皮試儀在β－內(nèi)酰胺類抗生素過(guò)敏試驗(yàn)中的臨床應(yīng)用進(jìn)展

張升平，牟靈英，唐紅梅，代會(huì)貞，楊寒冰

（1.濰坊醫(yī)學(xué)院 護(hù)理學(xué)院，山東 濰坊 261031；2.濰坊醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 急診科）

β－內(nèi)酰胺類抗生素是目前臨床應(yīng)用最廣泛的一類抗生素［1］，包括青霉素及其衍生物、頭孢菌素、單酰胺環(huán)類、碳青霉烯類和青霉烯類酶抑制劑等。此類抗生素具有殺菌活性強(qiáng)、毒性低、適應(yīng)證廣及臨床療效好的優(yōu)點(diǎn)，但在臨床應(yīng)用過(guò)程中，發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)的概率較高［2］。據(jù)歐洲過(guò)敏反應(yīng)監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)的報(bào)道：2002－2010年，青霉素、阿莫西林、頭孢菌素類藥物引起的過(guò)敏反應(yīng)在總的藥物引起的嚴(yán)重不良反應(yīng)中占42.6%［3－4］；在嚴(yán)重不良反應(yīng)中，過(guò)敏性休克危害最大。臨床上通常采用藥物過(guò)敏試驗(yàn)的方法來(lái)降低抗生素過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生率，過(guò)敏試驗(yàn)的常規(guī)方法為皮內(nèi)注射法［5］。近年來(lái)，越來(lái)越多的醫(yī)院和科室使用皮試儀進(jìn)行藥物過(guò)敏試驗(yàn)［6－8］，并且由于其無(wú)創(chuàng)、無(wú)痛、簡(jiǎn)便、高效的優(yōu)點(diǎn)得到了患者和醫(yī)護(hù)人員的廣泛認(rèn)可。現(xiàn)將皮試儀在β－內(nèi)酰胺類抗生素過(guò)敏試驗(yàn)中的臨床應(yīng)用進(jìn)展綜述如下。

1 皮試儀簡(jiǎn)介

1.1 發(fā)展歷程 我國(guó)于1958年誕生了第一臺(tái)利用藥物電子滲透原理制成的青霉素皮試儀［9］。早期的青霉素皮試儀采用的是直流電導(dǎo)入技術(shù)，因藥液滴在重復(fù)使用的紗布上，而使藥物的滲透性受到一定的影響［10］，且適用范圍僅為青霉素皮膚過(guò)敏試驗(yàn)（簡(jiǎn)稱皮試）。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，特別是在1999年10月的全國(guó)青年科技工作者大型護(hù)理學(xué)術(shù)年會(huì)暨第四屆護(hù)理科技進(jìn)步獎(jiǎng)大會(huì)上，皮試儀的研發(fā)人員與相關(guān)專家就皮試儀的臨床應(yīng)用價(jià)值、市場(chǎng)上出現(xiàn)的問(wèn)題和相關(guān)的改進(jìn)意見(jiàn)進(jìn)行了深入探討［11］，之后皮試儀得到了迅速的發(fā)展。目前，臨床上普遍使用的皮試儀有兩種：上海伊部電器有限公司生產(chǎn)的QY－1A系列青霉素過(guò)敏快速皮試儀和廣州偉杰科技發(fā)展有限公司生產(chǎn)的華康牌快速過(guò)敏皮試儀。另外還有一種由中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所研制的ZY－1型多功能快速過(guò)敏皮試儀，它可以對(duì)中藥注射劑進(jìn)行皮試［12］。

1.2 結(jié)構(gòu) 皮試儀的結(jié)構(gòu)主要包括脈沖發(fā)生器、內(nèi)置電源、皮膚電極、微電腦自動(dòng)控制系統(tǒng)。脈沖發(fā)生器提供離子導(dǎo)入的動(dòng)力；內(nèi)置電源為備用電源在無(wú)交流電時(shí)使用；皮膚電極作為輸出端綁于受試部位，將離子導(dǎo)入皮膚；微電腦自動(dòng)控制系統(tǒng)進(jìn)行智能控制，使皮試過(guò)程自動(dòng)進(jìn)行，并對(duì)整個(gè)過(guò)程進(jìn)行監(jiān)控，遇到故障馬上報(bào)警。新型皮試儀不僅可以進(jìn)行青霉素皮試，還可用于多種藥物過(guò)敏試驗(yàn)，包括頭孢類抗菌素、精制破傷風(fēng)抗毒素、普魯卡因等藥物。

