競(jìng)爭(zhēng)性內(nèi)源RNA與腫瘤發(fā)生的研究進(jìn)展

李 艷，沈飛陽，馬禮丹，張艷青

(揚(yáng)州大學(xué)醫(yī)學(xué)院 非編碼RNA中心，江蘇 揚(yáng)州 225001)

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短篇綜述

競(jìng)爭(zhēng)性內(nèi)源RNA與腫瘤發(fā)生的研究進(jìn)展

李 艷，沈飛陽，馬禮丹，張艷青*

(揚(yáng)州大學(xué)醫(yī)學(xué)院 非編碼RNA中心，江蘇 揚(yáng)州 225001)

微小RNA(miRNA)可與信使RNA(mRNA)的3′端非翻譯區(qū)(3′UTR)互補(bǔ)結(jié)合，降低mRNA的穩(wěn)定性或抑制mRNA的翻譯，負(fù)性調(diào)節(jié)靶基因的表達(dá)。然而一些mRNAs、假基因、長(zhǎng)鏈非編碼RNA(LncRNA)以及環(huán)狀RNA(circRNA)含有某些miRNA結(jié)合位點(diǎn)，可通過miRNA應(yīng)答元件(MREs)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合相同的miRNA,解除或減輕miRNA對(duì)靶基因的抑制作用，調(diào)節(jié)靶基因的表達(dá),這種作用機(jī)制稱為競(jìng)爭(zhēng)性內(nèi)源RNA(ceRNA)假說。在腫瘤的發(fā)生過程中，mRNAs、假基因轉(zhuǎn)錄物、lncRNA、circRNA可作為ceRNA，通過競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合相同的致瘤性或抑瘤性的miRNA，起到抑制或促進(jìn)腫瘤發(fā)生的作用。

ceRNA; miRNA; 靶基因; 腫瘤發(fā)生

大量的實(shí)驗(yàn)研究證明miRNA(microRNA)、mRNA(messenger RNA)、假基因、LncRNA(long non-coding RNA)、環(huán)狀RNA(circRNA)之間形成了復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)，通過這種網(wǎng)絡(luò)相互調(diào)節(jié)各自的表達(dá)水平[1]。Poliseno等[2]提出了ceRNA(competing endogenous)假說：mRNA、假基因、LncRNA等內(nèi)源性RNA含有某些miRNA結(jié)合位點(diǎn)，可通過這些結(jié)合位點(diǎn)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合相同的miRNA，降低miRNA對(duì)靶基因mRNA的抑制作用，提高靶基因的表達(dá)水平。繼而調(diào)節(jié)一系列的生物學(xué)行為, 包括腫瘤的發(fā)生[3- 4]。

越來越多的證據(jù)表明ceRNA與腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)。現(xiàn)對(duì)ceRNA對(duì)腫瘤發(fā)生的影響綜述如下。

1 miRNA與腫瘤的關(guān)系

miRNA是一類長(zhǎng)度約22 nt的單鏈非編碼小RNA,可與mRNA的3′UTR(3′-Untranslated Region)互補(bǔ)結(jié)合，抑制mRNA的翻譯或降低mRNA的穩(wěn)定性，從而負(fù)調(diào)節(jié)mRNA的表達(dá)[5]，進(jìn)一步調(diào)控多種生物學(xué)行為，如發(fā)育、分化和凋亡等，且與腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)[6- 7]。不同的miRNA在腫瘤發(fā)生過程中可表現(xiàn)為類似癌基因或抑癌基因的作用[6],已證實(shí)miR- 221、miR- 222、miR- 10b和miR- 21 等為致瘤性miRNA而miR- 15/16、miR- 34a/b/c和let- 7等為抑瘤性miRNA。由此可見miRNA與腫瘤的發(fā)生有著密切的關(guān)系。

2 假基因作為ceRNA在腫瘤發(fā)生中的作用研究

假基因，又稱“偽基因”，是DNA 堿基序列中，一段不能編碼功能蛋白，但與已知功能基因的序列有非常相似的片段[3]。假基因含有與功能基因轉(zhuǎn)錄物相同的MREs(miRNA respone element),因此假基因可作為功能基因的ceRNA，影響miRNA對(duì)功能基因的靶向抑制作用，調(diào)控靶基因的表達(dá)[8]。越來越多的證據(jù)表明一些偽基因與腫瘤的發(fā)生有著密切的關(guān)系。

