孕婦細(xì)小病毒B19感染對母嬰結(jié)局影響及其新進(jìn)展

陳友鵬， 李桃源

（暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院感染科，廣州510630）

孕婦細(xì)小病毒B19感染對母嬰結(jié)局影響及其新進(jìn)展

陳友鵬， 李桃源

（暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院感染科，廣州510630）

人細(xì)小病毒B19屬于細(xì)小病毒科細(xì)小病毒屬，是唯一感染人類的細(xì)小病毒.其病毒感染呈世界范圍分布，一年四季散發(fā).主要經(jīng)呼吸道傳播給孕婦，孕婦主要經(jīng)垂直傳播的方式感染胎兒.應(yīng)用血清學(xué)與分子生物學(xué)方法來明確診斷.它與自然流產(chǎn)、死胎、胎兒水腫、貧血、新生兒疾病等有關(guān).本研究對細(xì)小病毒B19病原學(xué)、孕婦感染現(xiàn)狀、臨床表現(xiàn)與母嬰結(jié)局、診斷、預(yù)防治療等最新進(jìn)展綜述.

人細(xì)小病毒B19； 孕婦； 胎兒； 結(jié)局

1 人細(xì)小病毒B19的病原學(xué)特點(diǎn)

人細(xì)小病毒B19（human parvovirus B19）是細(xì)小病毒科細(xì)小病毒屬中唯一感染人類的病原體.1975年英國學(xué)者Cossart等［1］在使用對流免疫電泳法篩查獻(xiàn)血者血液中乙肝病毒時(shí)，于B行第19份標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)，由此命名為B19病毒.該病毒為線狀單鏈DNA病毒，20面體對稱結(jié)構(gòu)，無包膜，直徑22～24 nm，全長5.594 Kb，兩末端的發(fā)夾結(jié)構(gòu)各由383個堿基組成，有嗜紅系祖細(xì)胞的特性［2-3］.該病毒含有兩種衣殼蛋白VP1（83 kD）、VP2（58 kD），VP2是衣殼蛋白的主要成分，占全部衣殼蛋白的95%，VP2形成的病毒樣顆粒（VLV2）具有抗原性和免疫性；VP1僅占4%，但由于兩者的編碼基因相互重疊，VP1基因位于VP2基因外側(cè)，除5′-端681個堿基外，其余部分與VP2基因完全相同，所以VP1決定VP2抗原表位［4-6］.兩者均能刺激機(jī)體產(chǎn)生IgM、IgG，但VP1的大部分片段延伸到衣殼外部，更易與抗體結(jié)合，故VP1是病毒體主要的抗原［7］.還含有一非結(jié)構(gòu)蛋白NS1，其編碼基因位于病毒基因組的一端，具有細(xì)胞毒性，可引起細(xì)胞凋亡，最后導(dǎo)致細(xì)胞裂解和NS1抗原的釋放，引起宿主的免疫反應(yīng)［6］.該病毒耐熱，在56℃的高溫下30分鐘仍可存活.

目前細(xì)小病毒B19分為3種基因型：1型、2型（Lali株、A6株）、3型（3a亞型：V9株、3b亞型：D91.1株）.各基因型的分布存在明顯的地理差異［4］.

2 孕婦細(xì)小病毒B19感染的流行現(xiàn)狀

細(xì)小病毒B19病毒感染呈世界范圍分布，一年四季散發(fā)，冬春多見.周期性流行，一般3～6年1次高峰.主要經(jīng)呼吸道傳播，也可通過母嬰垂直、血液、醫(yī)源和器官移植等感染［8］.

50%的妊娠婦女因缺乏免疫保護(hù)而容易被感染［2］，通過檢測孕婦中的人細(xì)小病毒抗體IgM與IgG來觀察其感染流行情況.Enders等［9］研究表明孕婦血清特異性IgG陽性（表明既往6個月前有過感染）率為69.16%（4 097／5 924），血清IgM抗體陽性率僅僅3%.2010年4月至7月期間對包括妊娠早期31例、中期146例、晚期54例等231名尼日利亞孕婦的血液行細(xì)小病毒B19血清學(xué)檢測，45（20%）例細(xì)小病毒B19 IgG抗體陽性，10例（4%）細(xì)小病毒B19 IgM抗體陽性，其中妊娠中期孕婦28例IgG抗體陽性，3例IgM抗體陽性［10］.

我國孕婦中也有細(xì)小病毒B19的感染情況，但各地區(qū)差異較大.李洋遠(yuǎn)等［11］篩查2009年至2011年北京市2 498名孕婦，180例IgM陽性，陽性率為6.72%，且無年度差異.對湖南省湘潭地區(qū)5 065例育齡婦女進(jìn)行篩查，其陽性率為12.62%［12］；而廣東2 256名孕婦IgM陽性率為1.42%［13］.

