中藥治療慢性心衰的作用機制研究進展和前景*

*基金項目：國家自然科學基金項目(81473412)；高校博士點專項基金項目(20113322110002)；浙江省中醫(yī)藥(中西醫(yī)結(jié)合)重點學科建設專項(2012-XK-A06)。

**第一作者：王利勤(1986—),女,博士。研究方向：心腦血管方向。Tel:(0571)8663309,E-mail:wangliqin_0607@126.com。

中藥治療慢性心衰的作用機制研究進展和前景*

*基金項目：國家自然科學基金項目(81473412)；高校博士點專項基金項目(20113322110002)；浙江省中醫(yī)藥(中西醫(yī)結(jié)合)重點學科建設專項(2012-XK-A06)。

**第一作者：王利勤(1986—),女,博士。研究方向：心腦血管方向。Tel:(0571)8663309,E-mail:wangliqin_0607@126.com。

★王利勤**楊潔紅***張宇燕周惠芬余王琴(浙江中醫(yī)藥大學杭州 310053)

摘要：慢性心衰隨著人口老齡化，發(fā)病率逐年升高，中藥在治療慢性心衰方面，可以減少西藥的明顯副作用，還可以保護心肌細胞，改善心功能，但是其作用機制較為復雜。本文綜述了中藥及復方治療慢性心衰作用機制的進展，以了解當今的研究現(xiàn)狀及未來的發(fā)展前景。

關(guān)鍵詞：中藥；慢性心衰；心肌細胞；心功能；作用機制

慢性心衰是由于各種器質(zhì)性或功能性心臟疾病使心室充盈或射血能力受損的一種綜合征，主要是由痰、虛、瘀、水導致的本虛標實之證，常用溫陽、益氣、養(yǎng)陰、活血、利水等法治之，是至今仍未攻克的疾病之一。隨著全球人口年齡老齡化，慢性心衰的發(fā)生率逐年升高[1]，其中65歲以上的人口中發(fā)病率占1%，76歲以上的老年人發(fā)病率更高[2]。慢性心衰正在成為21世紀最重要的心血管疾病[3]，西醫(yī)長期的強心、利尿、擴血管治療有明顯的副作用，而中藥治療慢性心衰，具有多水平、多靶點，且副作用少的特點[4]。為了更系統(tǒng)的了解中藥對慢性心衰的治療作用機制，現(xiàn)將當今比較多見的中藥及復方綜述如下。

1常用中藥

常用于治療慢性心衰的中藥有附子、黃芪、人參等。

1.1附子附子主要作用成分是烏頭類生物堿，具有改善心肌收縮，擴張血管，增加血液流動等強心作用。李翠芳等發(fā)現(xiàn)[5-6]，附子中所含有的去甲烏藥堿，為β受體激動劑，也能興奮α受體，明顯提高心肌細胞搏動頻率和幅度，降低心肌耗氧量；且減少缺血時乳酸及磷酸激酶的釋放，減輕心臟前后負荷，具有改善心功能的作用。楊芳炬、訾勇等指出[7-8]，附子中去甲烏頭堿對血壓有雙向調(diào)節(jié)作用，并能提高竇房結(jié)自律性，改善房室傳導，提高心臟泵血功能，保護并修復心肌細胞，且有抗心律失常作用。

1.2黃芪黃芪藥性力專性走，周行全身，使氣旺血行，有祛瘀而不傷正的作用，具有增強免疫力的功能?，F(xiàn)代藥理研究表明，黃芪具有較好的擴張血管、對抗缺氧、強心、利尿的作用。Zhu等發(fā)現(xiàn)[9]，黃芪中所含的黃芪多糖和皂苷均具有緩解心肌再灌注損傷的作用。Lu等表明[10]，黃芪皂苷可以通過控制血壓，改善心臟功能，保護心肌及血管的內(nèi)皮細胞，改善血液流變學情況，抑制左心室重構(gòu)來改善心衰患者的病情。馬萌等認為[11]，黃芪治療心衰的機制是黃芪可能通過改變RyR2的數(shù)量或影響RyR2通道功能，影響SERCA-ATPase2蛋白或mRNA水平，影響PLB磷酸化狀態(tài)，從而影響肌漿網(wǎng)鈣離子量；亦可能是直接作用于與鈣離子敏感性有關(guān)的Tn，從而增加心肌收縮力，改善心衰。

