硫化氫在心血管系統(tǒng)中作用的研究進(jìn)展

侯明英，朱建民 綜述,陳運(yùn)清 審校(.重慶市永川區(qū)人民醫(yī)院 40260；2.武警新疆總隊(duì)醫(yī)院，烏魯木齊 8009；.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院心內(nèi)科，重慶 40000)

?

硫化氫在心血管系統(tǒng)中作用的研究進(jìn)展

侯明英1，朱建民2△綜述,陳運(yùn)清3審校(1.重慶市永川區(qū)人民醫(yī)院 402160；2.武警新疆總隊(duì)醫(yī)院，烏魯木齊 830091；3.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院心內(nèi)科，重慶 400010)

硫化氫； 高血壓； 心力衰竭； 心肌缺血

硫化氫(H2S)是一種無色有臭雞蛋味的氣體，大量吸入會導(dǎo)致中毒。長期以來，人們印象中硫化氫是一種毒性物質(zhì)和環(huán)境污染物。直至1989年，科學(xué)家在人腦中檢測到了內(nèi)源性H2S，其生理學(xué)價(jià)值才正式被揭開[1]。隨著基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)的逐步發(fā)展，證實(shí)H2S具有調(diào)節(jié)平滑肌張力、抑制血管平滑肌增殖和保護(hù)心肌等多種作用，并在臨床治療上顯示出極大的應(yīng)用前景?，F(xiàn)就H2S在心血管系統(tǒng)中的作用作一綜述。

1 H2S的生物學(xué)特性

H2S體內(nèi)以H2S與NaHS 2種形式存在，并且兩者之間存在動態(tài)平衡，以保證其含量的穩(wěn)定性。人體血清中H2S生理濃度約為50 μmmol/L。內(nèi)源性H2S主要通過胱硫醚-β-合成酶(CBS)、胱硫醚-γ-裂解酶(CSE)途徑，以及半胱氨酸轉(zhuǎn)移酶途徑形成[2]。H2S在大腦、心血管、肝臟和腎臟分布較多，在心血管中主要是通過CSE催化產(chǎn)生。H2S在體內(nèi)經(jīng)谷胱苷肽激發(fā)，大部分經(jīng)氧化代謝形成硫酸鹽和硫代硫酸鹽，少部分則會甲基化形成甲硫醇和甲硫醚[3]。代謝物質(zhì)主要通過腎臟、腸道、肺排出。

2 H2S對心血管系統(tǒng)的作用

2.1 心肌組織的負(fù)性肌力作用 王剛等[4]研究發(fā)現(xiàn)，以10-4-10-6 mol/L的NaHS灌注離體大鼠，左心室內(nèi)壓最大變化速率受到明顯抑制，對人體靜脈注射NaHS時(shí)，不僅引起平均動脈壓下降，同時(shí)帶來短時(shí)心臟負(fù)性肌力作用。H2S主要通過影響三磷酸腺苷(ATP)敏感性鉀離子通道促進(jìn)鉀離子外流，使得心肌細(xì)胞膜的超極化且去極化時(shí)間延長，最終導(dǎo)致鈣離子內(nèi)流，抑制心肌細(xì)胞的收縮功能，從而使左心室內(nèi)壓最大變化速率下降，以及收縮末壓和舒張末壓顯著下降[5]。

2.2 血管舒張作用 Geng等[6]用乙酰膽堿預(yù)處理門靜脈，使用去甲腎上腺素預(yù)處理胸主動脈，在動脈收縮后給予不同濃度的H2S，門靜脈和胸主動脈將呈濃度依賴性舒張，并且這種舒張效果被H2S 的抑制劑所阻斷。這是因?yàn)镠2S可以激活血管平滑肌上ATP依賴的鉀離子通道，使細(xì)胞膜發(fā)生超極化，抑制鈣離子內(nèi)流，從而起到舒張血管的作用。此外，H2S可以影響體內(nèi)一氧化氮(NO)、一氧化碳(CO)的代謝過程，而NO作為一種內(nèi)皮舒張因子，與H2S協(xié)同調(diào)節(jié)血管舒張[7]。H2S還可能影響下丘腦的功能，調(diào)節(jié)血壓、心率使之下降。

2.3 抑制血管平滑肌的增殖和修復(fù) 有關(guān)細(xì)胞凋亡研究顯示，外源性H2S作用在主動脈平滑肌細(xì)胞時(shí)，細(xì)胞凋亡會加速，但只有當(dāng)內(nèi)源性H2S生成障礙時(shí)才發(fā)揮作用。H2S會抑制內(nèi)皮素-1激活絲裂素，蛋白激酶不能完成活化，從而抑制細(xì)胞增殖；H2S還可能引起細(xì)胞分離酶(CSE)基因過表達(dá)，致使增殖受抑制。另外，H2S可以抑制血管損傷后內(nèi)膜的增生[8]。因此，H2S能抑制血管平滑肌的增殖和修復(fù)，影響血管的重構(gòu)。

