ARID1A在惡性腫瘤中的研究進展

高增法，吳永娜，李 汛，5*

（1.蘭州大學第一臨床醫(yī)學院，甘肅蘭州 730000;2.蘭州大學第一醫(yī)院普外二科，甘肅蘭州 730000;3.蘭州大學第一醫(yī)院東崗院區(qū)普外科，甘肅蘭州 730000;4.蘭州大學第一醫(yī)院甘肅省生物治療與再生醫(yī)學重點實驗室，甘肅蘭州 730000;5.甘肅省肝膽胰研究所，甘肅蘭州 730000）

ARID1A在惡性腫瘤中的研究進展

高增法1，2，3，4，吳永娜2，4，5，李 汛1，2，3，4，5*

（1.蘭州大學第一臨床醫(yī)學院，甘肅蘭州 730000;2.蘭州大學第一醫(yī)院普外二科，甘肅蘭州 730000;3.蘭州大學第一醫(yī)院東崗院區(qū)普外科，甘肅蘭州 730000;4.蘭州大學第一醫(yī)院甘肅省生物治療與再生醫(yī)學重點實驗室，甘肅蘭州 730000;5.甘肅省肝膽胰研究所，甘肅蘭州 730000）

SWI/SNF是一種ATP依賴的染色質重塑復合物，ARID1A基因是SWI/SNF復合物的一個重要亞基，其功能失調可造成染色質重塑異常進而引起腫瘤等疾病的發(fā)生。ARID1A在卵巢癌、肝癌、乳腺癌、腎癌和膀胱癌等多種惡性腫瘤中頻繁發(fā)生低表達或者缺失性突變，表明ARID1A是一種重要的腫瘤抑制基因。

ARID1A;染色質重塑;腫瘤抑制基因;惡性腫瘤

*通信作者（corresponding author）:lxdr21@126.com;lxdr21@sohu.com

惡性腫瘤是目前威脅人類健康的第一殺手，是嚴重威脅人類生命和社會發(fā)展的重大疾病，給人類社會帶來巨大負擔，但目前對惡性腫瘤的主要致病基因及其分子機制研究尚不清晰，加之人口老齡化和環(huán)境污染的存在，我們面臨的惡性腫瘤形勢日益嚴峻，因此對惡性腫瘤的主要致病基因及其分子機制的研究在腫瘤的預防和治療中起關鍵作用。染色質重塑在DNA復制、重組和腫瘤抑制等方面發(fā)揮重要作用，AT豐富結合域1A（the AT-rich interactivedomain 1A，ARID1A）基因最早發(fā)現(xiàn)是 SWI/SNF（mating-type switching，SWI/sucrose non fermenting，SNF）染質重塑復合物家族的一個重要亞基［1-2］，其亞基功能失調可引起染色質調節(jié)異常，其與卵巢透明細胞癌的發(fā)生發(fā)展密切相關，深入研究發(fā)現(xiàn)該基因的低表達或者缺失突變與多種惡性腫瘤相關［2-9］，表明ARID1A是一個潛在的抑癌基因。在此，我們將ARID1A基因的相關研究進展作一簡要綜述。

1 ARID1A的基本特征

1.1 ARID1A的基本結構

人類ARID1A基因位于染色體lp35.3，是腫瘤中頻繁突變的一個位點。ARID1A包含20個外顯子，編碼由一個相對分子質量約240 ku、2 285個氨基酸殘基所構成的蛋白質，一般定位于細胞核。ARID1A包含兩個結構域，分別為N端由100個氨基酸殘基構成的可與富含AT的DNA結合的ARID結構域和C端富含亮氨酸的3個LXXLL基序。其中，N端序列的結合無特異性，而C端存在的3個基序構成了糖皮質激素受體（GR）結合的結構域，能夠與GR等細胞核轉錄因子結合增強轉錄效應［1］。

1.2 ARID1A與染色質重塑的關系

染色質重塑在轉錄、DNA復制和DNA損傷修復等細胞核的各項活動中發(fā)揮重要作用，突出了染色質重塑對細胞核功能調節(jié)的重要性［5］。染色質重塑的整個過程主要主要涉及到兩類復合物:一類是ATP依賴的染色質重塑復合物（ATP remodeling complexes），另一類是組蛋白修飾復合物［6］。SWI/SNF是一種ATP依賴的染色質重塑復合物，最早在研究酵母交換型轉換（mating-type switching，SWI）和蔗糖不發(fā)酵（sucrose non fermenting，SNF）時發(fā)現(xiàn)的。SWI/SNF染色質重塑復合物由多亞基構成，BRM（Human Brahma）和BRG1（Brahma-related gene 1）為其中的催化亞基，兩者均為ATP酶，利用ATP水解產(chǎn)生的能量為染色質重塑提供能量支持［7］。ARID1A基因編碼的大分子核蛋白 BAF250a，是SWI/SNF的復合物成員，通過DNA或蛋白質的相互作用調控復合物的靶三向性，參與基因轉錄、DNA合成等重要的細胞核內活動，其功能失調可造成染色質重塑異常進而引起腫瘤等疾病的發(fā)生［8］。

2 ARID1A參與腫瘤抑制的特性及機制

2.1 ARID1A參與細胞的增殖、分化與凋亡的調控

有研究表明ARID1A在抑制細胞增殖、促進分化和凋亡等方面發(fā)揮重要作用［9］。ARID1A通過調控細胞周期發(fā)揮抑制細胞增殖的作用，通過誘導P21因子的表達，促使其與細胞周期蛋白CDK2/CDK4復合物結合并抑制其活性，使細胞周期停滯于G1期，ARID1A除在G0期表達較高外，在其他期則表達下調，細胞分裂旺盛細胞中則幾乎完全缺失［2］。在胃癌和乳腺癌細胞系中分別沉默野生型ARID1A基因，細胞的增殖能力明顯增強，使沉默的細胞系中重新再表達ARID1A基因后細胞增殖能力得到抑制［10］;ARID1A通過調節(jié)細胞分化ARID1A在早期胚胎和胚胎干細胞中表達較高，在胚胎干細胞中敲除ARID1A基因后，胚胎干細胞喪失了分化為心肌和脂肪細胞的能力。ARID1A在早期胚層發(fā)育中同樣發(fā)揮重要作用，基因缺乏會引起胚胎干細胞基因表達譜改變，與細胞發(fā)育相關基因Gata4、Gata6、Tnt2和Myl3表達增加，干細胞自我更新基因表達降低，進一步證實了ARID1A對干細胞保持和分化的重要性。BAF250a缺失的小鼠胚胎干細胞更新和分化能力受損，胚胎在6.5 d時發(fā)育停滯，證實ARID1A在早期胚層的分化和發(fā)育過程中發(fā)揮重要作用［11］;ARID1A是一個fas（TNFRSF6）介導的凋亡基因，在白血病細胞中敲除ARID1A基因，結果發(fā)現(xiàn)由fas介導的細胞凋亡被抑制［12］。ARID1A也可通過調節(jié)靶基因BCL-2和cyclin D1來促進細胞凋亡［13］。因此，ARID1A基因可能通過影響以上3種典型細胞發(fā)展過程來發(fā)揮腫瘤抑制作用。

2.2 ARID1A參與PI3K/AKT信號通路的調控

酰肌醇三磷酸激酶（PI3K/AKT）信號通路的激活是多種癌癥進展的重要機制，能夠促進癌癥轉移，抑制癌細胞凋亡、黏附和轉化，調節(jié)細胞的增殖和分化［14-15］。ARID1A突變與 PI3K/AKT信號通路的激活具有重要的相關關系［11］，在卵巢透明細胞癌中PI3CA激活突變與ARID1A缺失突變同時發(fā)生，在46%ARID1A缺失的腫瘤中同時存在PI3CA的突變［16］。卵巢透明細胞癌ARID1A基因突變可以激活PI3K/AKT信號通路，引起PIC3CA基因激活，抑癌基因PTEN失活，導致腫瘤發(fā)生［17］。ARID1A表達缺失的子宮內膜癌中PI3K/AKT信號通路頻繁發(fā)生突變（PTEN的缺失或者PI3CA的激活），在ARID1A表達的子宮內膜樣腫瘤中PI3K/AKT突變率大大降低［5］。ARID1A不僅是子宮內膜癌潛在的驅動基因，其突變直接導致 PI3K/AKT信號通路的激活［18］。ARID1A能否作為腫瘤治療的靶基因還有待于進一步的研究。

