半乳糖凝集素-3在2型糖尿病及其并發(fā)癥中的診斷進(jìn)展*

周 芳 綜述，朱光旭，潘興華 審校(1.成都軍區(qū)昆明總醫(yī)院細(xì)胞生物治療中心/細(xì)胞生物醫(yī)藥技術(shù)國家地方聯(lián)合工程實(shí)驗(yàn)室，昆明 650032；2.昆明醫(yī)科大學(xué)成都軍區(qū)昆明總醫(yī)院臨床學(xué)院，昆明 650500)

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半乳糖凝集素-3在2型糖尿病及其并發(fā)癥中的診斷進(jìn)展*

周 芳1,2綜述，朱光旭1△，潘興華1△審校(1.成都軍區(qū)昆明總醫(yī)院細(xì)胞生物治療中心/細(xì)胞生物醫(yī)藥技術(shù)國家地方聯(lián)合工程實(shí)驗(yàn)室，昆明 650032；2.昆明醫(yī)科大學(xué)成都軍區(qū)昆明總醫(yī)院臨床學(xué)院，昆明 650500)

半乳糖凝集素3； 2型糖尿??； 2型糖尿病并發(fā)癥

半乳糖凝集素(galectins)是一個由進(jìn)化保守的氨基酸序列構(gòu)成的古老凝集素家族，可識別β-半乳糖苷結(jié)構(gòu)，至今在哺乳動物中已發(fā)現(xiàn)14種類型，其均包含一個大約130個氨基酸的糖識別結(jié)合區(qū)域(CRD)，按照CRD的數(shù)目及結(jié)構(gòu)不同可將其分為3個亞型，包括原型組、嵌合體組及串聯(lián)重復(fù)組，而半乳糖凝集素-3(galectin-3)是脊椎動物中唯一的嵌合體型，既有凝集素區(qū)域又有非凝集素區(qū)域，在多種生物學(xué)功能中均發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)作用，并可能成為癌癥、免疫炎性及代謝綜合征等疾病的新型靶標(biāo)。2型糖尿病(T2DM)是一種由胰島素抵抗和β細(xì)胞功能失調(diào)導(dǎo)致的代謝紊亂性疾病，其可導(dǎo)致視網(wǎng)膜病、腎病等微血管并發(fā)癥及高血壓、冠狀動脈粥樣硬化等大血管并發(fā)癥的發(fā)生，現(xiàn)就galectin-3在2型糖尿病及其并發(fā)癥中的診斷作用及進(jìn)展作一綜述。

1 galectin-3的結(jié)構(gòu)與功能

galectin-3在人類基因組中由LGALS3單基因編碼，約(29～35)×103蛋白質(zhì)大小，由2個結(jié)構(gòu)域組成，包括含有CRD的羧基端和富含獨(dú)特脯氨酸-甘氨酸-丙氨酸-酪氨酸重復(fù)序列的氨基末端。galectin-3在細(xì)胞內(nèi)廣泛表達(dá)，即使不依賴內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-高爾基復(fù)合體經(jīng)典途徑也可從細(xì)胞內(nèi)分泌到細(xì)胞外，可通過羧基端與細(xì)胞外基質(zhì)和細(xì)胞表面糖蛋白的β-半乳糖苷殘基相互作用，當(dāng)與糖綴合物結(jié)合時，它可以形成肽-肽同源體；當(dāng)缺乏糖綴合物時，它可以依賴其羧基端以抑制凝集素糖配體的方式自我結(jié)合，這些結(jié)構(gòu)特性使galeetin-3具有多種生物學(xué)功能。

1.1 細(xì)胞內(nèi)galectin-3的功能 細(xì)胞內(nèi)galectin 3具有兩種生物學(xué)功能，一是作為前體mRNA的剪接因子，在體外實(shí)驗(yàn)中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)galectin-1和galectin-3均與細(xì)胞核內(nèi)需要剪接因子的核糖核蛋白復(fù)合體有關(guān)，但在體內(nèi)其是否具有剪接功能仍未見相關(guān)報道[1]；二是具有調(diào)節(jié)細(xì)胞周期的功能，包括對細(xì)胞增殖、分化及凋亡的控制等。

1.2 細(xì)胞外galectin-3的功能 首先，細(xì)胞外galectin-3可雙重調(diào)節(jié)細(xì)胞的黏附，細(xì)胞表面的galectin-3可通過與互補(bǔ)的血清糖蛋白結(jié)合在相鄰細(xì)胞間，形成交聯(lián)橋以促進(jìn)同、異型細(xì)胞黏附，相反galectin-3又可通過乳糖抑制的方式與α1β1整合素受體結(jié)合，從而下調(diào)對層黏連蛋白的黏附，產(chǎn)生一種抗黏附效應(yīng)。其次，galectin-3可依靠多種炎性因子參與免疫炎性過程，被分泌或細(xì)胞表面化的galectin-3可通過自分泌與旁分泌的方式影響免疫與炎性細(xì)胞。最后，細(xì)胞表面及循環(huán)中的galectin-3作為晚期糖基化終產(chǎn)物受體之一，可在T2DM及其并發(fā)癥的發(fā)病過程中發(fā)揮重要作用。

