血液吸附技術(shù)在危重癥患者中的應(yīng)用*

李天泉 綜述，陳 維 審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院綦江醫(yī)院/重慶市綦江區(qū)人民醫(yī)院：1.重癥醫(yī)學(xué)科；2.眼科 401420)

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血液吸附技術(shù)在危重癥患者中的應(yīng)用*

李天泉1綜述，陳 維2△審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院綦江醫(yī)院/重慶市綦江區(qū)人民醫(yī)院：1.重癥醫(yī)學(xué)科；2.眼科 401420)

血液吸附技術(shù)； 危重癥； 效果； 治療

隨著生物材料的不斷發(fā)展和血液凈化設(shè)備的不斷改進(jìn)，血液凈化技術(shù)正飛速發(fā)展，更加多樣化，在臨床上應(yīng)用也越來(lái)越廣泛[1]。1982年美國(guó)FDA批準(zhǔn)連續(xù)動(dòng)靜脈血液濾過(guò)(CAVH)可在重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)應(yīng)用，從而相繼衍生出更多血液凈化方式，并應(yīng)用于非腎臟病領(lǐng)域。1998年Tetta等[2]提出連續(xù)性血漿濾過(guò)吸附(CPFA)，該研究表明連續(xù)性血漿濾過(guò)吸附通過(guò)增加對(duì)炎性介質(zhì)和細(xì)胞因子的清除率，調(diào)整內(nèi)環(huán)境平衡[3]。2001年，有研究者將分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)(MARS)這種新型治療模式應(yīng)用于肝功能衰竭的臨床治療。雖然已有研究表明對(duì)CRRT的認(rèn)可[4-5]，然而CRRT并不是萬(wàn)能的血液凈化方式，當(dāng)遇到大分子溶質(zhì)及蛋白結(jié)合率高的溶質(zhì)時(shí)，CRRT會(huì)喪失威力[1]。同時(shí)，有研究表明炎性介質(zhì)和細(xì)胞因子的清除是對(duì)流與吸附共同的作用[6]，也有研究認(rèn)為是由于透析膜的吸附作用進(jìn)行清除，而不是依賴膜的物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)[7]。謝紅浪等[8]觀察發(fā)現(xiàn)，采用聚酰胺膜的FH66D型血濾器進(jìn)行持續(xù)靜脈靜脈血液濾過(guò)(CVVH)治療能有效清除腫瘤抑制因子(TNF)，檢測(cè)血液中的TNF水平顯著下降，白細(xì)胞介素(IL)-1β、IL-8水平都有下降，但差異不顯著。然而以上細(xì)胞因子均未在超濾液中檢測(cè)出來(lái)，說(shuō)明主要是吸附作用清除了TNF。CVVH(AN69膜)也是利用膜的吸附作用來(lái)清除循環(huán)中細(xì)胞因子，但是需要吸附必須與對(duì)流結(jié)合才能充分發(fā)揮吸附性能。眾多研究表明，連續(xù)性血液濾過(guò)對(duì)細(xì)胞因子的清除依附于膜材料的吸附作用，然而吸附會(huì)很快達(dá)到飽和，清除效率有限。因此越來(lái)越多的學(xué)者提出將吸附技術(shù)與其他血液凈化方式聯(lián)合應(yīng)用，即采用將不同血液凈化技術(shù)組合或結(jié)合在一起的集成技術(shù)[1]，主要是通過(guò)結(jié)合血液凈化的三大基本理論，即彌散、對(duì)流和吸附，改變單純的血液透析，開(kāi)展更多血液凈化的模式，不僅可以清除炎性介質(zhì)和細(xì)胞因子，弱化炎性反應(yīng)，調(diào)節(jié)免疫狀態(tài)，穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境，還可以給患者提供營(yíng)養(yǎng)治療空間，對(duì)多個(gè)臟器功能進(jìn)行支持，從而使其功能由簡(jiǎn)單的腎臟替代功能成了多器官功能支持與生命的維持[5,9]。吸附技術(shù)也成為了危重癥領(lǐng)域不可或缺的一種治療手段。

