夠抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖和影響凋亡程序，達(dá)到抑制腫瘤生長的目的。而本文就目前學(xué)者已研究發(fā)現(xiàn)的不同藥物對膠質(zhì)瘤細(xì)胞的作用進(jìn)行綜述，為進(jìn)一步對膠質(zhì)瘤這個(gè)惡性疾病的臨床治療提供參考。

1 不同藥物對膠質(zhì)瘤細(xì)胞的作用

1．1 五味子

五味子粗多糖是從五味子干燥成熟果實(shí)中提取的總多糖，具有保肝、抑制腫瘤、抗疲勞、抗衰老、增強(qiáng)免疫、抗突變、清除氧自由基等功效。溫娜等［1］實(shí)驗(yàn)中將一定濃度的五味子粗多糖作用于腦膠質(zhì)瘤SHG-44細(xì)胞，能夠產(chǎn)生抑制腫瘤細(xì)胞增殖作用，同時(shí)有相關(guān)數(shù)據(jù)顯示五味子粗多糖聯(lián)合順鉑具有更強(qiáng)的增強(qiáng)效果。

五味子乙素(schisandrin B，SchB)是從中藥五味子中提取出的活性物質(zhì)，屬木脂素類化合物，五味子乙素已被大量的實(shí)驗(yàn)和研究證明其具有降低肝細(xì)胞中轉(zhuǎn)氨酶活性、抑制脂質(zhì)過氧化、具有抗氧化、護(hù)肝、抗腫瘤等功效。金宏等［2］研究結(jié)果顯示，將較高濃度五味子乙素長時(shí)間作用于腦膠質(zhì)瘤SHG-44細(xì)胞，此藥物影響了血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的表達(dá)，使依賴于新生血管而生存的腫瘤細(xì)胞得到抑制，從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡。

1．2 藏紅花素

藏紅花素(Crocin)是藏紅花中提取的一種化學(xué)成分，是一種不常見的水溶性類胡蘿卜素(二羧酸多烯單糖酯)［3］。它具有抗微生物、抗衰老、提高機(jī)體免疫力等多種藥理作用，此外還能通過誘導(dǎo)凋亡、抑制增殖和影響細(xì)胞周期等機(jī)制對肺癌、宮頸癌和胃癌等多種腫瘤細(xì)胞有明顯的抑制作用。邊寰等［4］所做實(shí)驗(yàn)得出，藏紅花素使U87膠質(zhì)瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡，并且呈劑量依賴性，可能通過抑制ERK1/2和p-ERK1/2的表達(dá)，從而產(chǎn)生抑制腫瘤細(xì)胞凋亡的作用。董秋峰等［5］用藏紅花素干預(yù)C6膠質(zhì)瘤細(xì)胞后，能明顯抑制C6膠質(zhì)瘤細(xì)胞的體外生長，其機(jī)制是凋亡蛋白抑制因子Survivin和Livin均可與凋亡效應(yīng)蛋白Caspase-3、Cas-pase-7和Caspase-9結(jié)合，抑制了其活性，從而使C6膠質(zhì)瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡?；糗婝惖龋?］發(fā)現(xiàn)，將不同濃度的藏紅花素作用于不同的實(shí)驗(yàn)分組，其通過增加U251膠質(zhì)瘤細(xì)胞胞漿內(nèi)鈣離子的含量，上調(diào)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)分子伴侶GRP78的表達(dá)，并提高內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)凋亡分子CHOP、Caspase-4和JNK的活性，誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激性凋亡，抑制U251膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖。藏紅花素對膠質(zhì)瘤細(xì)胞的其他類型可能還有相關(guān)的作用，以及其作用的機(jī)制還需繼續(xù)研究。

1．3 大白附子

中藥白附子具有抗炎、鎮(zhèn)靜、抗驚厥和抗腫瘤等藥理學(xué)作用，其可以減低瘤細(xì)胞的侵襲性，同時(shí)可以恢復(fù)機(jī)體的免疫功能，其在體外能抑制肝癌、胃癌細(xì)胞等增殖并且在體內(nèi)也具有較強(qiáng)的抗腫瘤作用，可見對瘤細(xì)胞具有明顯的細(xì)胞毒作用。曹志友等［7］實(shí)驗(yàn)用低濃度(8～100μg/L)白附子提取物短時(shí)間作用于人膠質(zhì)瘤SHG-44細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)大白附子提取物通過下調(diào)Bcl-2蛋白和上調(diào)Bax蛋白激活了線粒體信號傳導(dǎo)路徑，因此抑制了膠質(zhì)瘤細(xì)胞SHG-44的增殖并且誘導(dǎo)其發(fā)生凋亡。

