慢性粒細(xì)胞白血病靶向治療相關(guān)基因及信號通路*

董 菲 綜述，孫成銘 審校

(1.青島大學(xué) 266000;2.青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬煙臺毓璜頂醫(yī)院 264000)

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·綜 述·

慢性粒細(xì)胞白血病靶向治療相關(guān)基因及信號通路*

董 菲1綜述，孫成銘2△審校

(1.青島大學(xué) 266000;2.青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬煙臺毓璜頂醫(yī)院 264000)

慢性粒細(xì)胞白血病； 基因； 信號通路； 靶向治療； 白血病干細(xì)胞

慢性粒細(xì)胞白血病(CML)是起源于骨髓多能造血干細(xì)胞的惡性增殖性疾病，Ph染色體t(9;22)(q34;q11)是其特征性細(xì)胞遺傳學(xué)標(biāo)志。Ph染色體形成的bcr/abl融合基因編碼具有較強(qiáng)酪氨酸激酶活性的蛋白BCR/ABL，通過改變關(guān)鍵的調(diào)節(jié)蛋白磷酸化狀況來影響多種信號傳導(dǎo)途徑，引起細(xì)胞周期紊亂、增殖失控或凋亡受阻，從而導(dǎo)致白血病的發(fā)生[1]。CML在臨床上可分為慢性期、加速期和急變期，其中急性變是大多數(shù)CML患者的轉(zhuǎn)歸，而在病程發(fā)展中BCR/ABL發(fā)揮著關(guān)鍵作用，靶向抑制此蛋白的表達(dá)可以有效緩解甚至可以治愈疾病。近年來，針對BCR/ABL的酪氨酸激酶抑制劑(TKI)的臨床應(yīng)用，開辟了CML靶向治療的新途徑，然而，這些藥物不能根除白血病，容易引發(fā)耐藥，尋找新的有效的治療方法成為目前研究的熱點(diǎn)。隨著對CML發(fā)病機(jī)制的不斷研究，白血病干細(xì)胞(LSC)自我更新與增殖的信號通路中關(guān)鍵靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)改變了人們對CML發(fā)病機(jī)制、治療和預(yù)后的認(rèn)識，多靶點(diǎn)、聯(lián)合用藥可能成為治療CML的關(guān)鍵[2]。

1 CML相關(guān)基因及信號通路

1.1 經(jīng)典信號通路在CML中的作用

1.1.1 Wnt/β-catenin Wnt/β-catenin信號通路在生物進(jìn)化過程中極為保守，是胚胎發(fā)育及腫瘤形成的重要途徑。經(jīng)典Wnt/β-catenin信號通路對于造血細(xì)胞的增殖、分化和干細(xì)胞自我更新是至關(guān)重要的，其異常與惡性血液腫瘤的發(fā)展相關(guān)[3]。小鼠實(shí)驗(yàn)證實(shí)，β-catenin的缺失能降低CML干細(xì)胞的自我更新能力[4]。在CML急變過程中，Wnt/β-catenin信號通路活性明顯增強(qiáng)[5]。Wnt/β-catenin異常激活導(dǎo)致多藥耐藥相關(guān)蛋白ABCB1(ABCB1有排出藥物的作用)的過表達(dá)，從而使CML患者在加速期易對藥物產(chǎn)生耐受[6]。Wnt信號通路抑制劑AV65，能減少CML細(xì)胞中β-catenin的表達(dá)，抑制原始CML細(xì)胞的增殖[7]。

研究顯示，過表達(dá)的β-catenin能夠與腫瘤壞死因子受體CD27及其配體CD70相互作用。小鼠CML干細(xì)胞和祖細(xì)胞上的CD27與CD70結(jié)合誘發(fā)Wnt靶基因過表達(dá)，促進(jìn)CML干細(xì)胞增殖；而阻斷CD27-CD70可導(dǎo)致小鼠CML發(fā)展延遲并促進(jìn)其長期生存。CD27在CML患者骨髓干細(xì)胞/祖細(xì)胞中有表達(dá)，至于CD27-CD70在人CML中的機(jī)制目前尚不清楚。這些數(shù)據(jù)提示免疫系統(tǒng)可能會通過Wnt/β-catenin參與CML的發(fā)展。進(jìn)一步的研究將揭示靶向阻斷CD27信號是否會抑制Wnt/β-catenin通路，從而為CML和其他白血病提供新的治療機(jī)會[8]。