2.1 假基因的抑癌作用

在多種惡性腫瘤中，普遍存在腫瘤抑癌基因PTEN(phosphatase and tensin homolog)失活或表達(dá)抑制，因此對(duì)其ceRNA的研究為腫瘤的防治與治療提供了新的思路。PTEN的假基因PTENP1是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的假基因，可作為PTEN的ceRNA調(diào)節(jié)PTEN的表達(dá)，抑制腫瘤的發(fā)生[9]。在透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌中，高表達(dá)PTENP1可競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合靶向PTEN的miR- 21，導(dǎo)致miR- 21對(duì)PTEN的抑制作用減弱，PTEN的表達(dá)水平升高，從而抑制癌細(xì)胞的增殖，促進(jìn)細(xì)胞凋亡[10]。在前列腺癌中，PTENP1通過MREs競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合miR- 19b、miR- 20a、 miR- 21和 miR- 26a等多個(gè)致癌性miRNA，釋放靶基因PTEN，從而達(dá)到抑癌作用[11]。

2.2 假基因的促癌作用

在前列腺癌中，除了PTEN的假基因PTENP1外，癌基因KRAS(Kirsten ras)的假基因KRAS1競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合抑瘤性的let- 7家族，提高靶基因KRAS的表達(dá)水平，促進(jìn)癌細(xì)胞的增殖[11]。高遷移率族蛋白A1(high mobility Group A，HMGA1)基因在正常的組織或成人中表達(dá)水平很低，與癌細(xì)胞的遷移和侵襲密切相關(guān)。HMGA1的兩個(gè)假基因HMGA1p6和HMGA1p7可作為HMGA1的ceRNA，競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合一系列miRNAs(包括miRNA- 15、miRNA- 16、miRNA- 214和miRNA- 761)，使HMGA1表達(dá)水平升高，可促進(jìn)癌細(xì)胞的遷移和侵襲[8]。除此之外，Oct4的假基因OCT4-pg4可競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合抑瘤性miR- 145，促進(jìn)肝癌的發(fā)生[12]。因此，促癌性的假基因可作為一種新的腫瘤標(biāo)志物，降低或抑制促癌性的假基因在體內(nèi)的表達(dá)可為腫瘤的預(yù)防、治療、預(yù)后評(píng)估提供新的思路。

3 mRNA作為ceRNA在腫瘤發(fā)生中的作用研究

miRNA可與 mRNA 的3′UTR互補(bǔ)結(jié)合，抑制mRNA的功能。因此含有同種miRNA結(jié)合位點(diǎn)的不同mRNA之間可通過競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合相同的miRNA，調(diào)節(jié)各自的表達(dá)水平，發(fā)揮ceRNA的作用，調(diào)節(jié)腫瘤的發(fā)生。

3.1 mRNA的抑癌作用

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤。其發(fā)病機(jī)制的研究一直備受關(guān)注，近年來對(duì)ceRNA作用的研究也取得了較多的進(jìn)展，為乳腺癌的預(yù)防和治療開辟了新的途徑。在乳腺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移過程中，F(xiàn)OXO1 mRNA的3′UTR可作為鈣黏蛋白-E(E-cadherin)的ceRNA，競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合miR- 9，減輕miR- 9對(duì)鈣黏蛋白-E的靶向抑制作用，促進(jìn)鈣黏蛋白-E的表達(dá)，抑制上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)換(epithelial-to-mesenchymal transition,EMT)，從而抑制癌細(xì)胞的擴(kuò)散與轉(zhuǎn)移[13]。除此之外，在乳腺癌中，多功能蛋白聚糖(versican)mRNA的3′UTR含有miR- 199a- 3p、miR- 144和miR- 140的結(jié)合位點(diǎn)(其中miR- 199a- 3p和miR- 144抑制Rb1的表達(dá)，miR- 199a- 3p和miR- 140抑制PTEN的表達(dá))，多功能蛋白聚糖的3′UTR可競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合這些miRNAs，增加靶基因Rb1、PTEN的表達(dá)，從而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和腫瘤的生長(zhǎng)[14]。在直腸癌中，VAPA基因與抑癌基因PTENmRNA的3′UTR都含有miR- 17、miR- 19a、miR- 20a、miR- 20b、miR- 16a和miR- 16b等多種miRNA的結(jié)合位點(diǎn)，可作為PTEN的CeRNA，抑制癌細(xì)胞的增殖; 除VAPA外，CNOT6的3′UTR也能與PTEN競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合它們的共享miRNA包括miR- 17、miR- 19a、miR- 19b、miR- 20a、miR- 20b和miR- 106b等，調(diào)節(jié)PTEN的表達(dá)，影響直腸癌的發(fā)展[15]。除此之外，眾所周知ZEB2蛋白可促進(jìn)上皮性癌癥的發(fā)生，在黑色素瘤中,ZEB2蛋白編碼功能受抑制,但ZEB2 mRNA的3′UTR可作為抑癌基因PTEN的ceRNA，起到抑癌作用[16]。這一系列的研究表明mRNA可作為ceRNA發(fā)揮抑癌作用現(xiàn)象的廣泛性和普遍性。