1．4 去甲斑蝥素

斑蝥素是從我國傳統(tǒng)中藥鞘翅目芫菁科昆蟲斑蝥中提取的一種活性成分，是國際上第一個(gè)有升高白細(xì)胞作用的抗癌藥物，主要用于肝癌、食管癌和胃癌的治療。李功權(quán)等［8］研究發(fā)現(xiàn)去甲斑蝥素是斑蝥素的去甲基化衍生物，毒性作用較小，同時(shí)具有保肝、調(diào)節(jié)免疫功能等作用。張玉潔等［9］實(shí)驗(yàn)報(bào)道，通過建立SHG-44膠質(zhì)瘤細(xì)胞裸鼠異種移植瘤模型，將去甲斑蝥素作用于SHG-44膠質(zhì)瘤細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)其誘導(dǎo)了此種細(xì)胞的凋亡，且隨著濃度的增大細(xì)胞凋亡率增加，并且NCTD還可通過誘導(dǎo)SHG-44膠質(zhì)瘤細(xì)胞凋亡而抑制其增殖。

1．5 葛根素

葛根素是從葛根中提取的一種重要的有效活性成分，它可通過血腦屏障，對腦部疾病尤具優(yōu)勢，具有抗缺血、降低血液黏度、擴(kuò)張冠脈、降血糖血脂、清除自由基、保護(hù)血管內(nèi)皮功能、改善微循環(huán)等多種作用，最新研究均發(fā)現(xiàn)其在體內(nèi)外對結(jié)腸癌具有良好的治療作用。岳雙柱等［10］所研究課題發(fā)現(xiàn)，采取明膠酶譜法和Transwell小室觀察經(jīng)葛根素作用的體外培養(yǎng)的U251膠質(zhì)瘤細(xì)胞后得出，葛根素對U251膠質(zhì)瘤細(xì)胞的遷移、侵襲能力均有明顯抑制作用，且濃度越高、影響越大，其原因可能是 U251膠質(zhì)瘤細(xì)胞的MMP-2、MMP-3、MMP-9酶的活性受到抑制，所以產(chǎn)生了這樣的效果。羊軼駒等［11］聯(lián)合應(yīng)用葛根素組(PRN)與三氧化二砷(As2O3)作用于U87膠質(zhì)瘤細(xì)胞，其機(jī)制為通過增加膠質(zhì)瘤細(xì)胞內(nèi)鈣水平，最終呈劑量依賴性抑制人膠質(zhì)瘤U87細(xì)胞生長，使其發(fā)生了凋亡。

1．6 雷公藤類

蔡風(fēng)景等［12］研究發(fā)現(xiàn)雷公藤系衛(wèi)矛科雷公藤屬木質(zhì)藤本植物，化學(xué)成分復(fù)雜，它具有顯著的抗炎、抗生育、免疫抑制及抗腫瘤活性，含雷公藤甲素的中藥制劑常用于治療器官移植、糖尿病腎病、自身免疫性紊亂、哮喘、關(guān)節(jié)炎及腫瘤等多種疾病。李文宇等［13］通過在體外協(xié)同雷公藤甲素(TPL)與替莫唑胺(TMZ)后產(chǎn)生了殺傷膠質(zhì)瘤細(xì)胞的效應(yīng)，其機(jī)制可能通過抑制NF-κB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的活化，進(jìn)一步誘導(dǎo)膠質(zhì)瘤細(xì)胞凋亡所致。將雷公藤甲素干預(yù)C6膠質(zhì)瘤細(xì)胞，作用后其可能影響了Bcl-2，Bax mRNA及蛋白質(zhì)的表達(dá)，使其產(chǎn)生了對C6膠質(zhì)瘤細(xì)胞較好的生長抑制和凋亡誘導(dǎo)作用［12］。還有研究［14］提出，雷公藤甲素在體內(nèi)外通過下調(diào)G0/G1期相關(guān)調(diào)節(jié)蛋白(cyclinD1、CDK4、CDK6 和磷酸化 Rb)，使 GBM 細(xì)胞阻滯于G0/G1期，能夠抑制惡性膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖。曾有文獻(xiàn)［15］報(bào)道，將不同濃度的雷公藤甲素作用于C6膠質(zhì)瘤細(xì)胞，結(jié)果顯示其凋亡的誘導(dǎo)效應(yīng)在一定范圍內(nèi)具有濃度依賴性。這樣的結(jié)果可能與雷公藤甲素降低了 NF-κb表達(dá)且增強(qiáng) TNF-α和 Caspase-3表達(dá)，在一定程度上部分活化了Caspase-3有關(guān)，進(jìn)而使C6膠質(zhì)瘤細(xì)胞走向了凋亡。目前關(guān)于雷公藤甲素對C6膠質(zhì)瘤細(xì)胞的可能作用機(jī)制闡述的還有很多，需要進(jìn)一步的研究。