2 皮試儀使用原理

2.1 離子導(dǎo)入

2.1.1 導(dǎo)入途徑 皮試儀是使用脈沖電場(chǎng)將藥物離子或中性藥物粒子經(jīng)電極導(dǎo)入皮膚，導(dǎo)入途徑有2個(gè)：一是經(jīng)皮膚角質(zhì)層和表皮進(jìn)入真皮毛細(xì)血管內(nèi)吸收；二是通過(guò)毛囊、皮脂腺和汗腺滲入皮膚［13］。其中離子導(dǎo)入皮膚的主要入口是汗腺管，這已經(jīng)由有色金屬粒子實(shí)驗(yàn)所證實(shí)［14］。這實(shí)際上是一個(gè)通過(guò)離子導(dǎo)入法進(jìn)行透皮給藥的過(guò)程［15］。

2.1.2 作用機(jī)制 （1）電場(chǎng)力作用：皮膚的角質(zhì)層由不良導(dǎo)體角蛋白、不導(dǎo)電的脂質(zhì)及導(dǎo)電的附屬器（汗腺、毛囊、皮脂腺等）組成，電阻較大，但皮膚附屬器占整個(gè)皮膚面積的比例比較小，而角質(zhì)層下的細(xì)胞外液和血液含有電解質(zhì)，具有高度的導(dǎo)電性。因此相對(duì)來(lái)說(shuō)，角質(zhì)層是幾乎所有物質(zhì)滲透進(jìn)入皮膚的屏障［16］。當(dāng)皮膚上加有電壓后，皮膚電壓主要是在角質(zhì)層兩側(cè)產(chǎn)生電壓差，這個(gè)由電場(chǎng)力形成的電壓差即為藥物通過(guò)皮膚轉(zhuǎn)運(yùn)的主要?jiǎng)恿?。在電?chǎng)作用下，離子型藥物通過(guò)導(dǎo)電性通道轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入皮內(nèi)，主要遵循化學(xué)電離理論。陽(yáng)離子藥物可由陽(yáng)極排斥透過(guò)皮膚，陰離子藥物可由陰極排斥透過(guò)皮膚［15］，中性粒子不直接受電場(chǎng)力的作用。（2）電滲作用［17］：當(dāng)在皮膚上施加電流時(shí)，皮膚兩側(cè)液體將產(chǎn)生定向移動(dòng)，這種現(xiàn)象叫做電滲作用［18］，又稱之為電滲流。電滲流有利于離子或中性分子及大分子物質(zhì)的孔道途徑轉(zhuǎn)運(yùn)。這里的“孔道”是個(gè)廣義的概念，包括毛囊、汗腺、皮脂腺等皮膚附屬器，皮膚中結(jié)構(gòu)缺損的部位等。就大分子物質(zhì)而言，其擴(kuò)散系數(shù)小，電滲流對(duì)大分子物質(zhì)的影響顯著［19］。（3）電流誘導(dǎo)：在離子導(dǎo)入過(guò)程中，誘導(dǎo)皮膚通透性增加［20］。最后，脈沖電流的使用又防止了皮膚在直流電場(chǎng)下發(fā)生極化的現(xiàn)象，有效避免了皮膚極化對(duì)抗電場(chǎng)的情況，使電流可以很好地透過(guò)皮膚。

2.2 試驗(yàn)藥物 皮試儀利用脈沖電離子導(dǎo)入技術(shù)，通過(guò)正負(fù)兩個(gè)電極通電，使電流在溶液中分布［21］，從而使帶正電荷的正極吸收電子、吸引陰離子并排斥陽(yáng)離子，帶負(fù)電荷的負(fù)極釋放電子、吸引陽(yáng)離子并將陰離子斥入皮膚。青霉素在水中溶解后主要的致敏基團(tuán)帶負(fù)電荷，因此，在負(fù)極的青霉素致敏基團(tuán)被斥入皮膚，而正極的基團(tuán)則被吸引到電極上。負(fù)極為試驗(yàn)電極，在負(fù)極發(fā)生還原反應(yīng)，溶液帶負(fù)電，排斥陰離子。而正極為對(duì)照電極，在正極發(fā)生還原反應(yīng)，溶液帶正電，吸引陰離子排斥陽(yáng)離子。試驗(yàn)電極上的青霉素致敏基團(tuán)進(jìn)入皮膚，用以檢測(cè)患者是否存在藥物過(guò)敏反應(yīng)；而對(duì)照電極則是非致敏離子進(jìn)入皮膚，其他條件一致，形成對(duì)照。兩個(gè)電極因?yàn)橥娢罅繋М惙N電荷的離子，通電結(jié)束后仍可黏附在電極上，因此須及時(shí)清理電極，防止對(duì)皮試效果產(chǎn)生影響。

3 試驗(yàn)液的相關(guān)參數(shù)