1 血液吸附與中毒

藥物或毒物中毒在我國(guó)城鄉(xiāng)十大疾病死因中占第5位[10]。自20世紀(jì)70年代起，臨床便開(kāi)始使用血液灌流技術(shù)(HP)進(jìn)行中毒的救治，作為血液吸附技術(shù)的代表，HP已經(jīng)成為救治藥物或毒物中毒患者的首選治療方式，特別是無(wú)特效解毒劑的毒物或藥物，內(nèi)科治療難以奏效時(shí)，在常規(guī)治療方法的基礎(chǔ)上，應(yīng)盡早行血液灌流。臨床上許多學(xué)者使用單純HP或聯(lián)合其他血液凈化方式治療急性毒物、藥物中毒，如有機(jī)磷農(nóng)藥、殺鼠劑、除草劑、動(dòng)植物生物毒等急性重度中毒，都取得了令人滿意的療效。2010版的《血液凈化標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》中也明確了HP的首要適應(yīng)證便是急性藥物或毒物中毒[11]。

陳芝[12]在對(duì)血液灌流治療藥物中毒的臨床療效研究中得到結(jié)論：HP通過(guò)吸附作用能有效清除體內(nèi)毒物，但是對(duì)不同的藥物清除效果有差異。HP可縮短患者癥狀持續(xù)的時(shí)間及病程，同時(shí)提高急性重度中毒患者的生存率。灌流器對(duì)毒鼠強(qiáng)的吸附隨血中毒物濃度的增加而增加，并多次HP治療可能達(dá)到提高治療效果的目的。馬萬(wàn)宇[13]提出HP技術(shù)可通過(guò)建立體外循環(huán)來(lái)進(jìn)行血液清理，是一種針對(duì)性強(qiáng)的治療方式。HP聯(lián)合常規(guī)治療方式搶救治療急性重度藥物及毒物中毒患者具有較高的治療效率和治療效果，有效縮短了患者的昏迷時(shí)間與住院治療時(shí)間，臨床治療總有效率較高，保障了患者的生存質(zhì)量，具有臨床推廣應(yīng)用的價(jià)值。

對(duì)于有機(jī)磷中毒患者，HP能迅速、有效地清除患者體內(nèi)的毒物，從而縮短患者昏迷蘇醒的時(shí)間，同時(shí)膽堿酯酶活力恢復(fù)時(shí)間也明顯縮短、阿托品的用量減少，并發(fā)癥也得到防治，縮短病程，最終提高重度有機(jī)磷中毒患者的生存率[14-15]。還有學(xué)者認(rèn)為應(yīng)用樹(shù)脂吸附HP治療急性重度有機(jī)磷中毒療效好且不良反應(yīng)較少[16]。應(yīng)用血液透析(HD)聯(lián)合HP技術(shù)搶救急性重度有機(jī)磷中毒能更加快速有效地清除存在于體循環(huán)中的毒物，還可以清除炎性介質(zhì)，阻斷惡性循環(huán)，預(yù)防多器官功能障礙綜合征(MODS)，能明顯提高生存率，改善預(yù)后[17]。

就連在病死率極高的百草枯中毒救治中，HP也起到了重要作用。Shi等[18]監(jiān)測(cè)HP治療急性百草枯中毒時(shí)的血漿百草枯濃度得出結(jié)果：當(dāng)患者血漿百草枯濃度高時(shí)，血液灌流(HA230)能有效地清除患者血漿中的毒素；隨著血液灌流治療的進(jìn)行，患者血漿中百草枯濃度逐漸降低。反復(fù)的HP治療能有效地抑制反跳現(xiàn)象。郭利濤等[19-20]的臨床研究表明：HP是治療百草枯中毒的有效方法，“3-2-1-1”的灌流方案對(duì)百草枯中毒療效肯定，聯(lián)合甲潑尼龍綜合治療，對(duì)急性百草枯中毒有較好效果，另外患者口服的劑量、口服量中毒后初步處理、中毒后就診時(shí)間及開(kāi)始灌流的時(shí)間都是影響預(yù)后的重要因素。

劉曉偉等[21]的臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：早期反復(fù)HP可以延遲急性百草枯中毒后臟器損傷并減輕損傷程度，為進(jìn)一步采取治療措施贏得時(shí)間。2013年急性百草枯中毒診治專家共識(shí)也明確指出：HP清除百草枯的作用已基本達(dá)成共識(shí)，促進(jìn)毒物百草枯的排出應(yīng)盡早、反復(fù)進(jìn)行HP治療[22]。