2 galectin-3與T2DM的關(guān)系

近年來相關(guān)文獻(xiàn)研究證實(shí)，galectin-3具有預(yù)測心力衰竭及其死亡的重要功能，并將成為一個有效的預(yù)后標(biāo)志物應(yīng)用于臨床，雖然這項(xiàng)研究不是以糖尿病為群體，但其與代謝性疾病具有相關(guān)性[2-3]。與此同時許多關(guān)于galectin-3在代謝綜合征的形成過程中發(fā)揮了重要作用的眾多文獻(xiàn)也相繼報道[4]。T2DM作為代謝綜合征中最常見的一種，因此galectin-3在T2DM的發(fā)生、發(fā)展過程中的作用更是成為了研究的熱點(diǎn)。

對多次低劑量鏈脲霉素誘導(dǎo)的糖尿病小鼠模型中的galectin-3基因敲除與否進(jìn)行比較時發(fā)現(xiàn)，陽性小鼠發(fā)育延遲，持續(xù)高糖，有單核細(xì)胞浸潤，并且胰島素含量及促炎性因子表達(dá)減少，而陰性小鼠則可對糖尿病發(fā)病過程有相對的抵抗能力，以上癥狀稍輕[5]。Pang 等[6]也得出了相似的結(jié)論，認(rèn)為galectin-3在糖代謝、肥胖及炎性過程中具有重要的修飾作用，這些研究表明galectin-3參與了糖尿病的發(fā)生、發(fā)展過程，可能對T2DM的發(fā)病具有一定的診斷價值。除動物模型以外，對于糖尿病患者的研究也有許多文獻(xiàn)報道。galectin-3在T2DM患者血清中的表達(dá)水平較健康者明顯升高，與C-反應(yīng)蛋白濃度呈正相關(guān)，但與糖化血紅蛋白水平呈負(fù)相關(guān)，并且發(fā)現(xiàn)經(jīng)二甲雙胍治療后，患者的galectin-3濃度明顯降低，這可能為T2DM治療情況的判斷提供了一個重要的思路[7]。目前galectin-3在T2DM中具有的診斷作用的研究還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，仍需更加深入的探索，以便尋找出其在T2DM診斷中更確切的價值，早日應(yīng)用于臨床。

3 galectin-3與T2DM并發(fā)癥的關(guān)系

T2DM可導(dǎo)致腎病、視網(wǎng)膜病等微血管并發(fā)癥及冠狀動脈粥樣硬化、高血壓等大血管并發(fā)癥的發(fā)生，晚期糖基化終產(chǎn)物在T2MD并發(fā)癥的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用，而galectin-3作為一種晚期糖基化終產(chǎn)物受體，在T2DM并發(fā)癥發(fā)生、發(fā)展過程中也可能具有一定的價值。且有文獻(xiàn)報道血清galectin-3的增高與T2DM患者心力衰竭、腎病、外周動脈疾病等并發(fā)癥發(fā)生的概率密切相關(guān)，可能成為T2DM血管并發(fā)癥的一個潛在危險因素，并發(fā)現(xiàn)其與血清hs-CRP水平具有相關(guān)性[8]。

3.1 galectin-3與T2DM微血管并發(fā)癥的關(guān)系 腎臟是糖尿病微血管并發(fā)癥所累及的主要靶器官，在腎臟生長過程中，galectin-3廣泛表達(dá)于內(nèi)皮細(xì)胞中，成熟后則僅在遠(yuǎn)端小管與集合管中少量表達(dá)[9]。早在2001年就有關(guān)于galectin-3敲除小鼠模型中觀察糖尿病腎病發(fā)病情況的報道，發(fā)現(xiàn)galectin-3缺乏可加速小鼠糖尿病腎病的發(fā)生，表明galectin-3可能是一種具有“保護(hù)作用”的凝集素[10]。之后也有研究數(shù)據(jù)顯示galectin-3的上調(diào)可能在糖尿病腎病的發(fā)生過程中具有一定的作用，這為糖尿病腎病的診斷提供了潛在靶目標(biāo)[11]。但以上研究只是基于動物實(shí)驗(yàn)，首次關(guān)于galectin-3在人糖尿病腎病中的表達(dá)情況的文獻(xiàn)于2004年報道，結(jié)果顯示galectin-3陽性細(xì)胞的浸潤在糖尿病腎病的發(fā)病進(jìn)程中發(fā)揮重要作用，其表達(dá)水平可能對糖尿病腎病的預(yù)后情況具有一定預(yù)測價值[12]。繼galectin-3與糖尿病腎病相關(guān)性的研究之后，其在糖尿病視網(wǎng)膜病變中的作用也開始有文獻(xiàn)報道，在小鼠模型中，galectin-3表達(dá)缺乏可增加糖尿病視網(wǎng)膜缺血事件的發(fā)生，而在人體中，血清galectin-3的分泌有利于在糖尿病視網(wǎng)膜病變的篩選，提示galectin-3在糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)生、發(fā)展中也具有一定的作用，可能有助于對該病的診斷[13-14]。盡管有關(guān)galectin-3在T2MD微血管并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸過程中的作用研究很多，但關(guān)于診斷方面的依舊甚少，甚至陳舊，沒有最新的相關(guān)文獻(xiàn)報道，這也可能成為接下來的研究方向。