雷公藤內(nèi)酯醇是從傳統(tǒng)中草藥雷公藤中提取的活性最強(qiáng)的二萜類單體之一，藥理活性作用廣泛，既是腫瘤抑制劑，又是良好的血管抑制劑，對肺癌、胃癌、白血病、肝癌等多種腫瘤有顯著作用。李建斌等［16］實(shí)驗(yàn)結(jié)果中闡釋U87膠質(zhì)瘤細(xì)胞受到不同濃度的雷公藤內(nèi)酯醇的作用，其質(zhì)量濃度越高，增殖抑制作用越顯著，此外它還對U87膠質(zhì)瘤細(xì)胞的侵襲性生長具有明顯的抑制作用，其作用的機(jī)制與下調(diào)CB及MMP-9的表達(dá)、降低膠質(zhì)瘤細(xì)胞水解細(xì)胞外基質(zhì)的能力有關(guān)。

1．7 雷帕霉素

雷帕霉素(rapamycin，RAP)是一種抗真菌的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，它是哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mam-malian target of rapamycin，mTOR)的特異性抑制劑。李春濤等［17］將雷帕霉素對神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞進(jìn)行作用，最終結(jié)果顯示雷帕霉素能抑制神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖并促進(jìn)其凋亡，本實(shí)驗(yàn)是通過抑制PI3K/Akt/mTOR信號通路的活性，抑制了神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖，同時(shí)誘導(dǎo)了細(xì)胞凋亡。楊鵬宇等［18］研究發(fā)現(xiàn)雷帕霉素及尼莫司汀聯(lián)合作用于人U87-G膠質(zhì)瘤細(xì)胞可起協(xié)同效應(yīng)，抑制了U87-MG膠質(zhì)瘤細(xì)胞的生長及增殖。

1．8 苦參堿

苦參堿是從中藥苦參干燥根中提取的一類活性物質(zhì)，其在抗炎、抗心律失常中具有重要的價(jià)值。成秉林等［19］課題研究發(fā)現(xiàn)，苦參堿通過凋亡的線粒體途徑上調(diào)BID的表達(dá)來實(shí)現(xiàn)抑制膠質(zhì)瘤模型中大鼠膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖和凋亡。同樣的結(jié)果在張淑君等［20］研究中也得到證實(shí)，并發(fā)現(xiàn)苦參堿誘導(dǎo)膠質(zhì)瘤細(xì)胞凋亡至少部分是通過死亡受體途徑來實(shí)現(xiàn)的，特別是通過上調(diào)TRADD的表達(dá)，進(jìn)而激發(fā)一系列的凋亡下游事件，最終誘導(dǎo)膠質(zhì)瘤細(xì)胞凋亡。張淑杰等［21］研究發(fā)現(xiàn)苦參堿通過相關(guān)分子機(jī)制來實(shí)現(xiàn)C6膠質(zhì)瘤細(xì)胞的凋亡。苦參堿對膠質(zhì)瘤的其他作用機(jī)制需要更深的研究。

2 展望

近年來，隨著對膠質(zhì)瘤細(xì)胞研究的不斷深入，很多專家與學(xué)者紛紛闡述了關(guān)于膠質(zhì)瘤細(xì)胞的研究成果。因膠質(zhì)瘤的惡性程度決定了它的難治性，其成為了臨床上的難題，所以盡快地研究、發(fā)現(xiàn)新的并且有效的方法顯得尤為重要。本綜述針對已研究得到的不同藥物對膠質(zhì)瘤細(xì)胞的作用進(jìn)行總結(jié)，以便更加深入研究，為膠質(zhì)瘤的治療提供更好的前景。

［1］溫娜，唐澤波，金宏，等．五味子粗多糖與順鉑抑制腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞增殖的作用［J］．中國老年學(xué)雜志，2014，34(9):2484-2485．

［2］金宏，溫娜，紀(jì)鵬艷，等．不同濃度五味子乙素對腦膠質(zhì)瘤SHG-44細(xì)胞增殖的影響［J］．中國實(shí)驗(yàn)診斷學(xué)，2011，15(12):2026-2027．

［3］Jnaneshwari S，Hemshekhar M，Santhosh MS，et al．Crocin，a dietary colorantmitigates cyclophosphamide-induced organ toxicity bymodulating antioxidant status and inflammatory cytokines［J］．J Pharm Pharmacol，2013，65(4):604-614．