1.1.2 JAK2/STAT5 BCR/ABL通過激活JAK2/STAT5通路參與細(xì)胞生長、分化和遷移。STAT5作為BCR/ABL磷酸化激活的下游效應(yīng)分子，在BCR/ABL1+CML中被持續(xù)活化，調(diào)節(jié)下游靶基因如Cyclin D1、Bcl-Xl以及C-myc等的表達(dá)來誘導(dǎo)細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化；高水平的STAT5 mRNA能介導(dǎo)伊馬替尼抵抗，并提示CML 病情進(jìn)展[9]。實(shí)驗(yàn)證實(shí)STAT5缺失的小鼠不能形成CML，這提示STAT5可能是CML的致病因素之一[10]。抑制STAT5磷酸化將成為消除LSC的一個(gè)有趣的靶點(diǎn)[11]。

BCR/ABL+CML細(xì)胞JAK2/STAT5通路異常激活[12]。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，JAK2-STAT5信號軸在CML LSCs生存和增殖過程中發(fā)揮著重要作用[13]。抑制JAK2可降低BCR/ABL并阻礙其下游信號通路，同時(shí)增加TKI對BCR/ABL1的效應(yīng)[14-15]。但是JAK2在CML中具體作用機(jī)制并不十分清楚，也有研究指出JAK2對CML 細(xì)胞的生存和維持是非必要的[16]。因此，還需要深入研究JAK2/STAT作為治療靶點(diǎn)在CML中發(fā)揮的作用。

1.1.3 PI3K/AKT/mTor PI3K/AKT/mTor位于BCR/ABL的下游，是與細(xì)胞自噬相關(guān)的通路，激活后導(dǎo)致Ph+細(xì)胞受損性凋亡。PI3K/AKT/mTor是正常造血細(xì)胞重要的生存信號通路，調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化和生存。在實(shí)體腫瘤和惡性血液腫瘤中，該通路基因發(fā)生突變，這使其成為了一個(gè)具有吸引力的治療靶點(diǎn)。mTOR位于AKT的下游，是由mTORC1和mTORC2兩種復(fù)合物構(gòu)成的絲氨酸/蘇氨酸激酶，mTORC1調(diào)節(jié)細(xì)胞周期從G1期向S期轉(zhuǎn)化，mTORC2使AKT磷酸化并達(dá)到完全活化[17]。CML患者骨髓細(xì)胞中mTOR高表達(dá)，用mTOR抑制劑雷帕霉素治療K562細(xì)胞可干擾細(xì)胞增殖并增加細(xì)胞凋亡，使G0/G1期細(xì)胞增加而S期細(xì)胞減少[18]。研究還顯示，mTOR可能會成為對IM耐藥的CML的治療靶點(diǎn)。

1.1.4 Sonic hedgehog(Shh) Shh信號通路是與發(fā)育相關(guān)的保守通路，對胚胎發(fā)育和細(xì)胞增殖起著關(guān)鍵作用。Shh通路在人類許多腫瘤和腫瘤干細(xì)胞的發(fā)生、發(fā)展、維持中發(fā)揮著重要的作用。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，在CML中Shh通路的蛋白產(chǎn)物SMO、PTCH1、和GLI1等表達(dá)水平升高，且急變期表達(dá)水平明顯高于慢性期[19]。Shh通路可激活抗凋亡因子Bcl-2和Bcl-xl，促進(jìn)CML干細(xì)胞的增殖；環(huán)巴胺通過阻斷Shh抑制CML干細(xì)胞的增殖，尤其是對IM耐藥的CML早期患者的療效好[20]。Su等通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，Shh和β-catenin通路在CD34+、C-kit+的祖細(xì)胞中存在共激活的現(xiàn)象，并進(jìn)一步證實(shí)了在K562細(xì)胞中Shh信號通路通過β-catenin發(fā)揮作用[21]。

1.2 CML中新的基因及信號通路

1.2.1 C/EBPα CCAAT增強(qiáng)子結(jié)合蛋白α(C/EBPα)是轉(zhuǎn)錄因子C/EBPs家族的重要成員，對細(xì)胞的增殖、分化、凋亡和代謝過程有著重要的影響。在CML中，bcr/abl通過調(diào)控下游基因C/EBPα的表達(dá)，使其蛋白表達(dá)水平下降[22]。C/EBPα的突變或沉默可以抑制K562細(xì)胞分化[23]；穩(wěn)定轉(zhuǎn)染C/EBPα可降低K562細(xì)胞C-myc和CyclinB1的mRNA及蛋白的表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，并向粒系進(jìn)行分化[24]。由此可見，C/EBPα作為腫瘤抑制因子對CML的發(fā)病和發(fā)展起著調(diào)控作用，可以通過恢復(fù)C/EBPα基因的表達(dá)作為CML的治療靶點(diǎn)。