3.2 galectin-3與T2DM大血管并發(fā)癥的關(guān)系 T2DM大血管并發(fā)癥主要為高血壓、心力衰竭、冠狀動脈粥樣硬化等心血管疾病[15]。其中關(guān)于血液中g(shù)alectin-3在T2DM并發(fā)高血壓的作用已有文獻(xiàn)報道，galectin-3在該病中表達(dá)明顯增高，且與左心室體積呈相關(guān)關(guān)系，可能成為糖尿病患者心肌結(jié)構(gòu)與功能病變的潛在生物學(xué)標(biāo)志物[16]。另有文獻(xiàn)報道，galectin-3在糖尿病并發(fā)心力衰竭中的表達(dá)水平較無糖尿病的心力衰竭患者明顯增高，為臨床診斷糖尿病并發(fā)心力衰竭提供新的依據(jù)[17]。血糖過高是加速糖尿病患者并發(fā)動脈粥樣硬化的重要原因，在觀察高糖及晚期糖基化終產(chǎn)物對小鼠主動脈平滑肌細(xì)胞增殖情況的影響時發(fā)現(xiàn)，晚期糖基化終產(chǎn)物-galectin-3途徑可能參與糖尿病大血管并發(fā)癥的發(fā)生，galectin-3可能是加速T2DM并發(fā)動脈粥樣硬化的潛在靶點(diǎn)[18]。對高脂飲食的小鼠模型進(jìn)行研究的有關(guān)文獻(xiàn)報道，其肌肉內(nèi)皮及血液中g(shù)alectin-3的表達(dá)均有所增加，綜合T2DM小鼠模型中內(nèi)皮轉(zhuǎn)錄反應(yīng)，認(rèn)為galectin-3在動脈粥樣硬化中發(fā)揮了一定的作用，galectin-3在內(nèi)皮及體液中的上調(diào)可能是糖尿病血管并發(fā)癥反應(yīng)的一部分，成為其直接的生物學(xué)標(biāo)志物[19]。冠狀動脈粥樣硬化可導(dǎo)致冠狀動脈疾病(CAD)的發(fā)生，雖然galectin-3在冠狀動脈粥樣硬化中的研究很多，但都局限于動物模型及機(jī)制方面的研究，galectin-3在人T2DM并發(fā)CAD的診斷方面的研究甚少，這也是本組所要研究的內(nèi)容，通過對T2DM、T2DM并發(fā)CAD、CAD及健康者血液中的galectin-3進(jìn)行ELISA檢測及統(tǒng)計學(xué)分析，以便尋找T2MD并發(fā)CAD具有早期診斷作用的生物學(xué)指標(biāo)。

4 小 結(jié)

galectin-3是一種在細(xì)胞內(nèi)外均可發(fā)揮重要作用的多功能凝集素，雖然近年來對于galectin-3在T2DM及其并發(fā)癥發(fā)病機(jī)制方面的研究越來越多，也表明了galectin-3在該病的發(fā)生、發(fā)展中可能發(fā)揮一定的作用，但其參與T2DM及其慢性并發(fā)癥的確切機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究，并且其中有關(guān)診斷作用的報道甚少，而且主要以動物模型研究為主，目前只能根據(jù)已有的數(shù)據(jù)推測，認(rèn)為galectin-3可能對人T2DM及其并發(fā)癥的早期病情判斷具有一定的診斷價值。因此，深入揭示galectin-3在T2DM及其并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展過程中的病理生理學(xué)意義，表明其是否對該病具有特異性診斷作用，將是今后開展galectin-3與T2DM及其并發(fā)癥研究的重要內(nèi)容。

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國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(81170316)。

10.3969/j.issn.1672-9455.2015.11.056

A

1672-9455(2015)11-1626-02

2014-12-15

2015-02-10)

△通訊作者，E-mail：朱光旭 zhguxu2001@aliyun.com；潘興華 xinghuapan@aliyun.com。