腎小球濾過率計算公式的發(fā)展和比較

王 寅， 王蓓莉 綜述， 郭 瑋， 潘柏申 審校

(復旦大學附屬中山醫(yī)院檢驗科，上海200032)

腎臟疾病是威脅人類健康的重大疾病，為我國乃至全球都帶來巨大的醫(yī)療負擔。腎小球濾過率(glomerular filtration rate，GFR)是評價腎臟濾過功能的主要指標，對于早期診斷慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)和監(jiān)測腎臟功能至關(guān)重要。由于GFR直接測定困難，因此目前臨床上廣泛采用公式計算估算的GFR(estimated glomerular filtration rate，eGFR)。各個計算公式經(jīng)過多年的開發(fā)和研究不斷完善，但因建立人群、參考方法及濾過標志物的檢測等各不相同而各有特點。

一、GFR及其測定

GFR是評價腎臟濾過功能的最重要的指標之一，它是指單位時間內(nèi)從腎小球濾過的血漿容量(mL/min)，正常人為125 mL/min左右。由于人體內(nèi)的腎小球數(shù)目眾多，無法直接測定GFR，通常采用某種濾過標志物的腎臟清除率來反映。腎臟濾過標志物分為外源性與內(nèi)源性兩類，外源性標志物需采用靜脈輸注的方式人為引入體內(nèi)，內(nèi)源性標志物則為人體在生理過程中自發(fā)產(chǎn)生。

目前公認的評價GFR的金標準為腎臟菊粉清除率。作為經(jīng)典的測定GFR的金標準方法，腎臟菊粉清除率從上世紀50年代開始應用于臨床［1］，但由于操作繁瑣，需要靜脈滴注、重復抽血并留置導尿管采集尿液標本，所以僅用于科研。

其它常用的外源性濾過標志物以核素為主，包括51鉻標記的乙二胺四乙酸(51chromium-ethylene diamine tetraacetic acid，51Cr-EDTA)、99m锝標記的二乙烯三胺五乙酸(99mtechnetium-diethylene triamine pentacetic acid，99mTc-DTPA)、碘海醇(iohexol)、碘酞酸鹽(iothalamate)等?？偟膩碚f，外源性標志物清除率測定雖然可以直接測定GFR(measured glomerular filtration rate，mGFR)，但有操作繁瑣、費用昂貴及放射性暴露等限制，且受到年齡、性別和體表面積的影響，臨床應用價值有限。

內(nèi)源性標志物是在臨床中評估腎小球濾過率最常用的實驗室指標，理想的內(nèi)源性標志物應滿足以下條件:穩(wěn)定的生成率，穩(wěn)定的血濃度，不受其它病理變化的影響，不與蛋白結(jié)合，可由腎小球自由濾過，腎小管不分泌也不重吸收，無腎外清除［1］。目前常用的內(nèi)源性標志物有肌酐(creatinine，Cr)、尿素、血清半胱氨酸蛋白酶抑制劑 C(cystatin C，Cys C)、β2-微球蛋白等，這些指標和內(nèi)生肌酐清除率在臨床應用廣泛，但都不同程度的受到年齡、性別、身高、肌肉量、膳食、人種等腎外因素的影響。

二、eGFR的常用計算公式

為了便于臨床應用，研究者們開發(fā)了許多用于計算GFR的公式。這些eGFR計算公式都是以某一人群為研究對象，先采用金標準方法測定其mGFR，再根據(jù)多元回歸等統(tǒng)計學方法篩選出與mGFR相關(guān)的變量如年齡、性別等，并測定血液中某一濾過標志物的濃度，與相關(guān)變量聯(lián)合擬合出數(shù)學公式，使計算得到的eGFR與作為金標準的mGFR值盡可能相近，并在與建立人群相似的另一人群中進行驗證，通過后才得以發(fā)表，即該濾過標志物的eGFR計算公式。