3 孕婦細(xì)小病毒B19感染的臨床表現(xiàn)

30～50%的孕婦對該病毒缺乏免疫力，半數(shù)以上的孕婦感染者表現(xiàn)為亞臨床感染［8］.感染者出現(xiàn)發(fā)熱、惡心、全身不適，或者反復(fù)出現(xiàn)流感樣癥狀或咽喉炎等非典型表現(xiàn).少數(shù)出現(xiàn)顏面及軀體丘疹樣紅斑，關(guān)節(jié)痛，孕中后期可出現(xiàn)胎動消失.一項(xiàng)22例孕婦臨床表現(xiàn)的回顧性研究［15］，有12例出現(xiàn)皮疹或關(guān)節(jié)炎、4例出現(xiàn)非典型癥狀、6例無明顯癥狀.

細(xì)小病毒B19感染后可引起肝炎.蘇少慧等［16］報(bào)道17例患者脾臟腫大、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)升高、腺苷脫氨酶升高等.但在孕婦的臨床報(bào)道很少見.

4 細(xì)小B19感染對胎兒的影響

細(xì)小病毒B19感染不僅增加孕婦不良結(jié)局，而且大大增加了胎兒不良事件的發(fā)生.大約3%的感染孕婦，可能會出現(xiàn)一系列的并發(fā)癥，包括流產(chǎn)、胎兒嚴(yán)重貧血，非免疫性胎兒水腫［10］.一項(xiàng)納入7項(xiàng)研究的meta分析表明，不良妊娠結(jié)局與細(xì)小病毒B19感染有關(guān)［17］.此病毒對紅系祖細(xì)胞具有特殊嗜性，其原因在于紅細(xì)胞膜上存在一種糖脂類物質(zhì)P抗原，它是B19病毒的受體，在孕早期、中期濃度很高，晚期時(shí)幾乎不表達(dá)，B19病毒通過胎盤進(jìn)入胎兒后，與胎兒細(xì)胞膜上的P抗原結(jié)合，導(dǎo)致胎兒紅細(xì)胞壽命縮短［2，8，17］.這足以解釋孕婦早期感染病毒對胎兒影響的概率明顯高于中期、晚期.

4.1 流產(chǎn)

在胚胎發(fā)育時(shí)期，病毒感染除可作用于紅祖細(xì)胞外，還可導(dǎo)致胚胎細(xì)胞染色體損傷，或數(shù)目減少或結(jié)構(gòu)異常，輕者胎兒可繼續(xù)生長或比同孕齡者生長慢而小，重者生長停滯、死亡、流產(chǎn).流產(chǎn)組細(xì)小病毒B19 DNA陽性率為28.57%（8／28），明顯高于對照組9.09%（3／33）［18］.蔡文勤等［19］使用套式PCR發(fā)現(xiàn)，早期流產(chǎn)孕婦細(xì)小病毒 B19感染率約為12.5%（5／40例）明顯高于正常孕婦（1／70例）.許東亮等［20］收集自然流產(chǎn)胎兒組織標(biāo)本182例，自然流產(chǎn)組中47例DNA陽性，陽性率為25.8%；而對照組中2例陽性，陽性率為5.0%.

4.2 胎兒死亡（intrauterine fetal death，IUFD）

2013年1名克羅地亞28歲孕婦因感染細(xì)小病毒B19病毒導(dǎo)致胎兒死亡，分娩監(jiān)護(hù)儀監(jiān)護(hù)顯示胎兒心動過緩，超聲檢查胎兒雙側(cè)胸腔積液，緊急行剖腹產(chǎn)手術(shù).產(chǎn)后胎兒死亡，在胸腔積液中檢測到人細(xì)小病毒B19 DNA［21］.一項(xiàng)335例孕婦血清中B19病毒DNA含量前瞻性研究［22］表明，67例B19 DNA陽性孕婦中發(fā)生4例死胎和1例無腦兒，而268例DNA陰性孕婦中則無胎兒異常的發(fā)生.Lassen等［23］選取了2 918名胎兒死亡孕婦妊娠早期的血液作為實(shí)驗(yàn)組，8 429名胎兒順利出生孕婦妊娠早期的血液作為對照組，實(shí)驗(yàn)組中24（0.8%）例孕婦顯示細(xì)小病毒B19 IgM抗體陽性，對照組則有41例（0.5%）.實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明孕婦妊娠早期感染B19病毒后胎兒死亡的風(fēng)險(xiǎn)將增加71%，尤其在孕20周前影響最大.在德國的一項(xiàng)研究中，1 018名感染孕婦在懷孕20周內(nèi)出現(xiàn)胎兒死亡概率為11%，總死亡率為6.3%［24］.以上大樣本量的臨床研究證實(shí)，B19感染可導(dǎo)致胎兒死亡，需要引起足夠重視.