3.1 試驗(yàn)液的溶媒 最早最常用的皮試液溶媒是5%的葡萄糖溶液，因其可以減輕皮試時(shí)的疼痛感而被廣泛應(yīng)用。但后經(jīng)研究［22］證實(shí)，青霉素在5%的葡萄糖溶液中極易分解，故而被放棄使用。之后，臨床上應(yīng)用無(wú)菌注射用水或生理鹽水進(jìn)行皮試液的配制。但有研究［23］發(fā)現(xiàn)，無(wú)菌注射用水因其滲透壓較低，皮試時(shí)易出現(xiàn)局部水腫而表現(xiàn)為假陽(yáng)性。因此，臨床上傳統(tǒng)皮試法多使用生理鹽水配制皮試液。但使用皮試儀進(jìn)行快速過(guò)敏試驗(yàn)時(shí)，若以生理鹽水作為溶媒，可能導(dǎo)致試驗(yàn)電極競(jìng)爭(zhēng)離子增多，從而顯著降低藥物的透皮轉(zhuǎn)運(yùn)［24］；同樣對(duì)照電極也不宜使用生理鹽水，因?yàn)閷?duì)照電極得電子會(huì)使氯離子失電子形成氯氣，在水溶液中形成具有強(qiáng)氧化性的次氯酸，會(huì)對(duì)皮膚產(chǎn)生腐蝕作用。因此，使用皮試儀進(jìn)行皮膚試驗(yàn)時(shí)應(yīng)選用注射用水作為溶媒。

實(shí)際上，皮試儀說(shuō)明書中指出，頭孢菌素類皮膚試驗(yàn)時(shí)，對(duì)照電極不使用藥物；而廠家指導(dǎo)時(shí)建議使用藥物。一般來(lái)說(shuō)，由于對(duì)照電極只使用注射用水時(shí)，無(wú)離子電離，使負(fù)載過(guò)大，會(huì)導(dǎo)致兩端電極集聚電荷過(guò)多，造成試驗(yàn)電極得電子產(chǎn)生超氧負(fù)離子自由基，對(duì)皮膚造成強(qiáng)烈刺激［25］，并出現(xiàn)假陽(yáng)性反應(yīng)；對(duì)照電極失電子產(chǎn)生氫離子和氧氣，對(duì)皮膚也有較強(qiáng)刺激而導(dǎo)致假陽(yáng)性反應(yīng)。而在對(duì)照電極加藥或者加生理鹽水也可能發(fā)生藥物或者氯化鈉的電解反應(yīng)。藥物在對(duì)照電極發(fā)生失電子反應(yīng)，形成陽(yáng)離子和中性粒子。一方面可以減少酸的形成，從而使對(duì)照電極陽(yáng)性反應(yīng)降低；另一方面如果形成較多具有抗原決定簇的中性粒子甚至陽(yáng)離子，會(huì)使這些粒子在對(duì)照電極被導(dǎo)入皮膚產(chǎn)生陽(yáng)性反應(yīng)。這兩種作用相反，作用于不同藥物產(chǎn)生的效果也不同。根據(jù)實(shí)際情況，我們認(rèn)為在皮試儀使用過(guò)程中，青霉素皮試的對(duì)照電極只加水不加藥，頭孢菌素皮試的對(duì)照電極則應(yīng)加藥物。另外，一些研究［26］表明，某些頭孢菌素的降解產(chǎn)物中含有陽(yáng)離子及含有帶頭孢菌素的抗原決定簇R基團(tuán)，可能導(dǎo)致試驗(yàn)電極發(fā)生假陰性反應(yīng)以及對(duì)照電極產(chǎn)生陽(yáng)性反應(yīng)。青霉素皮試時(shí)對(duì)照電極用注射用水，頭孢菌素皮試時(shí)對(duì)照電極用藥物，可以杜絕以上情況的發(fā)生。