1.2.2 Per2 Period(per)基因家族是生物鐘反饋回路中重要的組成成分，因能調(diào)控晝夜節(jié)律(24 h)而得名，Per2基因是其中的關(guān)鍵一員。之前對鐘基因Per2的研究多集中在如乳腺癌、結(jié)直腸癌等非血液腫瘤中[25-26]，近幾年來才逐漸有學(xué)者將鐘基因與血液腫瘤聯(lián)系起來。研究發(fā)現(xiàn)，在CML慢性期和急變期Per2基因表達(dá)水平都明顯下調(diào)[27]。轉(zhuǎn)染Per2可使K562細(xì)胞C-myc表達(dá)水平下降并加速細(xì)胞凋亡；沉默Per2后C-myc表達(dá)水平恢復(fù)升高[28]。因此，在CML治療中生物節(jié)律基因Per2可能會成為眾多靶基因中冉冉升起的新星。

1.2.3 C/EBPα-Per2軸 Gery等的科研團(tuán)隊(duì)首次發(fā)現(xiàn)在白血病細(xì)胞系中C/EBPα可以上調(diào)Per2基因的表達(dá)；反之誘導(dǎo)Per2基因表達(dá)，可能會反饋增強(qiáng)C/EBPα的抗腫瘤效應(yīng)[29]。對彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)的研究發(fā)現(xiàn)，C/EBPα表達(dá)沉默時(shí)Per2表達(dá)下降，相應(yīng)腫瘤細(xì)胞生長加快[30]。在此基礎(chǔ)上，國內(nèi)研究人員孫成銘等科研團(tuán)隊(duì)通過對K562細(xì)胞轉(zhuǎn)染外源性C/EBPα發(fā)現(xiàn)Per2 mRNA的表達(dá)上升，而CyclinB1和C-myc mRNA的表達(dá)降低；在成功轉(zhuǎn)染C/EBPα的K562細(xì)胞中轉(zhuǎn)入Per2基因的RNA干擾質(zhì)粒，CyclinB1、C-myc mRNA表達(dá)水平明顯恢復(fù)升高，p53的表達(dá)出現(xiàn)下調(diào)[31]。這些數(shù)據(jù)證明了CML中很可能存在C/EBPα-Per2軸，兩者共同調(diào)控CML。

1.2.4 TGF-β/FOXO/BCL6 FOXO屬于轉(zhuǎn)錄因子Forkhead家族，BCR/ABL通過激活PI3K/AKT/mTOR通路，反過來抑制FOXO的表達(dá)，對CML細(xì)胞產(chǎn)生促增殖和抗凋亡的效應(yīng)[32]。FOXO對于CML干細(xì)胞的維持也很關(guān)鍵，最近的數(shù)據(jù)顯示，TGF-β可抑制AKT的活性、激活FOXO從而促進(jìn)CML干細(xì)胞趨于靜止[33]。事實(shí)上，F(xiàn)OXO3a缺失結(jié)合TGF-β抑制和IM可導(dǎo)致小鼠CML干細(xì)胞的損耗，通過抑制TGF-β來影響FOXO通路可能對CML治療有效[33]。BCL6是FOXO下游重要的效應(yīng)分子，其抑制劑能夠選擇性消除靜止的CML LSC并增強(qiáng)LSC對TKI的敏感性[34]。這些證據(jù)表明，TGF-β-FOXO-BCL6信號通路可能會成為CML潛在的治療靶點(diǎn)[35]。

1.2.5 Sox4 Sox4是Sox轉(zhuǎn)錄因子家族的C亞家族成員，在機(jī)體組織不同的發(fā)展過程中發(fā)揮著至關(guān)重要地作用[36]。越來越多的數(shù)據(jù)表明，Sox4在各種腫瘤中表達(dá)升高，包括白血病、結(jié)腸癌、肺癌和乳腺癌，暗示著Sox4在腫瘤發(fā)展中的基礎(chǔ)性作用，然而其在不同腫瘤中的作用還存在著爭議[37]。Sox4在TKI治療的Ph+ALL中高表達(dá)，它通過激活PI3K/AKT和MAPK等信號通路影響細(xì)胞凋亡，從而與 ALL的臨床療效不佳相關(guān)[38]。有研究證明，Sox4在C/EBP突變或沉默的 AML患者中是高表達(dá)的，Sox4作為C/EBPα的直接靶標(biāo)，其表達(dá)與C/EBPα活性呈負(fù)相關(guān)；下調(diào)Sox4的表達(dá)能夠阻礙白血病細(xì)胞的自我更新并促進(jìn)細(xì)胞分化[39]。針對Sox4或者受Sox4調(diào)節(jié)的主要基因的靶向治療可能會對BCR/ABL+ALL產(chǎn)生一定的效應(yīng)[40]。本實(shí)驗(yàn)室通過對CML患者的研究發(fā)現(xiàn)，CML患者骨髓標(biāo)本中C/EBPα表達(dá)水平降低而Sox4表達(dá)水平明顯升高，兩者表達(dá)呈負(fù)相關(guān)。這些試驗(yàn)結(jié)果為Sox4成為CML治療的新靶點(diǎn)提供了有力證據(jù)。

2 CML的靶向治療

Ph染色體形成BCR/ABL的是CML發(fā)病的分子基礎(chǔ)，目前CML的治療主要是針對BCR/ABL的治療。傳統(tǒng)的治療方案主要是以白消安、羥基脲、α-干擾素和高三尖杉酯堿等藥物為主，但療效較小且副作用大，有些藥物無法使患者獲得遺傳學(xué)或分子生物學(xué)緩解，不能從根本上消除病因。異基因造血干細(xì)胞移植則受到年齡與合適供體的限制，移植相關(guān)死亡率高且容易復(fù)發(fā)。因此，CML的治療急需BCR/ABL的高效靶向藥物。

2.1 針對BCR-ABL的激酶抑制劑 針對BCR/ABL融合蛋白的藥物TKI的使用開創(chuàng)了CML靶向治療的先河，TKI可競爭性結(jié)合酪氨酸激酶催化部位的ATP結(jié)合位點(diǎn),在細(xì)胞水平上抑制 BCR/ABL酪氨酸激酶活性，且對正常細(xì)胞不具有殺傷抑制作用，特異性強(qiáng)、不良反應(yīng)較少。然而，隨著第一代TKI伊馬替尼的臨床應(yīng)用，患者的耐藥現(xiàn)象不斷增加。第二代TKI尼羅替尼等解決了部分耐藥的問題，但對于BCR/ABL特殊位點(diǎn)的突變?nèi)匀徊荒馨l(fā)揮作用，導(dǎo)致治療無效或治療后易復(fù)發(fā)。

2.2 針對BCR-ABL T315I 突變的治療藥物 由于BCR-ABL激酶結(jié)構(gòu)的不斷演變，前兩代TKI藥物對T315I突變效應(yīng)甚微，第三代TKI ponatinib(AP24534) 可以顯著抑制 T315I 突變[41]。另外，研究發(fā)現(xiàn)含T315I突變的CML細(xì)胞對激酶抑制劑抵抗，而對STAT5磷酸化抑制劑匹莫齊特(pimozide)敏感，兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用可能會加強(qiáng)CML的療效[42]。

2.3 針對白血病干細(xì)胞的靶向藥物 眾所周知，白血病復(fù)發(fā)或耐藥的根本原因是LSC的存在。盡管TKI是CML治療的一線藥物，在大多數(shù)患者中幾乎能消除所有的CML細(xì)胞，但是對于靜止的、未分化的LSC無效[43]。一些在維持造血干細(xì)胞的自我更新和增殖方面起重要作用的信號途徑如Wnt/β-catenin、Shh、FOXO3a、JAK2 /STAT5等成為了治療CML的新靶點(diǎn)，并由此而研究出的靶向藥物如AV65、AG490、Smo抑制劑cyclopamine等都能起到抑制CML LSC的增殖并促進(jìn)其凋亡的作用。

3 結(jié)語與展望

如上所述，眾多信號通路構(gòu)成了龐大復(fù)雜的基因信號網(wǎng)絡(luò)，共同調(diào)控著CML的發(fā)生和發(fā)展。CML中所有激活的信號通路都匯聚于一個(gè)獨(dú)特的終點(diǎn)：細(xì)胞增殖的失控和白血病克隆的擴(kuò)張。因此，確定關(guān)聯(lián)的信號通路在疾病過程中的作用是研究的重要領(lǐng)域。近年來更是隨著對LSC研究的不斷發(fā)展，針對特異通路或基因的分子靶向治療逐漸成為CML治療的主要方向。但有些靶向藥物僅在體外進(jìn)行驗(yàn)證，其體內(nèi)療效尚不明確，仍需進(jìn)一步的臨床驗(yàn)證。另外還需解決單個(gè)基因或單種藥物的實(shí)施并未能完全抑制CML及其LSC的實(shí)際問題。如何更好地將分子靶向治療和其他治療手段結(jié)合起來，阻止CML急變甚至逆轉(zhuǎn)急變，以提高療效、改善患者的生存質(zhì)量，有待更深入的研究和探索。

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山東省優(yōu)秀中青年科學(xué)家科研獎(jiǎng)勵(lì)基金(BS2011YY064)。

10.3969/j.issn.1672-9455.2015.20.062

A

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2015-02-09

2015-05-15)

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