右美托咪啶與咪達(dá)唑侖對老年患者術(shù)后譫妄影響的系統(tǒng)評價

周 俊，王 龍，郭 毅，周 芹

(1.武漢大學(xué)人民醫(yī)院麻醉科，湖北 武漢 430061；2.武漢大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院流行病學(xué)教研室，湖北 武漢 430071)

右美托咪啶與咪達(dá)唑侖對老年患者術(shù)后譫妄影響的系統(tǒng)評價

周 俊1，王 龍1，郭 毅2，周 芹1

(1.武漢大學(xué)人民醫(yī)院麻醉科，湖北 武漢 430061；2.武漢大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院流行病學(xué)教研室，湖北 武漢 430071)

目的系統(tǒng)評價右美托咪定和咪達(dá)唑侖對老年患者術(shù)后譫妄的影響。方法計算機(jī)檢索PubMed、SCI、EMbase、The Cochrane Library、CNKI、CBM、WanFang Data和VIP等數(shù)據(jù)庫，全面收集右美托咪啶和咪達(dá)唑侖麻醉對老年患者術(shù)后譫妄影響的隨機(jī)對照試驗(RCT)，檢索時限均為建庫至2013年12月。由兩位研究者按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨立篩選文獻(xiàn)、提取資料和評價質(zhì)量后，采用RevMan 5.2軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果納入6個RCT，共170例老年患者。Meta分析結(jié)果顯示：與咪達(dá)唑侖組比較，經(jīng)右美托咪定誘導(dǎo)后，右美托咪定組的譫妄發(fā)生率低于咪達(dá)唑[RR=0.17，95%CI(0.09，0.30)，P＜0.000 01]。結(jié)論咪達(dá)唑侖在老年患者術(shù)后發(fā)生譫妄率高于右美托咪啶。但鑒于納入研究較少且樣本量小，特別是質(zhì)量不高，建議臨床上開展大樣本、多中心、高質(zhì)量的隨機(jī)對照試驗進(jìn)一步論證。

右美托咪啶；咪達(dá)唑侖；老年患者；譫妄；系統(tǒng)評價

譫妄的基本特征是一種波動性意識障礙，它包括記憶力、理解力障礙、思維混亂等，其他特征還包括幻覺和睡眠-覺醒周期的紊亂等。譫妄有3種臨床亞型，即躁狂型、活動減少型和混合型，其中躁狂型常常因嚴(yán)重干擾正常治療，甚至危及生命而易為臨床醫(yī)師注意，盡管活動減少型可能帶有更加嚴(yán)重的疾病，卻更加容易被忽視[1]。術(shù)后譫妄可明顯延長老年住院手術(shù)患者的住院時間，增加住院費用，使住院手術(shù)患者的圍術(shù)期死亡率增加[2]。目前國內(nèi)全麻手術(shù)常用的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥物包括阿片類、苯二氮革類、丙泊酚，這些藥物各有特點，但要達(dá)到理想鎮(zhèn)靜狀態(tài)及降低老年患者術(shù)后譫妄發(fā)生率仍有距離，探尋新的鎮(zhèn)靜藥物和方法仍是麻醉醫(yī)師關(guān)注的問題。右美托咪定(Dexmedetomidine，DEX)為新型高選擇性β2腎上腺素能受體激動劑，它具有劑量依賴性的鎮(zhèn)靜催眠作用，還具有鎮(zhèn)痛-抑制交感活性-無呼吸抑制等藥理性質(zhì)[3]。有研究表明，右美托咪啶復(fù)合七氟醚麻醉可減少患兒術(shù)后譫妄的發(fā)生[4]。也有研究表明，術(shù)后應(yīng)用右美托咪啶可減少心臟手術(shù)患者術(shù)后譫妄的發(fā)生[5]。本文采用Meta分析的方法對2013年12月前公開發(fā)表的右美托咪定和咪達(dá)唑侖在對老年患者術(shù)后譫妄發(fā)生率進(jìn)行定量分析，希望為臨床醫(yī)師德實踐活動提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入所有比較右美托咪定與咪達(dá)唑侖鎮(zhèn)靜效果的隨機(jī)對照試驗，無論是否采用盲法。手術(shù)后的老年患者為其研究對象。右美托咪定鎮(zhèn)靜作為實驗組采用，咪達(dá)唑侖鎮(zhèn)靜作為對照組采用。