1.3人參人參有益氣固脫的作用，主要發(fā)揮作用成分為人參皂苷。單曉晶等發(fā)現(xiàn)[12]，人參皂甙具有非洋地黃正性肌力作用，降低血粘度，減少血小板聚集，增加心排血量，改善心肌缺血缺氧狀態(tài)。人參皂甙[13]還可以抑制內(nèi)皮細胞血栓素的產(chǎn)生并增加前列環(huán)素的生成，降低小血管阻力；減慢心率，降低外周血管阻力，增加心肌收縮力。谷如珍[14]發(fā)現(xiàn)人參皂甙能增加紅細胞中2,3-二磷酸甘油酸的濃度，能降低血紅蛋白對氧的親和力，從而能向組織細胞釋放更多的氧，滿足細胞的代謝需要，增加心肌細胞的舒張力；人參皂甙還對血栓素A有明顯的抑制作用，因此有擴血管作用和減輕心臟的負荷，增加心肌細胞的順應性的作用。

2中藥湯劑

常用于慢性心衰的中藥湯劑有真武湯、苓桂術(shù)甘湯等。

2.1真武湯真武湯出自張仲景的《金匱要略》，由附子、茯苓、白術(shù)、芍藥、生姜組成，具有溫陽利水的作用。魏淑鳳等[15]在西醫(yī)常規(guī)處理基礎(chǔ)上合用真武湯加味，結(jié)果顯示真武湯對慢性肺心病心力衰竭心功能、血氣分析及血流變方面有明顯的改善作用。朱奔奔等[16]通過實驗證實真武湯能調(diào)節(jié)心衰模型大鼠的神經(jīng)內(nèi)分泌功能，拮抗過度激活的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，改善心功能。杜麗等研究發(fā)現(xiàn)[17]，加味真武湯能明顯降低模型家兔血漿內(nèi)皮素水平，增加紅細胞SOD的活性，提高血漿GSH-Px水平，降低血清LPO水平，抑制細胞凋亡，從而減少心肌細胞損傷。朱章志等研究發(fā)現(xiàn)[18]，應用加味真武湯觀察組的左室內(nèi)壓、左室內(nèi)壓最大上升速率明顯上升，左室舒張末期壓、血管緊張素明顯下降，具有明顯改善心功能的作用。

2.2苓桂術(shù)甘湯苓桂術(shù)甘湯出自于張仲景的《傷寒論》，包括茯苓、桂枝、白術(shù)、甘草，具有溫陽利飲的作用。研究表明[19]苓桂術(shù)甘湯通過抑制心肌細胞的NF-κB來改善心臟的結(jié)構(gòu)和功能進而預防并治療慢性心衰。也有學者[20-21]闡述苓桂術(shù)甘湯可以通過調(diào)節(jié)體內(nèi)的神經(jīng)內(nèi)分泌因子如BNP、ALD、AngII、IL-6、IL-1β、TNF-α等來改善心衰模型的心室重構(gòu)。研究顯示[22]苓桂術(shù)甘湯能使慢性心衰病人ANP明顯下降，治療后觀察組LVSD、LVDD明顯降低，LVEF明顯升高，與治療前比較有顯著性差異(P<0.05)，能通過增加心肌的供血供氧，通過利尿減輕心臟前負荷及抗心律失常作用，有效改善心功能，減緩心衰的繼續(xù)發(fā)展。張雨田觀察[23]苓桂術(shù)甘湯治療后患者的BNP及Lee氏積分有明顯下降，血鉀紊亂發(fā)生率更低，得出臨床用苓桂術(shù)甘湯治療心衰有效的結(jié)論。夏曉紅等[24]臨床研究發(fā)現(xiàn)，應用苓桂術(shù)甘湯觀察組總有效率明顯高于對照組(P<0.05)，心功能和血漿NT-proBNP改善情況均優(yōu)于對照組(P<0.05)。