3 ARID1A突變與惡性腫瘤的關系

Huang等利用外顯子測序技術測定110例具有門靜脈癌栓（PVTTs）、HBV陽性的肝癌患者的體細胞突變，發(fā)現(xiàn)ARID1A基因的突變最為關鍵，其中ARID1A基因的突變率為 13%（14/110）［19］，表明其在肝癌的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。對496例乳腺癌組織標本中ARID1A基因編碼的大分子核蛋白BAF250a表達情況進行檢測，結果發(fā)現(xiàn)其中65.3%（324/496）的標本中BAF250a蛋白表達缺失。通過進一步的分析發(fā)現(xiàn)BAF250a蛋白表達缺失與乳腺癌的組織學分級、淋巴結轉移、TNM分期、ER（+）、PR（+）、C-erbB-2（－）和P53（－）等臨床病例特征因素密切相關（注:+正相關;－負相關），ARID1A在乳腺癌中發(fā)揮重要的腫瘤抑制作用［20］，BAF250a蛋白可能是治療乳腺癌的新的潛在靶標。異常的染色質調節(jié)是腎癌發(fā)病機制的一個關鍵步驟，ARID1A基因編碼的核蛋白BAF250a在67%（53/79）透明細胞癌樣本表達降低，ARID1A低表達與腫瘤分期和分化有關［21］，提示ARID1A的蛋白水平可作為一種評估腎透明細胞癌預后的標志物。膀胱移行細胞癌標本中同樣存在ARID1A的表達缺失，其缺失程度與腫瘤分期、分化和預后相關［22］，ARID1A基因的失活在膀胱癌變的過程中起到關鍵作用。ARID1A基因在胰腺癌、膽管癌和食管癌［23-25］等均有表達降低或缺失，ARID1A作為一個重要的腫瘤抑制基因，在這些腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中可能起重要作用。

4 結語與展望

染色質重塑在胚胎發(fā)育、基因轉錄、DNA修復、細胞凋亡和腫瘤抑制等方面發(fā)揮重要作用。ARID1A基因作為一種染色質重塑因子，在多種腫瘤中表達降低是一種重要的腫瘤抑制基因。ARID1A低表達或者缺失的主要原因是啟動子甲基化和編碼區(qū)的突變，拷貝數(shù)目缺失也會導致ARID1A基因的低表達或缺失［21］。目前關于ARID1A詳細的分子抑癌機制有待進一步的研究，但仍有多個關鍵性的問題亟待闡明，如ARID1A與P53在腫瘤發(fā)生過程中的相互作用關系;ARID1A在不同腫瘤中的突變頻率差別;腫瘤生長是否受ARID1A基因組狀態(tài)的影響;ARID1A作為一種廣譜抑癌基因，能否作為腫瘤早期診斷的標志物等。隨著研究的不斷進展，ARID1A基因的功能及其詳細的分子作用機制會日漸清晰，將更有利于深化對腫瘤發(fā)生機制的認識，拓展腫瘤治療的新途徑，延長腫瘤患者壽命。

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Advances in research onARID1Ain Malignancies

GAO Zeng-fa1，2，3，4，WU Yong-na2，4，5，LI Xun1，2，3，4，5*

（1.the First Clinical Medical College，Lanzhou University，Lanzhou 730000;2.the Second Dept.of General Surgery，the First Hospital of Lanzhou University，Lanzhou 730000;3.Dept.of General Surgery，Donggang Hospital District，the First Hospital of Lanzhou University，Lanzhou 730000;4.Gansu Province Key Laboratory of Biotherapy and Regenerative Medicine，the First Hospital of Lanzhou University，Lanzhou 730000;5.Gansu Province Institute of Hepatopancreatobiliary，Lanzhou 730000，China）

SWI/SNF is an ATP-dependent chromatin remodeling complex.ARID1Agene is an important subunit of SWI/SNF complex and its dysfunction can cause abnormal chromatin remodeling，resulting in tumorigenesis.ARID1Aoccurs frequently low expression or deletion mutation in a variety of malignant tumors，such as ovarian cancer，liver cancer，breast cancer，stomach cancer，lung cancer and so on，which indicates thatARID1Ais an important tumor suppressor gene.

ARID1A;chromatin remodeling;tumor suppressor gene;malignant tumor

R730.5

A

10.16352/j.issn.1001-6325.2015.09.028

1001-6325（2015）09-1267-04

2015-02-11

2015-04-21

國家自然科學基金（31270543）;中央高?；究蒲袠I(yè)務專項基金重大需求培育項目（lzujbky-2013-m04）