中醫(yī)藥抑制STAT3抗腫瘤的研究進(jìn)展*

*基金項(xiàng)目：浙江省自然科學(xué)基金項(xiàng)目(LY12H27012)。

**第一作者：侯雪華，女，2013級(jí)中醫(yī)內(nèi)科腫瘤學(xué)碩士研究生。E-mail：376170479@qq.com,Tel：15397149322。

中醫(yī)藥抑制STAT3抗腫瘤的研究進(jìn)展*

*基金項(xiàng)目：浙江省自然科學(xué)基金項(xiàng)目(LY12H27012)。

**第一作者：侯雪華，女，2013級(jí)中醫(yī)內(nèi)科腫瘤學(xué)碩士研究生。E-mail：376170479@qq.com,Tel：15397149322。

★侯雪華1**馮正權(quán)2***(1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院杭州 310053；2.浙江省立同德醫(yī)院杭州 310053)

摘要：STAT3是由生長因子、細(xì)胞因子等多肽類配體激活的一類轉(zhuǎn)錄因子蛋白，研究表明STAT3的異常活化會(huì)導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的異常增殖和惡性轉(zhuǎn)化，與腫瘤的發(fā)生進(jìn)展密切相關(guān)。近年來以STAT3蛋白為靶點(diǎn)抗腫瘤成為國內(nèi)外學(xué)者研究的熱點(diǎn)。本文就STAT3信號(hào)傳導(dǎo)通路對(duì)不同免疫細(xì)胞的影響及目前中醫(yī)藥干預(yù)STAT3發(fā)揮抗腫瘤的研究進(jìn)展作一綜述。

關(guān)鍵詞：STAT3；中醫(yī)藥；抗腫瘤

信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子(signal transducers and activators of transcription , STAT)家族主要包括七名成員，分別是：STAT1，STAT2，STAT3，STAT4，STAT5a，STAT 5b 和STAT6，其中STAT3在腫瘤細(xì)胞與免疫細(xì)胞的相互作用中起著至關(guān)重要的作用，它能促使腫瘤細(xì)胞的增殖分化而導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)抑癌細(xì)胞的失活，并且STAT3還是連接炎癥與腫瘤發(fā)生的紐帶[1]。STAT3作為一種細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)錄因子，能被上游因子(如：JAK家族)、細(xì)胞因子(如：IL-6,IL-10,IFNs, TNF-α…)、生長因子( EGF, G-CSF, GM-CSF, VEGF,Her2/Neu)、致癌蛋白(Src,Ras)等激活，激活后的STAT3能促進(jìn)腫瘤血管的生長和轉(zhuǎn)移及癌細(xì)胞的增殖和存活，從而導(dǎo)致腫瘤免疫逃逸的發(fā)生[2]。

1STAT3對(duì)髓源抑制性細(xì)胞的影響

髓源抑制性細(xì)胞(myeloid derived suppressor cells,MDSCs)是免疫抑制腫瘤微環(huán)境中的主要組成部分，與腫瘤的免疫逃逸和免疫耐受密切相關(guān)[3]。正常情況時(shí)髓系來源的造血干細(xì)胞分化成不成熟髓系細(xì)胞(Immature myeloid cells,IMCs)，IMCs再進(jìn)一步分化為巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞或者中性粒細(xì)胞,但是當(dāng)機(jī)體受到炎癥感染或者腫瘤侵犯時(shí)會(huì)阻礙IMCs的分化，這些未分化成熟的IMCs就成為了具有抑制功能的髓系抑制細(xì)胞(MDSCs)[4]。STAT3作為一個(gè)主要的轉(zhuǎn)錄因子被活化后對(duì)于調(diào)節(jié)MDSCs的擴(kuò)增及分化承擔(dān)起閥門的角色。Poschke等人的實(shí)驗(yàn)證明，STAT3的異常激活能阻斷髓樣細(xì)胞的分化，從而引起MDSC的募集，STAT3表達(dá)的上調(diào)與MDSCs的擴(kuò)增募集存在直接關(guān)系[5]。另外研究發(fā)現(xiàn)[6],活化后的STAT3可以通過調(diào)節(jié)鈣結(jié)合促炎性蛋白S100A8 及S100A9促進(jìn)MDSCs的擴(kuò)增和募集到腫瘤部位，并且已證實(shí)其在MDSCs的擴(kuò)增中起關(guān)鍵作用,這可能是因?yàn)镾100A9和S100A8的異源二聚體參與了NADPH氧化酶(NOX2)的形成，誘導(dǎo)ROS在髓系細(xì)胞的增多，從而抑制了髓系細(xì)胞分化[7]。