2.4 心肌的保護(hù)作用 H2S可以對心肌缺血-再灌注起到保護(hù)作用。將NaHS預(yù)處理過的離體心臟和減少內(nèi)源性H2S心臟的各項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)經(jīng)NaHS預(yù)處理的離體心臟在缺血-再灌注后，電誘導(dǎo)鈣瞬變的幅度及心肌細(xì)胞的活性明顯增加，可見H2S對心肌細(xì)胞的保護(hù)作用[9]。其機(jī)制主要是H2S會影響蛋白激酶C和肌膜ATP依賴性鉀通道的活性；此外H2S對心肌細(xì)胞的保護(hù)作用還與其能提高心肌細(xì)胞的存活力及桿狀細(xì)胞的比率相關(guān)。

3 與心血管疾病的關(guān)系

3.1 治療高血壓 相關(guān)實(shí)驗(yàn)顯示，隨著體內(nèi)H2S含量的逐漸增加，高血壓患者的癥狀會逐步減輕。因此，H2S可以嘗試應(yīng)用在高血壓的治療上。從其機(jī)制提示，H2S能影響心肌細(xì)胞、血管平滑肌的鉀離子通道的開放，起到舒張血管平滑肌，降低脈壓，從而對心肌起到負(fù)性肌力作用，減小心臟的輸出壓力。

3.2 治療冠狀動脈粥樣硬化性心臟病 有學(xué)者研究表明，冠心病患者血漿中H2S水平較健康者要減少一半以上，尤其是冠心病重癥不穩(wěn)定者，H2S水平更是明顯下降[10]。并且隨著冠心病嚴(yán)重程度加大，如吸煙、高血壓、高血糖等冠心病危險(xiǎn)因素的增多，患者血漿中H2S含量明顯不足，由此推斷H2S參與了冠心病的發(fā)病過程。同時(shí)動脈粥樣硬化主要是由于血管平滑肌細(xì)胞增殖引起內(nèi)膜增生，而H2S卻能抑制血管平滑肌細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

3.3 治療心力衰竭 在構(gòu)建大鼠心力衰竭模型的過程中，發(fā)現(xiàn)內(nèi)源性H2S水平逐步下降，并且抑制H2S生成后，模型心臟功能進(jìn)一步惡化，而在補(bǔ)充NaHS后明顯改善[11]。這是因?yàn)镠2S能調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞的凋亡進(jìn)程，保護(hù)心肌細(xì)胞，減輕衰竭，起到改善心臟功能的作用。

3.4 治療心肌缺血性疾病 構(gòu)建大鼠心肌梗死模型，采用NaHS處理后與對照組比較，病死率顯著下降，并且心肌梗死面積比對照組平均減少17.19%，而抑制CSE表達(dá)后病死率明顯增加，且心肌梗死面積也相應(yīng)增加。若用烯丙基半胱氨酸 (SAC) 預(yù)先處理，因上調(diào)CSE蛋白的表達(dá)而促進(jìn)H2S的合成，病死率和心肌梗死面積則大大減少[12]。H2S可促進(jìn)鉀離子通道，減少心肌梗死面積；此外，其還可以通過活化熱休克蛋白72的表達(dá)來保護(hù)心肌；H2S還能促進(jìn)超氧化物歧化酶、谷胱苷肽過氧化物酶的表達(dá)，從而降低脂質(zhì)過氧化物，促使氧自由基的消除，達(dá)到改善心肌缺血-再灌注損傷的作用[13]。

3.5 治療肺動脈高壓 構(gòu)建的低氧性肺動脈高壓動物模型表明，血漿H2S含量下降，肺部細(xì)胞CSE活性降低。而給予外源性H2S后，模型疾病癥狀得到一定程度的控制[14]。其機(jī)制提示，H2S有舒張血管、抑制血管平滑肌的修復(fù)和重構(gòu)，并且還能抑制膠原蛋白過度合成并且促進(jìn)其降解[15-17]。而對于高肺血流量引起的肺動脈高壓，H2S可以抑制增殖性細(xì)胞核抗原(PCNA)的表達(dá)，下調(diào)NO/氧化氮?dú)庠鰤合到y(tǒng)，起到緩解高壓的目的[18-20]。

4 結(jié) 論

H2S作為一種氣體信號分子，對心肌組織有負(fù)性肌力作用，能舒張血管、抑制血管平滑肌的增殖、保護(hù)心肌組織、調(diào)節(jié)新生血管，在高血壓、心力衰竭、冠心病和肺動脈高壓等疾病的病理、生理過程和治療中發(fā)揮著重要的作用。但是其作用機(jī)制尚未十分明了，有待進(jìn)一步研究，以應(yīng)用于臨床治療途徑。

[1]姚泰.回顧在生理學(xué)界半個(gè)世紀(jì)的生涯(上)[J].生理通訊,2009,28(2):33-38.