1.2 檢索策略 由兩名評價員(周俊、周芹)檢索中/英文隨機(jī)對照實驗(RCT)。計算機(jī)檢索PubMed、Cochrane Library、Embase、CNKI、VIP、萬方數(shù)據(jù)庫。文獻(xiàn)檢索起止時間均從建庫至2013年12月。同時，手檢納入研究的參考文獻(xiàn)。

1.3 數(shù)據(jù)提取與質(zhì)量評價 我們的研究團(tuán)隊對研究的差異進(jìn)行了討論并比較了相關(guān)文獻(xiàn)，通過討論或根據(jù)第三位研究人員的意見我們從每個研究中提取如下資料：第一作者及發(fā)表年份、患者年齡、手術(shù)或者檢查類型，納入對象的人口學(xué)資料、干預(yù)措施、對照措施、應(yīng)用領(lǐng)域、結(jié)局指標(biāo)、目標(biāo)事件及總體樣本數(shù)目。質(zhì)量評價：我們通過Cochrane協(xié)作工具來評估納入研究的方法質(zhì)量學(xué)和隨機(jī)實驗的偏倚風(fēng)險，然后通過討論來解決分歧，包括6個方面：①隨機(jī)序列的產(chǎn)生方法；②分配隱藏是否做到；③采用盲法與否；④報告的研究數(shù)據(jù)完整與否。失訪或退出時采用ITT分析與否；⑤選擇性的報告研究結(jié)局與否；⑥其他偏倚。對于每個項目我們均采用“是”、“否”或“不清楚”判定。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.2軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。首先采用χ2檢驗和r檢驗檢驗異質(zhì)性，當(dāng)P＞0.1且I2＜40%時，則結(jié)果為同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析；反之，若結(jié)果存在異質(zhì)性，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型，敏感性分析采用逐個剔除法.對連續(xù)型變量采用加權(quán)均數(shù)差值(MD)，計數(shù)資料采用相對危險度(RR)，所有效應(yīng)量均計算其95%可信區(qū)間(CI)，以P＜0.05被認(rèn)為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。同時，發(fā)表偏倚采用漏斗圖進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)提取及質(zhì)量評價 篩查出符合條件的相關(guān)文獻(xiàn)124篇，包括中文文獻(xiàn)120篇，英文文獻(xiàn)4篇，納入研究流程圖見圖1。在排除重復(fù)文獻(xiàn)后確定73篇非重復(fù)文獻(xiàn)，其中與主題無關(guān)41篇，綜述4篇，動物實驗2篇，無對照研究6篇。篩查后還剩20篇，進(jìn)一步通讀全文后評價，最終納入6篇RCT[6-11]，中文文獻(xiàn)5篇，英文文獻(xiàn)1篇。由2名評價員按照Coc1rane Reviewer's Handbook質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)對納入的RCT進(jìn)行評價并分級，評價結(jié)局指標(biāo)和內(nèi)容詳見表1。最終納入的6篇文獻(xiàn)，中A級2篇，B級3篇，C級1篇。納入研究的結(jié)果和一般情況及質(zhì)量評價指標(biāo)亦見表1。

圖1 研究篩選流程圖

表1 納入文獻(xiàn)的主要特征

2.2 納入研究的偏倚風(fēng)險評估 按照Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的偏倚風(fēng)險評估方法進(jìn)行分析。6個研究基線被納入后均具有可比性。不同水平的偏倚還是存在(見圖2、圖3)。6個研究[6-11]均提及“隨機(jī)”。隱藏分配方案情況及盲法在所有研究中均未被報道。研究結(jié)果在所有研究均完整報道，報道結(jié)果均無選擇性。經(jīng)判定，存在其他偏倚的可能性有2個研究(肖云2013[9]，顧娟仙2012[10])。

圖2 偏倚風(fēng)險圖：對所有納入研究產(chǎn)生偏倚風(fēng)險的項目所占百分比的判斷

2.3 療效分析 6項研究均[6-11]比較了使用右美托咪定和咪達(dá)唑侖術(shù)后譫妄的發(fā)生情況，見圖4。各研究間同質(zhì)性好(P=0.32，I2=15%)，故選擇固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示：兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=0.17，95%CI(0.09，0.30)，P＜0.000 01]，右美托咪定組的譫妄發(fā)生率明顯比咪達(dá)唑侖組少。