1.Cockcroft-Gault(C-G)公式 C-G 公式于1976年發(fā)布，是通過對249例成人研究得出的肌酐清除率(creatinine clearance rate，Ccr)計算公式。由于當初設計實驗時目的在于計算Ccr，因此使用24h尿Cr的方法計算Ccr作為“金標準”得到回歸方程［2］?，F(xiàn)在多數(shù)研究認為，該方法作為金標準并不可靠，C-G公式用作Ccr計算公式更為準確。這也就是為什么校正后的C-G公式被美國食品藥品監(jiān)督管理局(the Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)推薦應用于Ccr的計算，而非GFR的計算。C-G公式從腎功能正常占多數(shù)的病例中獲得，而且受年齡和體重影響，因此在CKD患者中的應用準確性受一定影響，尤其在高齡患者以及體重測量不準確的糖尿病腎病患者中存在較大誤差［3］。

2.腎臟疾病膳食改良(the Modification of Diet in Renal Disease，MDRD)公式 MDRD 公式從1999年發(fā)布起就成為最常用于估測GFR的公式之一。它是在腎臟病膳食改良研究中得到的，總共納入了1 628例腎臟病患者，以腎臟125I-碘鈦酸鹽清除率作為GFR參考值，采用1 070例患者的數(shù)據(jù)建立公式，并用其余558例驗證?；颊咂骄挲g為(50.6±12.7)歲，男女性比例約為2∶1，88%為白種人，并且有6%的患者有糖尿病。腎臟病因以腎小球疾病(32%)、多囊腎疾病(22%)為主，平均 mGFR為39.8 mL/(min·1.73 m2)。研究結(jié)果顯示MDRD公式對GFR的預測優(yōu)于以往的C-G公式［4］。2002年，美國國家腎臟病基金會(the National Kidney Foundation，NKF)制定了美國腎臟病預后質(zhì)量倡議(the Kidney Disease Out-comes Quality Initiative，K/DOQI)指南［5］，重新定義了CKD及分期標準，提出單獨血清Cr水平不能用于評價腎功能，臨床中應采用eGFR計算公式估算GFR，并推薦腎臟病患者應用MDRD公式和C-G公式計算GFR。隨后的研究發(fā)現(xiàn)MDRD公式所得的預測值低估了正常人群的GFR［6］，而且由于建立MDRD公式的人群以白種人為主，因此基于西方CKD患者開發(fā)的MDRD公式并不適用于白種人以外的人群，在中國人群中同樣不適用［7］。2000年為了進一步簡化臨床應用，MDRD研究公式由原來的6個參數(shù)減少為現(xiàn)有的4個參數(shù)［8］，由于不再包含血清白蛋白和尿素氮濃度這兩個指標，臨床應用更為簡便和廣泛。我國也緊隨其后推出了漢化版的簡化MDRD公式［9］。我國eGFR課題協(xié)作組從2005年起對MDRD原始公式進行檢驗，并納入684例CKD患者，通過添加種族系數(shù)對MDRD公式進行本土化，并在2006年最終得出改良后的MDRD公式和MDRD簡化公式。我國的MDRD公式以99mTc-DTPA血漿清除率(雙血漿法GFR)作為參考方法，采用堿性苦味酸動力法進行檢測，入選的684例CKD患者中男性352例，女性332例，平均年齡為(49.98±15.80)歲;隨機選取454例作為開發(fā)組，其余230例作為驗證組。入選病種以原發(fā)和繼發(fā)腎小球疾病、高血壓腎病、梗阻性腎病和腎血管疾病為主。結(jié)果顯示采用不同儀器檢測的Cr建立的方程其P15(指誤差占檢測結(jié)果的比重不超過15%的比例)為48.69%和46.95%，P30(指誤差占檢測結(jié)果的比重不超過30%的比例)分別為92.17%和 93.04%［9］。在臨床驗證的過程中發(fā)現(xiàn)檢測方法的標準化影響到了結(jié)果評價，因此美國國家腎臟病教育計劃(the National Kidney Disease Education Program，NKDEP)在2004年啟動了Cr檢測標準化計劃［10］，2006年研究者重新采用更準確的同位素稀釋質(zhì)譜法(IDMS)重新測定原有1 628例患者的血Cr，重新校正了 MDRD 公式［11］。