一般中毒，內(nèi)科治療聯(lián)合全血灌流；毒物清除功能障礙，如肝、腎功能不全重度中毒合并多臟器功能衰竭的患者，應(yīng)聯(lián)合血液透析或連續(xù)腎臟替代療法(CRRT)進(jìn)行持續(xù)性的血液灌流治療，早期接受治療患者治愈率明顯提高。

2 血液吸附與重癥急性胰腺炎(SAP)

SAP是臨床常見(jiàn)的急腹癥，其發(fā)病早期主要表現(xiàn)為全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)，晚期主要表現(xiàn)為膿毒血癥及MODS，故其病死率高。如何在病變?cè)缙诳刂七^(guò)度的炎性反應(yīng)也成了治療的關(guān)鍵。持續(xù)性血液濾過(guò)一方面通過(guò)對(duì)流原理清除部分中分子及絕大部分小分子物質(zhì)，另外一方面通過(guò)膜的吸附作用清除中大分子物質(zhì)(細(xì)胞因子及炎性介質(zhì)等)，從而控制全身炎癥反應(yīng)，已被廣泛應(yīng)用于胰腺炎的治療[23]。為了加強(qiáng)對(duì)炎性分子及炎性介質(zhì)的清除，通過(guò)HP對(duì)細(xì)胞因子、內(nèi)毒物、芳香族氨基酸、短鏈脂肪酸等進(jìn)行清除[24]。張繼承[25]認(rèn)為高吸附血液濾過(guò)能夠明顯提高嚴(yán)重膿毒癥大鼠的生存率,越來(lái)越多的學(xué)者采用CRRT聯(lián)合HP的治療模式。

有研究表明，HP通過(guò)吸附作用有效清除血清三酰甘油，再聯(lián)合CRRT清除胰酶，從而減輕胰液對(duì)組織器官的化學(xué)損傷，同時(shí)加強(qiáng)對(duì)炎性分子及炎性介質(zhì)的清除，遏制并阻斷全身炎癥的持續(xù)發(fā)展[26-27]。在臨床對(duì)于許多特殊的危重患者救治時(shí)，CRRT聯(lián)合HP也有著不錯(cuò)的表現(xiàn)。陳湘[28]采取序貫血液凈化療法為主的綜合措施成功搶救1例妊娠SAP并急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)及嚴(yán)重酸中毒的患者，首先采用持續(xù)靜脈-靜脈高流量透析加血液灌流(HA330)的治療模式來(lái)降低血脂和糾正酸中毒，治療4 h后酸中毒得到糾正。然后繼續(xù)采用持續(xù)靜脈-靜脈血液濾過(guò)加血液灌流治療模式來(lái)降低血脂和清除炎性介質(zhì)，治療后血脂明顯下降。繼續(xù)血液凈化治療81 h后，順利生產(chǎn)，母子平安。Tang等[29]也報(bào)道成功救治1例妊娠25周的SAP孕婦的個(gè)案，并認(rèn)為血液凈化應(yīng)盡早介入，CVVH聯(lián)合HP這種治療模式更加有效。張雷等[30]認(rèn)為早期使用HP治療SAP能夠有效緩解臨床癥狀，改善內(nèi)環(huán)境及微循環(huán)穩(wěn)定，降低病死率、改善預(yù)后，值得在臨床中推廣使用。

3 血液吸附與MODS

MODS的病死率高，其救治一直以來(lái)就是急危重癥領(lǐng)域的難題，特別是對(duì)MODS發(fā)病過(guò)程中炎癥反應(yīng)的控制，往往是治療的關(guān)鍵[31]。越來(lái)越多的研究表明，SIRS是MODS的病理基礎(chǔ)，而MODS則是SIRS發(fā)展過(guò)程中的嚴(yán)重后果[32]。既然SIRS是始動(dòng)因素導(dǎo)致MODS的本質(zhì)原因，那么阻斷SIRS就有可能為MODS的治療帶來(lái)突破性進(jìn)展，糾正炎性介質(zhì)失衡也成為治療MODS的重要環(huán)節(jié)，如何有效清除或拮抗有關(guān)炎性細(xì)胞和炎性介質(zhì)便成為關(guān)鍵，從而降低它們?cè)隗w液中的水平或阻斷其作用點(diǎn)。連續(xù)性血液凈化(CBP)被應(yīng)用于MODS的治療并廣泛使用。雖然CBP技術(shù)能夠很好地調(diào)整水電解質(zhì)和酸堿平衡、調(diào)節(jié)免疫狀態(tài)，也能清除一些炎性介質(zhì)和細(xì)胞因子，然而為了提高對(duì)炎性介質(zhì)及細(xì)胞因子的清除率，更多學(xué)者開(kāi)始提高吸附的作用，在傳統(tǒng)的CBP技術(shù)上聯(lián)合HP技術(shù)。