3中成藥

常用于治療慢性心衰的中成藥有芪藶強心膠囊、麝香保心丸等。

3.1芪藶強心膠囊芪藶強心膠囊具有益氣溫陽，活血通絡，利水消腫的作用，臨床常被用來治療慢性心衰。張詩吟[25]研究證實，芪藶強心膠囊可能是通過促進α-MHC mRNA表達，抑制β-MHC mRNA表達來改善心衰后的心功能及抑制心室重構(gòu)。關(guān)于芪藶強心膠囊治療慢性心衰的主要機制相關(guān)研究有[26-30]：它是通過調(diào)節(jié)鈣離子通道來抑制心肌肥厚和心衰；它通過增加心臟ATP來改善其能量代謝，從而改善心臟功能；并可明顯減低AngII來抑制心肌重構(gòu)；芪藶強心膠囊可以明顯抑制肥厚性基因的表達，膠原沉積，基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)的活性，炎性細胞因子的水平，細胞凋亡，和自噬減弱壓力超負荷引起的心臟重塑。

3.2麝香保心丸麝香保心丸是按照西醫(yī)的標準開發(fā)的中成藥，可以作為心臟病的急救用藥。楊溶海等[31]發(fā)現(xiàn)，臨床應用麝香保心丸可以改善左室射血分數(shù)、心輸出量、心臟指數(shù)、每搏量及6min步行測試，降低BNP、血清H-FABP(心型脂肪酸結(jié)合蛋白，在心力衰竭的診斷和預后的評價中有較高的敏感性和特異性，能很好地反映心力衰竭的嚴重程度)水平，改善心功能。麝香保心丸[32-33]能降低心肌耗氧量，減少脂質(zhì)浸潤，降低血清CRP濃度，抑制炎癥反應，顯著改善心衰癥狀。陳振江等[34-35]發(fā)現(xiàn)，麝香保心丸可明顯增強心肌收縮力，改善機體器官組織低灌注，改善肺瘀血及(或)體循環(huán)瘀血，降低BNP及NT-proBNP，改善患者心功能，增加運動耐量，提高生活質(zhì)量。

4中藥注射劑

常用于慢性心衰的中藥注射液有參附注射液、參麥注射液、黃芪注射液等。

4.1參附注射液參附注射液由紅參、黑附片提取物組成，有溫陽益氣的作用。賀澤龍等[36]通過觀察患者給予參附注射液治療后6min步行測試有顯著改善，說明參附注射液能顯著增強心肌收縮力、增加心輸出量及活動耐量，縮小左室收縮末內(nèi)徑和左室舒張末內(nèi)徑，減少左室舒張末容積和左室收縮末容積，從而提高左室射血分數(shù)，減慢因心功能不全而增快心率并改善心功能不全的臨床癥狀和體征。研究者[37]通過觀察參附注射液對炎性細胞因子CRP、IL-6及IL-18的控制，來改善心臟結(jié)構(gòu)組織的受損而治療心衰?，F(xiàn)代醫(yī)學[38]指出參附針有強心、擴冠、擴張外周血管的作用，具有增加心肌收縮力及改善心肌舒張，減低心肌耗氧量，增加心輸出量、擴張冠狀動脈，有利于提升血壓，改善心功能。另參附針還可以通過降低血黏稠度和紅細胞集率改善血液流變性，直接滅活嘌呤氧化酶，抗氧自由基，抑制脂質(zhì)過氧反應，從而改善微循環(huán)。羅學科等[39-40]研究發(fā)現(xiàn)，參附注射液具有正性肌力，可調(diào)節(jié)心肌功能，改善SV、CI和CO，顯著降低BNP水平，改善心肌血供，亦可延長心室舒張期充盈時間，提高射血分數(shù)，改善心衰狀況。

4.2參麥注射液參麥注射液是由人參、麥冬組成，具有補益氣陰的功效。王蔚蔚等[41]研究發(fā)現(xiàn)，靜注參麥注射液，可以很好的減輕心臟前后負荷。李增戰(zhàn)等[42]發(fā)現(xiàn)，參麥注射液能增強心衰患者的心臟收縮力功能，且能強心利尿，從而改善心臟功能以及血液循環(huán)。莫龍等[43]研究參麥注射液可通過改善內(nèi)皮功能，降低血漿和尿液ADMA(不對稱二甲基精氨酸)濃度水平，最終改善充血性心力衰竭患者的心功能狀態(tài)。谷如珍[14]研究發(fā)現(xiàn)，參麥注射液還可以改善微循環(huán)，降低體循環(huán)阻力，抗氧自由基和脂質(zhì)過氧化，對機體細胞尤其是受損細胞有明顯保護作用。參麥能通過清除自由基，減少舒張功能不全時心肌細胞過度伸展引起的損害；參麥注射液還可減少對心肌線粒體Ca+的再攝取，使cAMP濃度增高，提高心肌舒張速率，縮短心室舒張間期，從而更好的保證病人的心室充盈。