3.慢性腎臟疾病流行病學協(xié)作組(Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration，CKDEPI)公式 由于MDRD公式在臨床應用中暴露出了越來越多的缺陷，2009年LEVEY等［12］將樣本量擴大到8 254例，獲得了CKD-EPI公式，以改善eGFR公式在GFR較高的人群中的適用性。研究者收集了MEDLINE數(shù)據(jù)庫以及其它來源的10項研究的受試者共8 254例，隨機選取5 504例用于建立公式，入選人群均以尿碘鈦酸鹽清除率為金標準方法測定mGFR，以外源性腎小球濾過標志物檢測結(jié)果計算eGFR，平均年齡為(47±15)歲，43%為女性，除了白種人以外還包括32%的黑人、5%的西班牙裔和1%的亞洲人，平均血清Cr濃度為146 mol/L;剩余2 750例作為內(nèi)部驗證人群。外部驗證組還納入了3 896例通過其它方法測定mGFR的受試者。由于納入人群包括CKD患者、健康人、移植患者等，受試者年齡分布也較為廣泛，還有美國全國健康及營養(yǎng)狀況調(diào)查(the National Health and Nutrition Examination Survey，NHANES)人群做外部驗證，因此該公式適用人群范圍廣，對于GFR＞60 mL/(min·1.73 m2)者也較準確。對于eGFR高值人群來說該公式優(yōu)于MDRD公式，但血清Cr偏低的GFR正常人群由于檢測精度低，因此eGFR的偏差較大。由于納入人群、內(nèi)部和外部驗證人群中＞65歲的老年人群均不足20%，CKD-EPICr2009公式在老年人群中與GFR 相關(guān)性差［12］。薈萃分析顯示［13］，2009年的CKD-EPI公式與2006年的MDRD公式相比，將更少人劃入CKD人群，并更為準確的將患者根據(jù)死亡及終末期腎臟病(end-stage renal disease，ESRD)風險重新分級。根據(jù)MDRD公式計算eGFR為45～59 mL/(min·1.73 m2)的患者中，有34.7%采用CKD-EPI 2009公式重新計算eGFR升高為60～89 mL/(min·1.73 m2)，且全因死亡率、心血管死亡率和ESRD發(fā)生率均明顯下降。表明與2006年的MDRD公式相比，根據(jù)CKD-EPI 2009公式分級的eGFR能更好的預測患者的預后，甚至納入白蛋白尿后也是一樣，而且這一結(jié)果可應用于亞洲人，并能有效避免CKD的過度診斷。對于老年人來說，重新劃分eGFR水平的比例偏低，提示這兩個公式對老年人預后的劃分準確性相當。Cys C是1961年在腦脊液中發(fā)現(xiàn)的小分子蛋白質(zhì)。多數(shù)研究都認為Cys C是比血清Cr更敏感的新型GFR評估標志物，可以在Cr尚未升高的范圍內(nèi)反映腎臟的濾過功能［14-15］。由此建立了多個通過 Cys C濃度計算 eGFR的公式［16-17］。2012年，INKER將Cys C納入原有的CKD-EPI公式，產(chǎn)生了能更精確計算GFR的CKD-EPICysC公式和 CKD-EPICr-CysC聯(lián)合公式［18］。在GFR 較高的患者中，CKD-EPICysC2012 公式和 CKD-EPICr-CysC聯(lián)合2012公式較MDRD公式能更準確的計算GFR。大型的薈萃分析表明，在采用Cr作為濾過標志物的eGFR輕、中度降低［45～59 mL/(min·1.73 m2)］的患者中，采用Cys C作為濾過標志物重新計算eGFR，可以使其中41%的受試者重新劃分到eGFR＞60 mL/(min·1.73 m2)的人群中，僅有14% 的eGFR為60～89 mL/(min·1.73 m2)的受試者劃分到eGFR更低的人群中去，而eGFR重新分級后與全因死亡、心血管死亡、ESRD風險的相關(guān)性更好。這一重新劃分使得一大部分原本判斷處于臨界狀態(tài)的患者免于腎臟疾病的擔憂，也減少了為了進一步明確診斷所支出的醫(yī)療花費;但這一研究結(jié)果受到人種限制無法應用于亞洲人群［19］。進一步的研究顯示，Cys C還受到目前不明的非GFR因素的影響，已經(jīng)認識到有許多腎外因素會影響Cys C的血漿濃度，但是這些關(guān)系背后的機制并不明確［20］，因此其進一步臨床應用也受到一定限制。

三、eGFR的報告

根據(jù)2013年“腎臟疾病·改善全球預后”組織(the Kidney Disease·Improving Global Outcomes，KDIGO)的建議［21］，報告血清 Cr濃度時應同時報告eGFRCr并注明使用的計算公式，報告血清Cys C濃度時亦然。當基于血清Cr的eGFR公式不夠準確時采用額外的檢測(如Cys C)作為確證，并推薦在成人中應用CKD-EPICr2009公式，如果遇到特殊情況則應使用準確性更高的eGFR計算公式。

KDIGO的建議中甚至詳細規(guī)定了相應的格式，當以標準國際單位(mol/L)報告血清Cr濃度時應精確到整數(shù)，血清Cys C濃度以mg/L為單位時應精確到小數(shù)點后 2位。當報告 eGFRCr、eGFRCysC或 eGFRCr-CysC時則應精確到整數(shù)并以“mL/(min·1.73 m2)”為單位。KDIGO 的建議還推薦:當患者的eGFR＜60 mL/(min·1.73 m2)時應注明eGFR降低。

四、討論

腎臟疾病嚴重危害人群健康，早期診斷依賴于對GFR的準確判斷。為了簡化臨床應用，學者們開發(fā)了多個基于Cr及Cys C等濾過標志物的腎小球估算公式。檢驗醫(yī)學近年來的飛速發(fā)展，對于eGFR計算公式的建立和優(yōu)化等各個方面產(chǎn)生了深重的影響。

這些影響首先表現(xiàn)在新型濾過標志物的發(fā)現(xiàn)和應用中。由于血清Cr濃度受到飲食、肌肉量、腎小管分泌等多種因素影響，尋找新型內(nèi)源性腎小球濾過標志物的努力從未停止。以Cys C為例，它于1961年發(fā)現(xiàn)，由有核細胞產(chǎn)生，產(chǎn)生速率基本恒定，可自由通過腎小球基底膜，被近曲小管重吸收及完全代謝，腎小管不分泌，不重新吸收入血［22-23］，排出只受到GFR的影響，而不受性別、年齡、飲食、炎癥等因素的影響［24］?？梢哉f Cys C很好的滿足了理想的濾過標志物的標準［1］。除此以外，Cys C還是CKD主要并發(fā)癥心血管疾病的風險因素之一［25］，在急性冠狀動脈綜合征患者中與患者的心血管死亡率及心肌梗死的發(fā)生密切相關(guān)［26-27］。2012年，INKER 等［19］建立了 CKDEPICysC公式和CKD-EPICr-CysC聯(lián)合公式，并在各種人種和人群中進行了大量的準確性和適用性研究。結(jié)果表明在肌肉量變化、慢性疾病、老年人、素食者等人群中較CKD-EPICr公式能更準確的計算eGFR［28］。2013年，KDIGO 建議，當患者無慢性腎臟病的臨床表現(xiàn)，但根據(jù)基于Cr濃度的eGFR公式得到eGFR為45～60 mL/(min·1.73 m2)時應檢測Cys C濃度，并根據(jù)基于Cys C濃度的公式得到的eGFR來評估腎臟濾過功能［22］。