［4］邊寰，張磊，王蓉，等．藏紅花素誘導(dǎo)人腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞U87凋亡的作用機(jī)制研究［J］．中國醫(yī)學(xué)導(dǎo)報(bào)，2013，10(27):11-13．

［5］董秋峰，閆志豐，陽新，等．藏紅花素對C6膠質(zhì)瘤細(xì)胞生長及Survivin和Livin表達(dá)的影響［J］．現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2014，14(11):3042-3045．

［6］霍軍麗，甄海寧，劉衛(wèi)平，等．藏紅花素誘導(dǎo)人膠質(zhì)瘤U251細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激性凋亡的研究［J］．現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2011，11(22):4212-4214．

［7］曹志友，金宏，田晶，等．白附子提取物對膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖抑制和誘導(dǎo)凋亡作用及其機(jī)制［J］．吉林大學(xué)學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)版，2013，39(4):649-652．

［8］李功權(quán)，張水軍，呂建峰，等．去甲斑蝥素誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡的實(shí)驗(yàn)觀察［J］．中華醫(yī)學(xué)雜志，2010，90(30):2145-2148．

［9］張玉潔，吳倩，廉果．去甲斑蝥素抑制人腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞增殖的體內(nèi)外研究［J］．實(shí)用藥物與臨床，2014，17(4):395-398．

［10］岳雙柱，袁國艷，金保哲，等．葛根素對膠質(zhì)瘤細(xì)胞遷移侵襲能力影響研究［J］．中國免疫學(xué)雜志，2013，29(3):309-311．

［11］羊軼駒，孫振球．葛根素與三氧化二砷協(xié)同作用通過Akt/p38途徑促進(jìn)人膠質(zhì)瘤細(xì)胞凋亡［J］．中國腫瘤臨床，2012，39(24):2059-2062．

［12］蔡風(fēng)景，陳祥榮，徐朝陽，等．雷公藤甲素對C6膠質(zhì)瘤細(xì)胞增殖凋亡作用及對Bcl-2，Bax表達(dá)的影響［J］．中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2013，19(11):246-249．

［13］李文宇，賽克，陳銀生，等．雷公藤甲素增敏替莫唑胺殺傷膠質(zhì)瘤細(xì)胞的機(jī)制研究［J］．中華神經(jīng)外科雜志，2013，29(11):1106-1109．

［14］Zhang Haipeng，Zhu Wenbo，Su Xingwen，et al．Triptolide inhibitsproliferation and invasion ofmalignant glioma cells［J］．JNeurooncol，2012，109(1):53-62．

［15］蔡風(fēng)景，徐朝，陳峻，等．雷公藤甲素對C6膠質(zhì)瘤細(xì)胞凋亡及 TNF-α、NF-κb 和 Caspase-3 表達(dá)的影響［J］．中藥藥理與臨床，2013，29(6):14-16．

［16］李建斌，翟玉平，祝新根，等．雷公藤內(nèi)酯醇對神經(jīng)膠質(zhì)瘤U87細(xì)胞侵襲性抑制的體外研究［J］．分子診斷與治療雜志，2013，5(3):181-184．

［17］李春濤．雷帕霉素對膠質(zhì)瘤細(xì)胞糖代謝的影響及其抗腫瘤機(jī)制研究［D］．長沙:中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院，2013．

［18］楊鵬宇．雷帕霉素聯(lián)合尼莫司汀抑制U87-MG膠質(zhì)瘤細(xì)胞的研究［D］．蘭州:蘭州大學(xué)，2010．

［19］成秉林，張淑杰，索晴．苦參堿誘導(dǎo)膠質(zhì)瘤模型大鼠膠質(zhì)瘤細(xì)胞凋亡的實(shí)驗(yàn)研究［J］．中國中醫(yī)藥科技，2009，16(1):22-24．

［20］張淑君，戚基萍，成秉林，等．苦參堿引起C6膠質(zhì)瘤細(xì)胞凋亡及其對TRADD表達(dá)的影響［J］．現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2008，8(4):643-645．

［21］張淑杰，王新華，成秉林．苦參堿誘導(dǎo)膠質(zhì)瘤C6細(xì)胞凋亡及其可能的基因機(jī)制［J］．中國腫瘤生物治療雜志，2008，15(5):451-457．

R285

A

1673-2995(2015)04-0284-03

吉林醫(yī)藥學(xué)院科研項(xiàng)目．

潘 正(1993-)，女(漢族)，本科在讀．

金 宏(1975-)，女(漢族)，副教授，碩士．

10.13845/j.cnki.issn1673-2995.2015.04.022

2014-10-06)