3.2 mRNA作為ceRNA的促癌作用

Hmga2的3′UTR可作為TGF-β共受體tgfbr3的ceRNA，通過競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合抑瘤性miRNA let- 7家族而調(diào)節(jié)tgfbr3的表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)高表達(dá)Hmga2時(shí)，Hmga2結(jié)合let- 7較多，tgfbr3表達(dá)增加，增強(qiáng)TGF-β信號(hào)通路，促進(jìn)肺癌細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移與擴(kuò)散[17]。在非小細(xì)胞肺癌中， AEG- 1的3′UTR可作為Snail和Vimentin的ceRNA的作用，競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合miR- 30a，促進(jìn)EMT，從而促進(jìn)癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和侵襲[18]。

4 LncRNA 作為ceRNA在腫瘤發(fā)生中的作用研究

LncRNA是長(zhǎng)度超過200 nt的轉(zhuǎn)錄物，不能編碼功能蛋白，以前被稱為“轉(zhuǎn)錄噪音”而被忽視，但是近幾年來隨著ceRNA假說的提出，科研人員發(fā)現(xiàn)一些lncRNA也含有某個(gè)或多個(gè)miRNA的MREs，可與一些mRNAs競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合相同的miRNAs，調(diào)節(jié)mRNAs 的表達(dá)，參與腫瘤的發(fā)生[1,19]。

4.1 LncRNA的抑癌作用

在正常的乳腺組織中，LncRNAPVE1含有miR- 200的結(jié)合位點(diǎn)，是CDH1最主要的ceRNA，可通過競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合miR- 200，抑制miR- 200對(duì)CDH1的靶向作用，提高CDH1的表達(dá)水平，促進(jìn)細(xì)胞間的黏附，抑制細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。然而在乳腺癌中，CDH1的ceRNA功能則完全消失[20]。

4.2 LncRNA的促癌作用

在子宮內(nèi)膜癌變的過程中, linc-ROR可作為核心干細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子(core stem cell transcription factors)ceRNA，競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合靶向TF的miR- 135，釋放被抑制的TF，抑制子宮內(nèi)膜癌干細(xì)胞的分化，從而有利于子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生[21]。中國是消化道惡性腫瘤的高發(fā)地區(qū)，中國學(xué)者對(duì)一些常見惡性腫瘤中相關(guān)ceRNA的研究也有很大的進(jìn)展。研究發(fā)現(xiàn)miR- 331- 3p可與原癌基因HER2 mRNA結(jié)合，抑制HER2的表達(dá)，從而抑制細(xì)胞的增殖。在胃癌中，lncRNAHOTAIR也含有miR- 331- 3p MREs，對(duì)HER2可起到ceRNA作用。當(dāng)高表達(dá)HOTAIR時(shí)，HOTAIR競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合miR- 331- 3p 能力增強(qiáng)，miR- 331- 3p 對(duì)HER2的抑制作用減弱，從而促進(jìn)癌細(xì)胞的增殖、侵襲與轉(zhuǎn)移[22]。在肝細(xì)胞癌(HCC)中，多個(gè)lncRNA可作為ceRNA，調(diào)節(jié)HCC的發(fā)生發(fā)展。其中CCAT1可作為抑癌let- 7家族的“海綿”，上調(diào)let- 7靶基因HMGA2和c-myc的表達(dá)，抑制癌細(xì)胞的凋亡、促進(jìn)癌細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移并促進(jìn)肝細(xì)胞癌的惡化[23]。此外lncRNA-UCA1可作為FGFR1的ceRNA，競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合miR- 216b，減輕miR- 216b對(duì)FGFR1的抑制作用，促進(jìn)FGFR1的表達(dá)，激活ERK信號(hào)通路，促進(jìn)HCC癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移與侵襲[24]。另外，lncRNA-ATB在HCC發(fā)生中可作為ZEB1，ZEB2的ceRNA,競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合miR- 200家族，上調(diào)miR- 200的靶基因ZEB1和ZEB2，誘導(dǎo)EMT，促進(jìn)癌細(xì)胞的侵襲與轉(zhuǎn)移[25]。雖然lncRNA作為ceRNA對(duì)腫瘤發(fā)生起著重要的作用，但是目前已知功能的lncRNA卻很少，需要進(jìn)一步的深入研究，使人類更深入地了解腫瘤的發(fā)病機(jī)制。