由于HP聯(lián)合CVVH綜合了血液凈化的多種機(jī)制，尤其強(qiáng)化了吸附機(jī)制，可發(fā)揮兩者的協(xié)同作用，既可以有效清除細(xì)胞因子和炎性介質(zhì)，又可通過(guò)持續(xù)緩慢超濾、彌散調(diào)節(jié)水、電解質(zhì)、酸堿平衡穩(wěn)定，調(diào)節(jié)、維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。周刊等[33]與趙雙平等[34]均肯定了CVVH聯(lián)用HP較單用CVVH能更有效地清除炎性介質(zhì)，改善MODS患者的預(yù)后。毛慧娟等[35]和Marueeio等[36]對(duì)比了血漿濾過(guò)吸附(CPFA)與高容量血液濾過(guò)(HVHF)兩種血液凈化方式，認(rèn)為患者接受CPFA治療后,血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)平均動(dòng)脈壓及反映呼吸功能的氧合系數(shù)顯著上升，而體溫和反映疾病嚴(yán)重程度的APACHE Ⅱ評(píng)分顯著下降。同時(shí)發(fā)現(xiàn)炎性介質(zhì)清除主要靠吸附，對(duì)流清除僅占很小部分，即使有吸附作用，AN69膜吸附作用很快飽和，主要還是靠HP的吸附作用。通過(guò)抗炎因子濃度小幅升高，抗炎因子和促炎因子比值升高促進(jìn)新平衡，但其機(jī)制復(fù)雜，有待進(jìn)一步研究。該治療方法不僅有效清除了炎性介質(zhì)，更重要的是其調(diào)節(jié)細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)的作用和調(diào)節(jié)機(jī)體免疫的功能，使其在治療MODS中有更廣闊的前景。

4 血液吸附與ARDS

ARDS又名休克肺、彌漫性肺泡損傷等，它是由于嚴(yán)重感染、創(chuàng)傷、休克、敗血癥等引起呼吸頻速和困難、進(jìn)行性低氧血癥，肺順應(yīng)性減低、廣泛肺泡萎陷、肺不張和透明膜形成為特點(diǎn)的急性呼吸衰竭[37]。盡管近年來(lái)呼吸機(jī)的盡早使用在一定程度上提高了ARDS的救治成功率，但是臨床對(duì)ARDS的炎癥性肺損傷問(wèn)題尚無(wú)有效方法，其病死率仍居高不下[38]。

近年來(lái)研究表明，血液吸附作用有效清除炎性介質(zhì)及細(xì)胞因子,從而改善ARDS患者的換氣功能，提高血氧飽和度，最終改善ARDS預(yù)后[39]。為了提高對(duì)細(xì)胞因子及炎性介質(zhì)的清除率，有學(xué)者嘗試將HP應(yīng)用于ARDS的治療，而目前國(guó)內(nèi)外此類(lèi)報(bào)道甚少。郎中兵[40]研究認(rèn)為：對(duì)于嚴(yán)重創(chuàng)傷合并ARDS的患者，其血漿細(xì)胞因子和內(nèi)毒素的升高水平高于嚴(yán)重創(chuàng)傷未合并ARDS的患者，早期便對(duì)此類(lèi)患者進(jìn)行HP治療，可以有效清除內(nèi)毒素，改善內(nèi)毒素血癥，一定程度阻斷并控制細(xì)胞因子反應(yīng)。同時(shí)HP能降低嚴(yán)重創(chuàng)傷合并ARDS患者平均肺動(dòng)脈壓和肺血管阻力指數(shù)，提高ARDS患者氧合指數(shù)，從而改善ARDS患者的呼吸功能，這種治療方式也為嚴(yán)重創(chuàng)傷并發(fā)ARDS治療提供了新的思路，今后可能成為其輔助治療的手段之一。也有一些學(xué)者提出聯(lián)合應(yīng)用HP和HVHF治療ARDS[41-42]，能夠有效清除血液中各種細(xì)胞因子和炎性介質(zhì)，恢復(fù)內(nèi)穩(wěn)態(tài)，明顯縮短機(jī)械通氣時(shí)間，減少HVHF次數(shù)，從而改善ARDS患者的氧合功能和預(yù)后。Lapshin等[43]將血液灌流、超濾及體外膜肺氧合(ECMO)相結(jié)合來(lái)對(duì)ARDS進(jìn)行綜合的雜合式治療，取得了非常不錯(cuò)的療效，并認(rèn)為這種方法是目前臨床救治急性肺損傷(ALI)及ARDS非常有效的治療手段。

5 血液吸附與肝功能衰竭

肝功能衰竭病情危重，癥候險(xiǎn)惡，往往內(nèi)科綜合治療效果欠佳，給臨床搶救帶來(lái)極大困難。而非生物人工肝在該領(lǐng)域的應(yīng)用也備受臨床青睞，其中就包括血液吸附及血漿吸附。HP通過(guò)吸附作用可以有效地清除膽紅素、膽汁酸、血氨、短鏈脂肪酸、硫醇、酚、芳香族氨基酸、假性神經(jīng)遞質(zhì)、炎性介質(zhì)、細(xì)胞因子等肝功能衰竭毒素，改善腦內(nèi)能量代謝，促使肝性腦病患者蘇醒，改善肝功能，為肝細(xì)胞再生創(chuàng)造條件[44]。

王瑾等[45]認(rèn)為單純的HP治療重癥肝炎伴肝性腦病患者，能暫時(shí)阻斷有毒物質(zhì)加重肝損害的惡性循環(huán)，為肝細(xì)胞再生爭(zhēng)取時(shí)間，且簡(jiǎn)單、安全，適合基層醫(yī)院開(kāi)展，值得推廣。王澤文等[46]將血漿吸附與血漿置換進(jìn)行對(duì)比，則發(fā)現(xiàn)血漿吸附能更有效清除肝功能衰竭毒素，其清除毒素的速率大于機(jī)體自身產(chǎn)生的速率，從而延緩肝功能衰竭進(jìn)一步發(fā)展。也有文獻(xiàn)報(bào)道采用連續(xù)性腎臟替代治療聯(lián)合血液吸附作為肝功能衰竭中的支持療法，不僅能更加快速、有效地清除肝功能衰竭毒素，還能有效調(diào)節(jié)水、電解質(zhì)和酸堿平衡，穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境[47]。由此可見(jiàn)，HP的單獨(dú)應(yīng)用及HP與其他血液凈化方式的聯(lián)合應(yīng)用都為人工肝支持系統(tǒng)提供了更多選擇，也都是肝功能衰竭非內(nèi)科治療的重要手段。

6 結(jié) 語(yǔ)

無(wú)論是腎病領(lǐng)域，還是急危重癥領(lǐng)域，都可以充分應(yīng)用和發(fā)揮血液凈化技術(shù)，目前多種血液凈化方法聯(lián)合應(yīng)用將是SIRS和MODS等危重病治療的必然趨勢(shì)，特別是HP技術(shù)在危重病治療中的綜合作用，亦占有重要地位。隨著吸附材料的不斷更新，吸附技術(shù)也日益成熟，HP不只是中毒搶救的有力手段，更是發(fā)展到了兒科、感染科、ICU及急診科等多個(gè)領(lǐng)域，為許多重癥疾病及疑難雜癥提供了新的思路及方法，有著巨大的潛力。今后必將成為急危重癥領(lǐng)域的重要組成部分，提供新的治療手段及治療思路，為廣大患者帶來(lái)福音。

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重慶市醫(yī)學(xué)科研計(jì)劃項(xiàng)目(20143062)。

10.3969/j.issn.1672-9455.2015.20.064

A

1672-9455(2015)20-3121-03

2015-01-25

2015-04-15)

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