4.3黃芪注射液黃芪含有黃芪皂甙、黃芪多糖、黃酮、氨基酸及微量元素等成分，ZHang等[44]發(fā)現(xiàn)黃芪注射液可以明顯改善左心室功能參數(shù)相關(guān)指標，如LVEDV、LVESV、LVEF，改善心室重構(gòu)的情況，同時減少腦利鈉肽的釋放，降低心衰的分級。劉斌等研究表明[45]，黃芪可以通過抑制心臟成纖維細胞膠原合成及TGF-β1的分泌，延緩心肌纖維化及心臟重構(gòu)的進展。Zhou等研究發(fā)現(xiàn)[46-47]，黃芪可以增加SOD，消除氧自由基以避免產(chǎn)生過多氧自由基，損傷心肌細胞；黃芪擴血管的作用通過減小壓力負荷、容量負荷從而降低機械刺激，從而減慢心率，減少中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)激肽釋放酶的釋放；黃芪通過抑制誘導和調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)來減少TNF-α的形成，從而阻止細胞內(nèi)凋亡途徑的產(chǎn)生；黃芪可增強心肌收縮力，通過抑制磷酸二酯酶以及激活劑，調(diào)節(jié)蛋白的活性，減少CAMP分解，增加鈣離子內(nèi)流和肌聚網(wǎng)內(nèi)鈣離子的釋放，加強心肌細胞興奮-收縮耦聯(lián)，產(chǎn)生強心作用，其作用強度與劑量呈正相關(guān)，其作用類似洋地黃正性肌力作用。

5總結(jié)

綜上所述，我們可以了解到慢性心衰在西醫(yī)治療的基礎(chǔ)上合用中藥益氣、養(yǎng)陰、溫陽、利水等中醫(yī)治療可以提高左室射血分數(shù)、心輸出量、心臟指數(shù)及每搏量，降低BNP、NT-proBNP及血清H-FABP，抑制神經(jīng)內(nèi)分泌因子及炎癥因子的產(chǎn)生，以保護血管內(nèi)皮，減輕左室重塑，擴張冠脈血管，改善6min步行測試，從而改善心功能，提高生存質(zhì)量，降低心血管死亡率，降低再入院率等。同時我們也發(fā)現(xiàn)至今為止，關(guān)于中醫(yī)藥對慢性心衰的作用機制的研究，多見于觀察臨床或者動物實驗模型的相關(guān)研究，但具體的靶點研究少見，跟中藥成分的復雜性有關(guān)。我們可以應用現(xiàn)代技術(shù)，將中藥作用分子機制與中醫(yī)藥理論相結(jié)合，在細胞分子水平進行更深入研究，不但有利于闡明中藥具體的作用機制，而且有利于中醫(yī)藥的現(xiàn)代化發(fā)展。另外，活血類藥物治療心衰的研究尚少，根據(jù)“心主血”，研究者應該進一步增加這類藥物對心衰治療作用機制的研究。

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Research Progress and Prospect of mechanisms of Treating chronic heart failure with Chinese medicine

WANG Li-qin , YANG Jie-hong, ZHANG Yu-yan , ZHOU Hui-fen , YU Wang-qin

ZhejiangChineseMedicineUniversity,Hangzhou310053,china.

Abstract:With the population aging,the morbidity of chronic heart failure increases year by year.In the treatment of it, Chinese medicine not only decrease the adverse functions,but also protect myocardial cells and improve the heart functions.Meanwhile, the mechanisms of it is complicated.This paper reviewed researches on the domain, in order to obtain the current situation and prospects.

Key words:Chinese medicine;Chronic heart failure;Heart function;Myocardial cells;Mechanism

收稿日期：(2015-04-01)編輯：秦小瓏

中圖分類號：R541

文獻標識碼：A

通信作者：***楊潔紅。0571-86613610，E-mail:yjhong@zcmu.edu.cn。