3.2 試驗(yàn)藥液的濃度 傳統(tǒng)皮試法中，青霉素試驗(yàn)液的濃度為200～500U／ml，頭孢菌素試驗(yàn)液的濃度為250～500μg／ml?？紤]到配制的便利性，200U／ml的青霉素試驗(yàn)液及500μg／ml的頭孢菌素試驗(yàn)液應(yīng)用最為普遍［27－29］。皮試儀試驗(yàn)液的配置方法與濃度則按廠方提供的建議：青霉素為10 000U／ml，頭孢菌素為10 000μg／ml。韋敏燕等［30］的研究證實(shí)，將10 000U／ml的青霉素制劑加入藥物電極后5min，皮膚內(nèi)殘藥量達(dá)到與傳統(tǒng)皮試方法相當(dāng)?shù)臐舛龋梢?jiàn)當(dāng)青霉素濃度為10 000U／ml時(shí)其藥物濃度適宜、消耗較少、起效時(shí)間較快。試驗(yàn)液濃度過(guò)高雖然可以節(jié)省時(shí)間，但容易造成浪費(fèi)；反之，試驗(yàn)液濃度過(guò)低則會(huì)延長(zhǎng)電滲時(shí)間，還可能達(dá)不到傳統(tǒng)皮試法的濃度，造成皮試假陰性。韋敏燕等［31］的另一項(xiàng)研究結(jié)果證實(shí)，將濃度為10 000μg／ml的頭孢菌素試驗(yàn)液離子導(dǎo)入5min后，皮膚內(nèi)頭孢唑啉鈉存儲(chǔ)量高于皮內(nèi)注射0.1ml的500U／ml頭孢菌素的皮膚殘留量。目前尚未發(fā)現(xiàn)其他皮試儀試驗(yàn)液濃度的研究文獻(xiàn)。

3.3 試驗(yàn)結(jié)果的判斷

3.3.1 觀察時(shí)間 傳統(tǒng)皮試法要求注藥后20min判斷試驗(yàn)結(jié)果，才能得到較可靠的觀察值；但皮試儀說(shuō)明書中建議結(jié)果判斷的觀察時(shí)間為5min。盡管韋敏燕等［30－31］的研究證實(shí)，皮試儀導(dǎo)入藥液5min后皮膚殘藥量滿足傳統(tǒng)皮試法要求，但這僅僅達(dá)到了皮膚試驗(yàn)的藥液濃度標(biāo)準(zhǔn)，并不能代表可以縮短對(duì)機(jī)體反應(yīng)的觀察時(shí)間，即結(jié)果判斷的時(shí)間。張燕等［32］也指出，快速過(guò)敏皮試儀觀察時(shí)間為20min可以最大限度地降低皮試陽(yáng)性漏診率。

3.3.2 判斷標(biāo)準(zhǔn) 由于缺乏權(quán)威證據(jù)的指導(dǎo)，目前對(duì)于皮試儀試驗(yàn)結(jié)果的判斷標(biāo)準(zhǔn)，臨床上普遍參考皮試儀說(shuō)明書。但在臨床工作中，我們發(fā)現(xiàn)尚存在一些難以判斷的情況，如試驗(yàn)電極下的皮膚僅有紅暈、周圍無(wú)充血亦無(wú)臂部及全身反應(yīng)時(shí)。對(duì)于此類情況，周望梅等［33］提出，若5min后電極下皮膚紅暈不消失，可在另一側(cè)前臂上重試1次，若重試結(jié)果與第1次相同，且紅暈在5min后仍不消失者，可判斷為陽(yáng)性。

4 小結(jié)

目前，國(guó)外對(duì)于β－內(nèi)酰胺類抗生素過(guò)敏試驗(yàn)的研究較少，因?yàn)閲?guó)外的抗生素生產(chǎn)工藝較高、含雜質(zhì)很少，尤其是頭孢菌素在國(guó)外的臨床應(yīng)用中不需要進(jìn)行過(guò)敏試驗(yàn)，只是強(qiáng)調(diào)有過(guò)敏史的患者不能應(yīng)用。國(guó)外在藥物過(guò)敏試驗(yàn)方面一直追求無(wú)痛和方便［34］，研究?jī)?nèi)容有劃痕試驗(yàn)、IgE抗體檢驗(yàn)等，但造價(jià)均較高，不利推廣。我國(guó)研制的皮試儀是通過(guò)離子導(dǎo)入法透皮給藥，在電流強(qiáng)度小于0.5mA時(shí)，不會(huì)對(duì)皮膚的生理結(jié)構(gòu)造成損傷［35］，不僅符合無(wú)創(chuàng)、無(wú)痛、便捷的原則，而且費(fèi)用較低。另外，皮試儀不僅可用于藥物的過(guò)敏試驗(yàn)［12］，還可用于治療，如局部藥液導(dǎo)入治療皮膚病等。當(dāng)然，在皮試儀的使用過(guò)程中還存在一些問(wèn)題：如皮試儀說(shuō)明書中所規(guī)定的觀察時(shí)間可能較短，導(dǎo)致假陰性率增加；試驗(yàn)藥物水解后的哪種離子含有致敏基團(tuán)及離子帶電情況；皮試儀是否能將所有致敏基團(tuán)都導(dǎo)入皮膚；皮試儀透皮導(dǎo)入是否使用了電致孔作用，是否會(huì)影響皮試結(jié)果；皮試儀對(duì)遲發(fā)性過(guò)敏反應(yīng)的預(yù)測(cè)作用如何等，以上這些問(wèn)題都有待我們進(jìn)一步研究和探索。

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