2活化的STAT3對(duì)淋巴細(xì)胞的影響

2.1 對(duì)Th17的影響輔助性T細(xì)胞17(T help cell 17,Th17)是T細(xì)胞的亞群之一，主要來源于初始CD4+T細(xì)胞，在機(jī)體的免疫反應(yīng)中發(fā)揮著重要的作用。Th17通過分泌IL17誘導(dǎo)產(chǎn)生IL-23、IL-21、IL-6、VEGF、TGF-β等，從而促進(jìn)癌細(xì)胞的增殖生長，其中STAT3信號(hào)在這一過程中有著至關(guān)重要的地位[8]。當(dāng)IL-17誘導(dǎo)產(chǎn)生IL-6后，可激活致癌信號(hào)STAT3，進(jìn)而上調(diào)促存活和促血管生成基因的表達(dá),同時(shí)活化的STAT3也能促進(jìn)維A酸相關(guān)核孤兒受體(retinoid-ralated orphan receptor，RoRγt)的表達(dá)，高表達(dá)的RoRγt調(diào)節(jié)著IL-17的分泌并且促進(jìn)IL-6介導(dǎo)的IL-17a的基因轉(zhuǎn)錄，這樣IL6-STAT3-IL17形成一個(gè)惡性循環(huán)，導(dǎo)致了腫瘤的生長進(jìn)展[9-10]。

2.2對(duì)Treg的影響調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cell,Treg)是一類標(biāo)記為CD4+CD25+FOXP3+Treg的抑制性T細(xì)胞。CD4+CD25+Treg通過CD4T細(xì)胞與TCR共同刺激轉(zhuǎn)化生長因子(TGF-β)從而引起FOXP3的主轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)，由于其能促進(jìn)腫瘤免疫逃逸的發(fā)生而降低患者的生存率，目前認(rèn)為患者外周血及瘤組織中Treg細(xì)胞增長速率是一種預(yù)后不良的標(biāo)志[11]?，F(xiàn)已所知，IL-2、IL-10、TGF-β、T淋巴細(xì)胞毒性相關(guān)抗原(CTLA)-4及糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的腫瘤壞死因子受體(GITR)等可促進(jìn)Treg的活性，有活性的Treg細(xì)胞可通過多種機(jī)制介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸。STAT3在其中的作用就是對(duì)Foxp3的轉(zhuǎn)錄進(jìn)行調(diào)節(jié)，在體外IL-2能誘導(dǎo)STAT3與STAT的結(jié)合點(diǎn)位于Foxp3基因內(nèi)，從而促使Foxp3轉(zhuǎn)錄表達(dá)的增加，激活的STAT3與Foxp3相互影響可控制調(diào)節(jié)IL-6和TGF-β，從而誘導(dǎo)產(chǎn)生大量的CD4+CD25+FOXP3+Treg[12]。研究發(fā)現(xiàn)，WP1066(p-STAT3)的抑制劑能夠增強(qiáng)T細(xì)胞的表達(dá)，抑制Foxp3+Treg的增殖，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長[13]。

3中醫(yī)藥干預(yù)STAT3抗腫瘤

我國的中醫(yī)藥文化博大精深，中醫(yī)藥在發(fā)揮抗腫瘤方面有其獨(dú)特的優(yōu)勢，目前根據(jù)中醫(yī)藥的理論將抗癌藥歸納為六類：(1)活血化瘀類：莪術(shù)、三棱、八角蓮、石見穿等；(2)清熱解毒類：包括七葉一枝花、龍葵、白花蛇舌草、苦參、半枝蓮等；(3)化痰散結(jié)類：山慈菇、夏枯草、半夏、瓜蔞、貓爪草等；(4)利水化濕類：野百合、野葡萄根、茯苓、了哥王等；(5)扶正固本類：人參、甘草、黃芪等；(6)外用抗癌藥：鴉膽子、馬錢子等。這些中藥及其提取物以各種各樣的形式或通路發(fā)揮抗腫瘤的作用。由于STAT3信號(hào)的激活與腫瘤的免疫逃逸、增殖分化、細(xì)胞凋亡、腫瘤血管的新生及侵襲轉(zhuǎn)移等密切相關(guān)，是影響腫瘤病人治療及預(yù)后的重要因素，因此試想如果中藥及提取物能抑制STAT3信號(hào),就可達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞的增殖并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的目的，為此我國的中醫(yī)藥學(xué)者做出了不懈努力。