圖3 偏倚風(fēng)險圖：作者對所有納入研究中每個偏倚風(fēng)險項目的判斷

圖4 術(shù)后譫妄發(fā)生率的森林圖

2.4 發(fā)表偏倚 觀察術(shù)后譫妄發(fā)生率的漏斗圖(圖5)無任何明顯的實質(zhì)性的不對稱，提示可能無發(fā)表偏倚的存在。

圖5 術(shù)后譫妄發(fā)生率的漏斗圖

3 討論

3.1 偏倚風(fēng)險 因本研究中納入的6篇RCT的方法質(zhì)量學(xué)均不高，各納入研究中未提及是否使用盲法。所有研究均未描述是否隱藏了分配方案。測量性偏倚和選擇性偏倚的可能性仍然存在，低等級的證據(jù)級別。本篇文章檢索語言為英文和中文，未檢索到其他在研相關(guān)文獻(xiàn)，不能完全排除發(fā)表偏倚和資料選擇性偏倚的可能。各個文獻(xiàn)不全面的測量指標(biāo)，較低的證據(jù)級別，較差的結(jié)論論證強(qiáng)度，均會影響本研究的全面性論和論證強(qiáng)度。因此，大多數(shù)研究均存在選擇性偏倚和測量性偏倚的中度可能性。因本Meta分析中納入的研究例數(shù)較少，日后尚需要大樣本隨機(jī)對照實驗證據(jù)支持。最后由于選擇的研究中患者的病情輕重和手術(shù)方式不可能做到完全一致，引起的譫妄發(fā)生率也不會完全一致。

3.2 譫妄的發(fā)生 對于各個年齡段的人來說，極少的疾病能夠比喪失推理能力、才能和人格更讓人沮喪了。而這些能力的喪失都是譫妄導(dǎo)致的后果。有人認(rèn)為抑制中樞毒蕈堿膽堿能受體可能是術(shù)后譫妄甚至是POCD的一個重要病因?qū)W機(jī)制[12]。譫妄就其致病因素而言可分為促發(fā)因素和易患因，前者主要是指多種直接誘發(fā)譫妄的因素；后者則是老齡、認(rèn)知受損等。圍術(shù)期存在的多種促發(fā)因素與術(shù)后譫妄的發(fā)生有密切關(guān)系[13]。譫妄是大腦紊亂綜合征，以注意、記憶、定向、知覺、精神運動性行為和睡眠障礙為特點，臨床過程呈波動性[14]。在一些非手術(shù)志愿者的禁止睡眠試驗中發(fā)現(xiàn)被剝奪睡眠的受試者均表現(xiàn)出一定程度的精神功能受損癥狀，而且認(rèn)知功能也受到影響。受損程度與年齡明顯相關(guān)，年齡越大，發(fā)生率越高[15]，因此譫妄發(fā)生率的研究與患者術(shù)后的生存質(zhì)量息息相關(guān)。譫妄對于健康服務(wù)來說是一種主要的負(fù)擔(dān)，其經(jīng)常被健康服務(wù)的決策者和參與者忽略，此外衛(wèi)生保健系統(tǒng)還經(jīng)常無意中刺激和加劇譫妄的發(fā)展。譫妄在國外報道其發(fā)生率為20%～80%，它是一種一過性的全身系統(tǒng)紊亂的神經(jīng)行為障礙綜合征，而研究表明右美托咪定能減少GABA類藥物的劑量，這可能是使譫妄發(fā)生率減低的原因。本Meta分析的結(jié)果表明，與咪達(dá)唑侖相比，使用右美托咪定能夠顯著的降低譫妄的發(fā)生率，有效性好；但是由于譫妄的分級目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，因此在引發(fā)譫妄程度上很難做出比較。

3.3 結(jié)論 首先，由于譫妄的研究目前是一項比較新的研究，因此所獲得的文獻(xiàn)都集中在最近幾年，尚缺乏遠(yuǎn)期的觀察，尤其是譫妄目前尚無統(tǒng)一的分級標(biāo)準(zhