激素檢測在女性不孕癥診治中的臨床應(yīng)用

張春燕， 潘柏申

(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院檢驗科，上海200032)

不孕癥是一類臨床常見疾病，全世界約有15%的夫婦患有不孕癥?，F(xiàn)今，接受不孕癥治療的婦女獲得受孕和生育的成功率已大為提高。不孕癥診治需要廣泛的臨床評估，包括實驗室和影像學(xué)檢查。在不孕癥的治療和監(jiān)測過程中，女性激素水平的實驗室檢測起著重要作用。我們綜述了女性不孕癥診治及輔助生殖中常用激素檢測的臨床應(yīng)用價值。

一、卵泡刺激素(follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH)

女性在出生時擁有相當(dāng)多數(shù)量的卵母細(xì)胞，但出生后即開始因凋亡而逐漸減少，到成年后大約只剩10萬多個卵母細(xì)胞。育齡期女性在任一月經(jīng)周期都有一系列的卵母細(xì)胞開始發(fā)育，但通常只有一個細(xì)胞能完全成熟并被排出卵巢。雖然存在一定的個體差異，但通常女性卵母細(xì)胞的數(shù)量和質(zhì)量在37歲左右開始迅速下降，直至更年期完全耗盡。

判斷女性的相對卵巢儲備情況是早期生育能力評估的關(guān)鍵。雖然不同實驗室的檢測方案各不相同，但大多數(shù)體外受精(in vitro fertilization，IVF)中心都聯(lián)合使用實驗室檢查和超聲影像學(xué)檢查來判斷患者的卵巢儲備情況，以便指導(dǎo)生育治療。

在月經(jīng)周期早期，血清FSH水平升高是育齡期女性生育能力下降的重要預(yù)測指標(biāo)。因此，臨床醫(yī)生將FSH檢測作為評估患者卵巢儲備功能的一個重要項目。臨床醫(yī)生需要在患者月經(jīng)期的第2～3天(卵泡期早期)檢測FSH最低值以判斷卵巢儲備功能。但是FSH水平與生育年齡是密切相關(guān)的，并且在女性正常的月經(jīng)周期中持續(xù)波動。鑒于這種顯著的變異，許多研究表明，與單用FSH水平相比，結(jié)合產(chǎn)婦年齡更能準(zhǔn)確預(yù)測IVF的成功率［1］。FSH＞10 IU/L預(yù)測卵巢刺激反應(yīng)不佳的特異性較高，而靈敏度較低，除非FSH水平極度升高。高水平FSH可預(yù)測妊娠預(yù)后不良。SCOTT等［2］研究表明FSH水平＞18 IU/L的女性不能分娩存活嬰兒。因此，許多醫(yī)療中心不對高水平FSH的婦女提供IVF服務(wù)。

二、雌二醇(estradiol，E2)

E2是一種由發(fā)育中的卵泡的顆粒細(xì)胞分泌進(jìn)入血液循環(huán)的類固醇激素。臨床醫(yī)生也常將E2水平作為女性卵巢儲備功能評估的一部分。育齡婦女月經(jīng)周期內(nèi)的E2水平一般在10～300 pg/mL范圍內(nèi)波動［3］。在卵巢儲備功能測試中，臨床醫(yī)生通常會在月經(jīng)期的第2～3天(卵泡期早期)檢測E2最低值。

在月經(jīng)周期的相同時間點同時檢測幾個激素水平有助于臨床醫(yī)生綜合判斷檢測結(jié)果。FSH、E2基礎(chǔ)水平升高提示患者在月經(jīng)周期早期有卵母細(xì)胞發(fā)育異常，表明患者卵巢儲備功能不良、生殖功能減退。此外，由于E2會負(fù)反饋調(diào)節(jié)腦垂體分泌 FSH，高 E2水平(＞100 pg/mL)會抑制FSH分泌，進(jìn)而導(dǎo)致繼發(fā)性FSH水平降低。

雖然E2是一個簡便、廉價、有效的篩選指標(biāo)，但僅憑基礎(chǔ)E2水平無法準(zhǔn)確預(yù)測IVF預(yù)后。KOSMAS等［4］對3 352例接受IVF治療的患者進(jìn)行了系統(tǒng)綜述，研究結(jié)果是存在爭議的。部分研究表明低IVF成功率與E2水平偏低或偏高有關(guān);而其他研究又表明IVF的成功率與基礎(chǔ)E2水平?jīng)]有關(guān)系。BUYALOS等［3］研究發(fā)現(xiàn)女性基礎(chǔ)E2水平＞75 pg/mL與IVF預(yù)后不佳和受孕率降低有關(guān)。最近又有研究發(fā)現(xiàn)在使用人絨毛膜促性腺激素后E2水平的變化與嬰兒的活產(chǎn)率無關(guān)，但與使用人絨毛膜促性腺激素當(dāng)天成熟卵泡的百分比成負(fù)相關(guān)［5］。鑒于上述不一致的研究結(jié)果，臨床醫(yī)生一般聯(lián)合使用基礎(chǔ) E2水平和FSH水平確定用于啟動一個IVF周期的適當(dāng)藥物劑量或當(dāng)IVF成功的可能性很低的時候決定放棄治療。

除了用于了解基礎(chǔ)卵巢功能，在控制性超排卵(controlled-ovarian-hyperstimulation，COH)中，臨床醫(yī)生常通過E2水平監(jiān)測來評估卵泡發(fā)育情況。隨著卵泡的發(fā)育，E2水平逐漸升高。在女性自發(fā)性生理周期內(nèi)，E2水平峰值通常出現(xiàn)在排卵前，約為250～300 pg/mL;而在COH期內(nèi)，當(dāng)超數(shù)排卵釋放多個成熟的卵子，女性患者的E2水平可顯著升高，見圖1。

圖1 卵巢刺激后E2水平與卵泡直徑變化

在COH和IVF周期內(nèi)，臨床醫(yī)生使用E2水平評估卵巢過度刺激綜合征(ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS)的發(fā)病風(fēng)險。OHSS表現(xiàn)為卵巢囊性增大、胸腹腔積液、局部或全身水腫。在一項對IVF患者的回顧性分析中，研究者根據(jù)E2水平定義了 OHSS高危人群［6］，637例IVF患者中E2峰值＜3 500 pg/mL的患者均未發(fā)生OHSS，E2峰值在3 500～5 999 pg/mL之間的患者 OHSS的發(fā)生率為1.5%，E2峰值＞6 000 pg/mL的患者OHSS的發(fā)生率為38%。雖然很多因素有助于監(jiān)測生殖周期以及預(yù)防OHSS，但研究表明監(jiān)測E2水平能降低OHSS的發(fā)生率。雖然不同文獻(xiàn)中報道的高風(fēng)險OHSS的E2上限值不一致，但大多數(shù)研究者均認(rèn)可當(dāng)E2峰值＜3 000 pg/mL時，患者OHSS的發(fā)病風(fēng)險較低［1］。

三、抗苗勒氏管激素(anti-Müllerian hormone，AMH)

AMH是一種二聚體糖蛋白，屬于轉(zhuǎn)化生長因子-β超家族。與E2一樣，AMH是由卵巢中的小竇狀卵泡和竇狀卵泡的顆粒細(xì)胞分泌。由于血清AMH水平可反映整體卵泡水平，多個研究小組認(rèn)為AMH可作為評估卵巢儲備情況的標(biāo)志物，且比FSH更為可靠［7］?？傮w而言，高AMH水平表明卵巢儲備功能良好，低AMH水平則表明卵巢儲備功能不佳。此外，AMH在雙側(cè)卵巢切除術(shù)3～5 d后檢測不到。有研究表明AMH水平偏低和更年期有相關(guān)性［8］。

除了用于評估卵巢儲備功能以外，研究人員還發(fā)現(xiàn)AMH可在誘導(dǎo)排卵過程中作為對促性腺激素反應(yīng)的預(yù)測因子。在正常的卵巢刺激過程中，AMH水平逐漸下降。外源性注射FSH可使女性卵泡大小和E2水平升高(兩者均為AMH分泌的調(diào)節(jié)因子)。LA MARCA等［9］的研究結(jié)果顯示在IVF期間，基礎(chǔ)AMH水平和卵母細(xì)胞獲取數(shù)之間高度相關(guān)(獲取≥11個卵母細(xì)胞患者的基礎(chǔ)AMH水平是獲得≤6個患者的2.5倍)。與患者年齡、月經(jīng)期第3天FSH水平和E2水平及抑制素B(inhibin B，Inh B)水平相比，AMH和竇狀卵泡計數(shù)(antral follicle count，AFC)是更佳的卵巢刺激反應(yīng)預(yù)測因子。BROER等［10］對9項研究的薈萃分析表明在預(yù)測卵巢刺激反應(yīng)上，AMH水平和AFC均是良好的預(yù)測因子，兩者之間無差異。但最新的研究顯示與AMH相比，AFC具有最好的預(yù)測價值［11］。

約2%～30%的IVF患者出現(xiàn)卵巢刺激反應(yīng)不良。雖然不是所有的IVF中心都使用相同的判斷標(biāo)準(zhǔn)，但大多都根據(jù)低卵泡數(shù)(＜3～5個)或獲取的卵母細(xì)胞數(shù)不足(＜3～5個)定義卵巢刺激反應(yīng)不良，并取消周期。LA MARCA等［9］首次評估了AMH在預(yù)測COH反應(yīng)不良中的作用，研究發(fā)現(xiàn)AMH的靈敏度為80%，特異性為93%。但不同文獻(xiàn)報道的AMH預(yù)測COH反應(yīng)不良的準(zhǔn)確性并不一致。這些研究表明反應(yīng)不良不能拒絕患者進(jìn)行IVF。另一方面，AMH可能對OHSS也有預(yù)測作用。這一假設(shè)是基于過度的促性腺激素反應(yīng)可能是繼發(fā)于高AMH水平。兩項前瞻性研究表明基礎(chǔ)AMH水平＞3.5 ng/mL與OHSS相關(guān)［9，12］。需要進(jìn)一步研究以明確是否應(yīng)根據(jù)AMH水平進(jìn)行不同層次的刺激治療，以避免OHSS的發(fā)生。

此外，AMH水平還可用于評估受孕的成功率。高AMH水平者IVF受孕的成功率更高［13］。

四、Inh B

Inh B是二聚體蛋白抑制素的一個β亞基。與AMH一樣，Inh B也是由小竇狀卵泡和早期的竇狀卵泡產(chǎn)生的。Inh B在女性的育齡期內(nèi)隨月經(jīng)周期變化而持續(xù)波動。此外，Inh B在生殖衰老過程中的變化與FSH和AMH相似。隨著女性年齡的增長，F(xiàn)SH水平增加，而Inh B和AMH隨之減少。Inh B水平下降是卵巢儲備功能不良的晚期標(biāo)志。因此，Inh B水平不能被用來預(yù)測卵巢功能衰竭或更年期［14］。目前，Inh B不能被視為一個評估卵巢儲備功能的可靠標(biāo)志物［8］。

為了COH而注射外源性促性腺激素會導(dǎo)致Inh B的增加。SEIFER等［15］研究表明促性腺激素反應(yīng)不良的患者Inh B水平一般較低。事實上，血清Inh B＜45 pg/mL與促性腺激素的反應(yīng)不佳、周期取消高發(fā)生率、IVF成功率降低和臨床受孕率降低等均相關(guān)［15］。

五、孕酮

孕酮是一個檢測卵巢功能的便捷指標(biāo)。孕酮水平在卵泡期保持持續(xù)低水平(＜1 ng/mL)，在黃體生成素(luteinizing hormone，LH)分泌峰開始升高(1～2 ng/mL)，并穩(wěn)步上升，直至排卵后1周達(dá)到峰值。排除排卵后立即檢測或即將行經(jīng)前檢測，黃體期孕酮水平＜3 ng/mL提示無排卵。如果要評估患者是否有排卵，臨床醫(yī)生應(yīng)在預(yù)期月經(jīng)開始前1周左右檢測患者的孕酮水平［8］。

臨床醫(yī)生通常使用促性腺激素釋放激素(gonadotropin-releasing hormone，GnRH)類似物誘導(dǎo)排卵和抑制垂體，從而阻止過早的LH分泌峰及隨后的排卵。但是，VENETIS等［16］的薈萃分析顯示5%～30%的患者發(fā)生卵泡過早黃體化。盡管患者已經(jīng)注入GnRH類似物，但當(dāng)發(fā)生卵泡過早黃體化時，患者血清孕酮水平高于參考區(qū)間(0.9～1.2 ng/mL)。有部分研究者認(rèn)為女性患者在誘導(dǎo)排卵當(dāng)天血清孕酮水平升高會影響IVF成功。盡管該觀點被爭論了很多年，但VENETIS等［16］對12項研究的薈萃分析發(fā)現(xiàn)在注射人絨毛膜促性腺激素當(dāng)天，孕酮水平升高和正常的人群之間IVF周期內(nèi)的臨床受孕率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。最近又有研究［17］表明在卵巢刺激反應(yīng)不良(1～5個卵母細(xì)胞)或反應(yīng)正常(6～18個卵母細(xì)胞)者中注射人絨毛膜促性腺激素，當(dāng)天孕酮＞1.5 ng/mL時受孕率降低，而在卵巢刺激反應(yīng)增強者(＞18個卵母細(xì)胞)中則差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

六、LH

卵巢刺激過程中抑制過早的LH分泌峰是多年來進(jìn)行IVF的臨床標(biāo)準(zhǔn)。許多研究已著眼于LH濃度與卵母細(xì)胞質(zhì)量和子宮內(nèi)膜間的關(guān)系。兩項前瞻性研究［18-19］表明，卵泡中期的內(nèi)源性LH水平越高，通過IVF成功妊娠的概率越低。LYU等［20］的研究也表明在FSH處于正常水平時，月經(jīng)期第3天FSH/LH的比值越高代表卵巢儲備功能越低，同時也預(yù)示著較低的IVF妊娠成功率。然而，KOLIBIANAKIS等［21］的薈萃分析則提示低LH水平與通過IVF成功妊娠的概率降低沒有關(guān)聯(lián)。

表1 實驗室檢測在輔助生殖中的應(yīng)用

七、小結(jié)

如今，有超過1%的新生兒是通過輔助生殖技術(shù)誕生的。統(tǒng)計顯示隨著產(chǎn)婦平均年齡繼續(xù)增加，這個比例還會上升。治療不孕不育的工作會繼續(xù)擴展，實驗室檢查有助于初步診斷以及評估卵巢儲備功能。本文所介紹的激素檢測要點見表1。

隨著檢測技術(shù)的不斷提高，實驗室檢測無疑將成為一個更為準(zhǔn)確和靈敏的預(yù)測COH反應(yīng)及IVF受孕成功率的方法，也會使女性不孕癥的治療更為安全和有效。

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