3.1中藥及提取物抑制STAT3信號(hào)通路目前中藥通過抑制STAT3信號(hào)發(fā)揮抗腫瘤研究最多的是活血化瘀類和清熱解毒類。

(1)活血化瘀類：姜黃素是活血化瘀類抑制STAT3信號(hào)抗癌藥的代表，目前國內(nèi)外研究的較為深入。姜黃素是從中藥郁金、莪術(shù)等姜黃屬植物的根莖中提取的，它能抑制引起STAT3活化的炎癥因子(如IL-6、IL-8、IL-11等)，同時(shí)還能抑制STAT3下游因子Bcl-2和Bcl-xl蛋白的表達(dá)[14-15]；其他活血化瘀類如：研究發(fā)現(xiàn)丹參中所提取的隱丹參酮可通過抑制STAT3磷酸化Tyr705和ser727表達(dá)水平，進(jìn)而下調(diào)Mcl-l、Bcl-2、xIAP、Sunrivin蛋白的表達(dá)，上調(diào)Caspase3和Caspase 9及PARP剪切段蛋白表達(dá)[16]；斑蝥中提取的斑蝥素可通過抑制VEGF而下調(diào)STAT3的磷酸化從而阻止腫瘤的進(jìn)展[17]。

(2)清熱解毒類：臨床上半枝蓮已成為腫瘤輔助治療的常用藥，從半枝蓮藥材提取中所得到的半枝蓮乙酸乙酯(BE)研究發(fā)現(xiàn)能夠強(qiáng)烈抑制IL-6刺激的STAT3核轉(zhuǎn)位，下調(diào)STAT3調(diào)控的周期相關(guān)蛋白(CDK2、CyclinB)和抗凋亡蛋白(Bcl-2、Bcl-XL、Survivin)的表達(dá)。從而引起G2/M周期阻滯和Caspase介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，這表明半枝蓮乙酸乙酯提取物能夠有效抑制JAK2/STAT3信號(hào)通路的持續(xù)活化，從而抑制STAT3依賴型腫瘤的生長并促進(jìn)其凋亡[18]。馬齒莧除具有清熱解毒的作用外還能涼血止痢，現(xiàn)代藥理學(xué)發(fā)現(xiàn)其含有多種成分,目前研究發(fā)現(xiàn)其中的馬齒莧多糖能夠通過抑制IL-6/STAT3抑制結(jié)腸癌細(xì)胞的生長，并且預(yù)防炎癥性腸病的癌變的發(fā)生[19]。其他清熱解毒藥如：苦參堿、黃芩苷皆能下調(diào)STAT3的表達(dá)從而抑制JAK-STAT3通路[20-21]；從大青葉、板藍(lán)根中提取的靛玉紅能下調(diào)STAT3、Bcl-2表達(dá)和升高Bax表達(dá)發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)[22]。

(3)其他：從柴胡中提取的柴胡皂苷d可抑制STAT3磷酸化下調(diào)COX-2的表達(dá)而發(fā)揮抗腫瘤作用[23]；從綠茶中提取的表沒食子兒茶素沒食子酸酯(EGCG)研究發(fā)現(xiàn)可下調(diào)STAT3mRNA的表達(dá)抑制鼻咽癌細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)其凋亡[24]。從黃瓜中提取物的葫蘆素，SUN等人研究表明它能夠抑制STAT3的活化及其蛋白的表達(dá)從而抑制胰腺癌細(xì)胞的增長[25]；從被子植物的花葉中提取的槲皮素具有多種抗腫瘤的作用，其中抗腫瘤的作用之一即是抑制STAT3的活化[26]。

另外值得一提的是木犀草素和芹菜素作為中藥STAT3的抑制劑越來越得到國際認(rèn)可。木犀草素廣泛存在于金銀花、野菊花、黃芩等多種中醫(yī)藥材中，F(xiàn)U等人研究發(fā)現(xiàn)：木犀草素能夠降低Hsp90的蛋白表達(dá)水平，通過降解蛋白酶體的依賴途徑達(dá)到抑制STAT3的磷酸化水平，進(jìn)而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡[27]。芹菜素大多存在于蔬菜及中藥材虎杖、藜蘆等中，在對(duì)乳腺癌的一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)：芹菜素不僅能誘導(dǎo)外源性凋亡通路上調(diào)caspase-8水平，誘導(dǎo)裂解聚ADP-核糖聚合酶，而且減少STAT3磷酸化的表達(dá)，降低NF-κBα在細(xì)胞質(zhì)中的磷酸化水平抑制此通路的活化，從而抑制HER2陽性乳腺癌細(xì)胞的增殖，促使癌細(xì)胞的凋亡[28]。