其次，對于檢測方法的重視也使得濾過標志物的測定愈發(fā)準確。eGFR公式是根據(jù)研究人群mGFR及濾過標志物濃度的變化，由數(shù)學模型擬合而來，無限接近mGFR但無法達到后者的準確性。因此KDIGO建議，在影響治療決策的時候為了更為精確的評價GFR，應采用外源性濾過標志物直接進行mGFR的測定。而mGFR測定方法的選擇直接決定了建立的eGFR公式是否準確。文獻報道多種mGFR測定方法之間尚有準確性差異，故其作為eGFR公式建立基礎的“金標準”的意義不可忽視。早在2010年就有研究者提出“金標準”方法測定的不精密度會影響eGFR計算公式的準確性［29］。方法學比較發(fā)現(xiàn)，同一計算公式使用苦味酸法和酶法分別測定Cr時，結(jié)果存在明顯差異，酶法測定Cr計算得到的eGFR在相關(guān)性、偏離程度、準確性方面均優(yōu)于苦味酸法［30］?？梢姕y定標準化對于eGFR公式的建立和評價均具有重要意義。因此2006年MDRD研究采用ID-MS方法對保留標本進行重新測定后校準了MDRD公式［11］。但這還是不能解決實驗室間檢測結(jié)果一致性的問題，故近年來NKDEP持續(xù)推進Cr、Cys C 等檢測的標準化［10，31］。Cr檢測的標準化已相對成熟，多種參考方法已建立，所有檢測都可溯源至ID-MS方法。我國也已在局部地區(qū)就室間結(jié)果一致性做出有益嘗試，并將人種因素一并考慮入內(nèi)［32-33］。而Cys C的檢測標準化還處于起始階段，僅有ERM-DA471/IFCC參考物質(zhì)發(fā)表［32］，且其實驗室間的互換性還有待進一步驗證。

另外，P30和 P10是評價 eGFR計算公式的重要指標，是以mGFR為基準，在確證人群中根據(jù)eGFR公式計算得到的eGFR與mGFR的差異不超過30%或10%范圍內(nèi)的人數(shù)的百分比［34］。P10是比P30更為嚴苛的指標。P30和P10反映了由擬合公式推算出的eGFR與mGFR的差異，二者越大表明確證人群中有更多人的eGFR接近mGFR，即可以用eGFR推測患者的真實GFR水平。通常認為P30≥80%且P10≥50%為eGFR公式準確性良好的標準［35］。當然，這一切都建立在mGFR測定準確的基礎上，且可靠性僅限于在與公式建立及驗證人群同質(zhì)性的人群中使用。

eGFR公式最終還是要以臨床適用性來評價。影響臨床適用性最為重要的因素之一就是建立計算公式時采用的人群。最早開發(fā)的C-G公式從CKD患者中建立且例數(shù)較少，受到諸多因素的影響。目前認為其作為Ccr的計算公式更為合適。而后建立的MDRD公式同樣基于CKD患者，例數(shù)較多，但在健康人及非腎病患者中會明顯低估eGFR，部分原因在于濾過標志物的測定并未標準化。但在Cr和CysC測定都標準化后其修正公式的應用仍不及CKD-EPI公式，原因可能與其建立人群有直接關(guān)系，病種、人種、年齡構(gòu)成等都有相當?shù)木窒扌?，且MDRD研究開始之初就以CKD患者為主要研究對象，幾乎沒有納入健康人，故MDRD公式更適用于CKD患者，而非廣大門急診非腎臟病患者。在意識到MDRD公式的局限性后，研究者又開發(fā)了CKD-EPI公式，建立人群不僅有CKD患者還有相當比例的健康人等，人種、病種也更為豐富，故其對于臨床患者預后判斷更佳。Cr和Cys C聯(lián)合公式的準確性較單一濾過標志物公式有了進一步提高，但基于Cr的eGFR公式在檢測CKD、分級及評估風險方面更優(yōu)［19］。由此提示目前對Cys C腎外代謝了解不足，這些可能的非GFR因素包括炎癥、肥胖和糖尿病等［24］，需要進一步研究明確。

CKD-EPI公式之所以較MDRD公式更為可靠，原因在于其選擇的人群不僅包括CKD患者，還有健康人群等。MDRD公式在報告非CKD患者時常常低估其GFR水平，而CKD-EPI在GFR較高水平的人群中適用性更好。建立公式時選擇的人群不同同樣可以解釋為何各地區(qū)要建立自己的公式。受到人種差異、飲食、肌肉量等等因素的影響，歐美的eGFR公式在亞洲并不適用，要準確反映患者的GFR水平還是需要用與患者同質(zhì)的人群建立的eGFR公式。不同的濾過標志物有各自的局限性，需要根據(jù)具體臨床情況選擇合適的濾過標志物和相應的計算公式，使得CKD的診斷、GFR分級或預后預測方面的效能最大化。因此，eGFR計算公式的準確性還有賴于在與建立人群相似的人群中應用。至于各種不同病因?qū)е碌腉FR下降導致eGFR公式是否存在適用性不同還需要進一步研究。

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