5 環(huán)狀RNA(circRNA)作為ceRNA在腫瘤發(fā)生中的作用研究

circRNA通常是由外顯子構(gòu)成的環(huán)狀RNA,是一種新型而神秘的內(nèi)源性RNA。近年來一些研究表明circRNA含有大量的miRNAs的MREs，可發(fā)揮ceRNA的作用，成為ceRNA中的一位新成員[26]。隨著對(duì)circRNA的不斷探索研究，其在腫瘤發(fā)生中的作用也逐漸被人們認(rèn)識(shí)。

目前已知的circRNAciRS- 7，可通過競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合miR- 7，解除或減輕 miR- 7對(duì)致癌因子(包括EGF受體、IRS- 1、IRS- 2、Pakl、Rafl、Ackl和PIK3CD)的抑制作用，致癌因子表達(dá)增加，促進(jìn)癌癥的進(jìn)展。在直腸癌中ciRS- 7結(jié)合miR- 7，促進(jìn)致癌轉(zhuǎn)錄體YY1的表達(dá)，抑制P53的表達(dá)，促進(jìn)癌細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移并抑制癌細(xì)胞的凋亡[27]。雖然miR- 7具有顯著的抑癌作用，但是少數(shù)報(bào)道m(xù)iR- 7具有致癌作用，因此ciRS- 7結(jié)合miR- 7可發(fā)揮抑癌作用。在肺癌中，高表達(dá)miR- 7可促進(jìn)癌細(xì)胞的增殖、抑制細(xì)胞的凋亡。ciRS- 7結(jié)合miR- 7可抑制癌細(xì)胞的增殖從而發(fā)揮抑癌作用[28]。雖然ciRS- 7作為ceRNA在腫瘤發(fā)生中的作用存在爭(zhēng)議，但其作為ceRNA的一位新成員在腫瘤發(fā)生中的作用仍未知，需要科研人員的進(jìn)一步深入研究，為了解腫瘤發(fā)病機(jī)制提供了新的方向。

6 問題與展望

ceRNA假說提供了一種新的轉(zhuǎn)錄后的調(diào)控模式。然而ceRNA假說也存在一些缺陷，有待進(jìn)一步的改善。首先，認(rèn)定miRNA的水平是穩(wěn)定的，忽略了miRNA在細(xì)胞內(nèi)是變化的，忽略了miRNA變化的影響。另外，假基因、mRNA、lncRNA和circRNA在腫瘤中的作用，除了作為ceRNA外, 其他作用機(jī)制也未考慮了，例如需要RNA誘導(dǎo)的沉默復(fù)合體、影響其他與腫瘤發(fā)生相關(guān)的信號(hào)通路等[29- 30]。這些腫瘤影響因素相互影響相互作用，與腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)。

與人工miRNA海綿相比，ceRNA屬于天然miRNA海綿，其優(yōu)勢(shì)在于一種miRNA含有幾種不同的MREs，可同時(shí)抑制多種miRNAs，形成一個(gè)巨大的調(diào)節(jié)網(wǎng)，參與多種生物學(xué)行為，包括腫瘤的發(fā)生。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)假基因、mRNA、lncRNA和circRNA可作為ceRNA,在腫瘤的發(fā)生中起到重要的作用。假基因、mRNA、lncRNA和circRNA可作為腫瘤的標(biāo)志物，為腫瘤的診斷、治療和預(yù)后評(píng)價(jià)提供新的思路。

假基因、lncRNA、mRNA(Coding RNAs)和circRNA可作為ceRNA通過競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合相同的miRNAs,抑制miRNAs的靶向作用，提高靶基因的表達(dá)。

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Research progress on the competing endogenous RNA and tumorigenesis

LI Yan, SHEN Fei-yang, MA Li-dan,ZHANG Yan-qing*

(Non-coding RNA Center of Medical College of Yangzhou University, Yangzhou 225001, China)

MiRNA can reduce the stability of the messenger RNA or inhibit the translation of the messenger RNA by targeting its 3′-Untranslated Region(3′UTR),thereby negatively regulate the expression of the target gene.Nevertheless, some mRNAs;pseudogenes;long non-coding RNAs(LncRNA)and circRNAs can competitively combine with the same miRNAs by miRNA respone elements(MREs),removing or reducing the inhibition of genes targedted by the miRNAs and regulating the expression of the tagert genes.This mechanism is called competing endogenous RNA(ceRNA) hypothesis. In the process of tumorigenesis，mRNAs;pseudogene;LncRNA and circRNA can function as a ceRNA and can promote or inhibit the occurrence of tumor by competiting the binding site of same miRNAs that can promote or suppress tumorigenesis.

ceRNA; miRNA; target gene; tumorigenesis

2015- 05- 11

2015- 06- 30

國家自然科學(xué)基金青年基金(81302041); 江蘇省自然科學(xué)基金青年基金(BK20130454)

1001-6325(2015)11-1549-05

R363.2

A

*通信作者(corresponding author)：83568917@qq.com