3.2中藥復(fù)方抑制STAT3信號(hào)通路復(fù)方蜥蜴散是由蜥蜴粉、鹿角霜粉、海螵蛸粉、炒白術(shù)粉、半枝蓮粉等組成，蔡根深等人以復(fù)方蜥蜴散為主方在胃癌癌前病變荷瘤大鼠的實(shí)驗(yàn)中提示：復(fù)方蜥蜴散能降低胃粘膜中STAT3、Bcl-2蛋白的表達(dá)，從而抑制細(xì)胞的過度增殖，促進(jìn)胃癌細(xì)胞凋亡[29]。片仔癀是由三七、麝香、牛黃、蛇膽等多種藥材組成名貴中成藥，具有清熱解毒、散瘀止血、消腫定痛的功效，對(duì)多種腫瘤的治療有效，林明和等人在結(jié)腸癌的細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)：片仔癀可通過抑制IL-6/STAT3信號(hào)通路進(jìn)而抑制Bcl-2和促進(jìn)Bax的表達(dá)、促進(jìn)Caspase-3的活化，從而抑制HT-29細(xì)胞增殖、促進(jìn)細(xì)胞凋亡[30]。復(fù)方守宮散是由人參、何首烏、三七、守宮、梅花、沒藥等加減組成，全方攻補(bǔ)兼施，沈迪等人在以此方為基礎(chǔ)對(duì)荷瘤肺癌小鼠的研究中證實(shí)：復(fù)方守宮散與順鉑相比更能降低Lewis肺荷瘤細(xì)胞中JAK2、STAT3蛋白的表達(dá)，并通過這種方式阻斷JAK2-STAT3信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)[31]。消癌平注射液為臨床常用的抗癌中成藥之一，在對(duì)裸鼠肝癌移植瘤的實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)，消癌平抗肝癌作用的機(jī)制與下調(diào)STAT3及其下游C-myc、Survivin基因及蛋白的表達(dá)有關(guān)，消癌平聯(lián)合奧沙利鉑及恩度抑制肝癌生長具有協(xié)同作用，并且這種作用與STAT3、Survivin、C-myc及Caspase-3表達(dá)存在密切聯(lián)系[32]。

4結(jié)語

STAT3被認(rèn)為是一種癌基因，參與了腫瘤發(fā)生與發(fā)展的多個(gè)環(huán)節(jié)，各種研究已證實(shí)在不同的實(shí)體瘤(如胃癌、肝癌、腸癌、肺癌等)及血液系統(tǒng)惡性腫瘤中皆發(fā)現(xiàn)有STAT3的活化[33]，阻斷STAT3信號(hào)傳導(dǎo)已成為腫瘤研究的一個(gè)新方向。以STAT3為靶向抗腫瘤的研究受到越來越多的關(guān)注，作為新一代抗腫瘤藥物AG490、AZD1480通過阻斷STAT3的上游激酶JAK達(dá)到抑制STAT3磷酸化的目的，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡，而IS3295作為STAT3的抑制劑，可降低Cyclin D1和Bcl-xl的表達(dá)，阻斷細(xì)胞周期(G0/G1)而抑制腫瘤的進(jìn)展。

中醫(yī)藥在抑制STAT3通路方面也具有很大的優(yōu)勢，如白樺酯酸、雷公藤紅素均能阻斷JAK/STAT3通路而降低Bcl-2、Bcl-xl、VEGF的表達(dá)。雖然中醫(yī)藥在抑制STAT3抗腫瘤方面具有很大的前景，但我們還存在很多問題：(1)缺乏大量臨床數(shù)據(jù)的支持；(2)在對(duì)抗腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，是否影響機(jī)體內(nèi)正常的細(xì)胞；(3)中醫(yī)藥的毒副作用。這些問題亟需解決，研發(fā)出特異性強(qiáng)的STAT3抑制劑是我們共同努力的方向。

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Progress of Chinese Medicine to Inhibit STAT3 Tumor Resistance

HOU Xue-hua,FENG Zheng-quan

1.TheSecondClinicalMedicalCollegeofZhejiangChineseMedicalUniversity,Hangzhou310053,China;

2.TongdeHospitalofZhejiangProvince,Hangzhou310053,China.

Abstract:STAT3 is a transcription factor protein activated by polypeptide ligands such as growth factor, cytokine. The study show that the abnormal activation of STAT3 may lead toabnormal proliferation and malignant transformation of tumor cells, and closely related to the development and progression of tumor. Targeted to STAT3 protein had become the hotpot in antitumor study in recent years.This paper reviewed the research progress of STAT3 signal transduction pathway to different immune cells,and to summarize the interventioneffect of Traditional Chinese Medicine in STAT3.

Key words:STAT3;Traditional Chinese Medicine;Anti tumor

收稿日期：(2015-02-03)編輯：秦小瓏

中圖分類號(hào)：R284

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

通信作者：***馮正權(quán)，男，博士，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師。研究方向：肺癌、胃癌等腫瘤治療。E-mail：fzhq213@aliyun.com。