4.3 貧血與心臟受損表現(xiàn)

病毒攻擊紅細(xì)胞產(chǎn)生嚴(yán)重貧血，另外病毒本身對胎兒心臟也用毒性作用，可引起新生兒心肌梗死、心肌炎（心律失常、猝死）、先天性心臟?。?，8］.動物模型研究也表明，其病毒VP1u蛋白導(dǎo)致胎鼠心臟發(fā)生了水腫［25］.一項(xiàng)薈萃分析［26］表明，細(xì)小病毒B19感染與增加兒童特發(fā)性血小板減少性紫癜的發(fā)生有關(guān).

4.4 胎兒非免疫性水腫（Nonimmune hydrops fetalis，NHF）

有研究表明，孕早期感染B19病毒后有11.9%的胎兒會出現(xiàn)非免疫性水腫，而其中28.6%的胎兒水腫是可以消退的，并且在隨后對其1～5年的隨訪中神經(jīng)發(fā)育正常［27］.

引起胎兒水腫的原因可能有以下幾點(diǎn)：B19病毒感染縮短了紅細(xì)胞的壽命，降低了血液的攜氧能力.另外，慢性嚴(yán)重性貧血導(dǎo)致高排量的心功能衰竭，心肌炎和毛細(xì)血管床的缺氧損傷，使得毛細(xì)血管床滲透力增強(qiáng)；胎兒肝臟受損，產(chǎn)生白蛋白過少，導(dǎo)致膠體滲透壓下降；由于胎盤炎癥所致的靜脈受阻.胎兒抵抗B19病毒作用主要靠母體的免疫系統(tǒng)，母親產(chǎn)生的IgG抗體可直接通過胎盤，胎盤傳遞的能力也取決于產(chǎn)婦的孕周.如果存在胎盤炎癥、水腫則會影響抗體的傳遞.

4.5 胎兒畸形

Bonvicini等［27］對2005年6月至2010年12月間72名細(xì)小病毒B19感染的孕婦研究，有22名（30.6%）孕婦的胎兒出現(xiàn)異常，其中8例胎兒水腫（NIHF）、8例腸道高回聲、2例中度腦室擴(kuò)大、2例胎糞性腹膜炎、1例皮下水腫、1例胸腔積液.近年來有報(bào)道妊娠感染B19病毒導(dǎo)致胎兒出生時(shí)眼畸形（視網(wǎng)膜重疊、小眼虹膜及晶狀體缺乏等），傳染性紅斑“第五病”，血管內(nèi)皮損傷、胎兒大腦損傷、血小板減少癥、慢性貧血、胎糞性腹膜炎胎兒的復(fù)合型結(jié)構(gòu)畸形、肝脾鈣化和神經(jīng)系統(tǒng)疤痕化的中度腦積水［3］.

5 診斷

血清免疫學(xué)和分子生物學(xué)方法PCR是目前確診人類感染B19病毒主要的方法.

5.1 免疫學(xué)方法

細(xì)小病毒B19感染7～10 d后可檢測到血清IgM抗體，10～14 d達(dá)到高峰，2～3個月后開始減少；而IgG抗體增加較慢，感染4周以后達(dá)到穩(wěn)定濃度［21］.

應(yīng)用血清免疫學(xué)方法，如酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）來進(jìn)行診斷.其特異性IgM抗體的診斷敏感性僅為29%［2］，但特異性達(dá)94.1%［27］.如果血清IgM陽性，同時(shí)IgG陰性提示近期感染，但需復(fù)查排除假陽性；如果IgM陰性，而IgG陽性，則感染發(fā)生在6個月前，獲得免疫力，無需擔(dān)心胎兒發(fā)生損害；若兩種抗體均為陰性，則孕婦屬于易感人群，需特別注意［29］.

5.2 分子生物學(xué)方法

使用聚合酶鏈反應(yīng)（Polymerase chain reaction，PCR）方法來檢測細(xì)小病毒B19 DNA，是目前臨床上值得推廣的方法，其敏感性幾乎是100%［2］，特異性高達(dá)96.3%［27］.即使急性感染數(shù)月，甚至幾年后，血中濃度極低，PCR仍然可以陽性.

5.3 輔助檢查方法

胎兒大腦中動脈收縮期峰值血流速度（middle cerebral artery peak systolic velocity，MCA-PSV）彩色多普勒超聲檢查作為非侵入性診斷方法，用于篩查胎兒貧血和水腫的有效手段之一，但目前沒有一個被公認(rèn)的國際標(biāo)準(zhǔn)［2，28］.