[2]蘇春芳,郭曉曦,張慧敏.硫化氫與心血管系統(tǒng)疾病[J].心血管病學(xué)進(jìn)展,2012,33(2):257-260.

[3]蔡文杰,琚立華,朱依純.硫化氫的治療性應(yīng)用研究進(jìn)展[J].中國藥理學(xué)通報(bào),2009,25(7):854-856.

[4]王剛,孫備,姜洪池.硫化氫與急性胰腺炎的研究進(jìn)展[J].中華肝膽外科雜志,2010,16(3):238-240.

[5]張巧麗,杜軍保.氣體信號分子硫化氫與心血管疾病研究進(jìn)展[J].實(shí)用兒科臨床雜志,2010，13(1):63-65.

[6]Geng B,Yang J,Qi Y,et al.H(sub)2(sub)S generated by heart in rat and its effects on cardiac function[J].Biochemical and Biophysical Research Communications,2004,313(2):362-368.

[7]金紅芳,杜軍保,唐朝樞.內(nèi)源性硫化氫在心血管疾病中的研究進(jìn)展[J].中華醫(yī)學(xué)雜志,2011,91(43):3090-3092.

[8]廖鋒,鄭揚(yáng),耿彬.硫化氫——新的心臟保護(hù)因子[J].生理科學(xué)進(jìn)展,2012,43(2):111-114.

[9]李祥,關(guān)巍.氣體信號分子 H2S 體系同 NO、CO 體系之間的關(guān)系[J].中華肺部疾病雜志:電子版,2012,5(2):60-62.

[10]Du J,Hui Y,Cheung Y,et al.The possible role of hydrogen sulfide as a smooth muscle cell proliferation inhibitor in rat cultured cells[J].Heart and Vessels,2004,19(2):75-80.

[11]陳協(xié)輝,李鵬,黃小平,等.氣體信號分子硫化氫對大鼠心肌缺血再灌注心律失常的影響[J].心血管康復(fù)醫(yī)學(xué)雜志,2010,19(5):478-480.

[12]Zhong GZ,Li YB,Liu XL,et al.Hydrogen sulfide opens the KATP channel on rat atrial and ventricular myocytes[J].Cardiology,2009,115(2):120-126.

[13]蔡文杰,朱依純.硫化氫對血管新生的作用及其機(jī)制[D].復(fù)旦大學(xué),2007.

[14]何艷晶,陳亞紅,齊永芬,等.內(nèi)源性硫化氫調(diào)節(jié)慢性阻塞性肺疾病大鼠氧化/抗氧化平衡[J].中國病理生理雜志,2011,27(6):1169-1175.

[15]管慶波.H2S 對高糖誘導(dǎo)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞損傷的保護(hù)作用及其機(jī)制[D].濟(jì)南：山東大學(xué),2013.

[16]吳宏超,李志樑,傅強(qiáng),等.冠心病患者介入治療后血漿新型氣體信號分子硫化氫及一氧化氮變化的臨床研究[J].熱帶醫(yī)學(xué)雜志,2012,11(11):1276-1280.

[17]劉延峰,劉小娟,惠起源.Neuregulin-1β 對壓力超負(fù)荷心肌肥大大鼠治療作用及機(jī)制的研究[J].中國病理生理雜志,2013,29(4):609-614.

[18]Wang NC,Chicos A,Banthia S,et al.Persistent sympathoexcitation long after submaximal exercise in subjects with and without coronary artery disease[J].American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology,2011,301(3):912-915.

[19]孫偉華.硫化氫對缺氧/再復(fù)氧大鼠心肌細(xì)胞內(nèi)活性氧水平的影響[D].上海：復(fù)旦大學(xué),2009.

[20]Chan SY,Loscalzo J.Pathogenic mechanisms of pulmonary arterial hypertension[J].Journal of Molecular and Cellular Cardiology,2008,44(1):14-30.

10.3969/j.issn.1672-9455.2015.11.059

A

1672-9455(2015)11-1634-02

2014-12-15

2015-02-10)

△通訊作者，E-mail:zjm5287@sina.com。