6 預(yù)防與治療

孕婦在懷孕20周內(nèi)檢測到B19病毒感染，應(yīng)開始進(jìn)行胎盤監(jiān)測，且不應(yīng)遲于發(fā)病后4周或是有血清學(xué)轉(zhuǎn)化時(shí).如果沒有發(fā)現(xiàn)胎兒有異常，應(yīng)每隔1～2周進(jìn)行超聲監(jiān)測，若30周內(nèi)沒有發(fā)現(xiàn)胎兒有異常，則不太可能再引發(fā)胎兒后遺癥［29］.

目前無有效的疫苗，也無特效的抗病毒藥物，靜脈輸注大量丙種球蛋白（IVIG），或給予激素.如果貧血程度輕微，一般不需治療，可自限性好轉(zhuǎn)；胎兒貧血嚴(yán)重者，特別是MCA-PSV持續(xù)上升或在正常值的1.5倍以上者，應(yīng)采取宮內(nèi)輸血的治療方案以提高胎兒的存活率［2］.有學(xué)者［30］調(diào)查了539例因感染細(xì)小病毒B19而出現(xiàn)胎兒水腫的病例，未經(jīng)輸血治療的胎兒死亡率為30%，而經(jīng)輸血治療后胎兒的死亡率為6%.Enders等人的研究中，23例胎兒存在嚴(yán)重水腫，13例行輸血治療，11／13（84.6%）胎兒的到治愈，而未經(jīng)輸血治療的嚴(yán)重水腫胎兒則全部死亡［24］.

如果已在預(yù)產(chǎn)期或接近預(yù)產(chǎn)期，使用類固醇激素加速肺成熟不可行，要考慮終止妊娠［28］.但最新研究［31］顯示，1名孕婦在懷孕期間出現(xiàn)發(fā)熱、全血細(xì)胞減少、骨髓活檢顯示紅細(xì)胞減少以及大量的幼稚紅細(xì)胞，B19病毒血清學(xué)抗體檢查陽性，經(jīng)潑尼松龍治療效果顯著，分娩胎兒正常.此方法有待進(jìn)一步研究證明.

7 小結(jié)

人細(xì)小病毒B19有嗜紅系祖細(xì)胞性，以呼吸道傳播為主，也可通過母嬰垂直、血液、醫(yī)源和器官移植等方式傳播.孕婦感染后多數(shù)無癥狀，少數(shù)孕婦可有發(fā)熱、惡心、全身不適、“流感樣癥狀”或“咽喉炎”等非特異性表現(xiàn)，或出現(xiàn)面部及軀體丘疹樣紅斑、關(guān)節(jié)痛，孕中后期可出現(xiàn)胎動消失等.病毒經(jīng)胎盤或者上行經(jīng)陰道粘膜或子宮內(nèi)膜傳染給胎兒，可導(dǎo)致胎兒流產(chǎn)、死胎、貧血、非免疫性水腫，極少導(dǎo)致胎兒畸形.目前確診的方法是免疫學(xué)、分子生物學(xué)檢測，胎兒MCA-PSV檢查用于評估胎兒宮內(nèi)貧血、水腫等.目前無特效的抗病毒藥物治療.

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［責(zé)任編輯：孫升云 王景周］

Recent advance of pregnancy outcomes to parvovirus B19 infection in pregnant women

CHEN Youpeng， LITaoyuan
（Department of Infectious Diseases，the first Affiliated Hospital of Jinan University，510630 Guangzhou，Guangdong Province）

Human parvovirus B19 belongs to the subfamily parvovirinae，the genus erythrovirus and human parvovirus B19 type species.The viral infection distributesworldwide，in which pregnantwomen are commonly acquired by air，and then vertically transmitted to their babies.Diagnosis should be done by the test of anti-B19 IgM／IgG antibodies and detection of B19 DNA.Its infection during pregnancy is associated with spontaneous abortion，stillbirth，fetal edema，anemia，neonatal illness and so on.The current knowledge of the characteristics of parvovirus B19，the prevalence of infection in pregnant women，clinicalmanifestations and pregnancy outcomes，diagnosis of B19 infection，prevention and treatment is described in this review.

parvovirus B19； pregnancy； fetus； outcome

R512.99

A

1000-9965（2015）05-0363-05

10.11778／j.jdxb.2015.05.001

2015-07-28

廣東省科技計(jì)劃基金項(xiàng)目（2014A020212220）；廣州市科技計(jì)劃基金（201510010027）；暨南大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院科研培育專項(xiàng)基金項(xiàng)目（2013103）

陳友鵬（1966-），男，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，Tel：020-38688205，E-mail：youpeng.chen＠163.com；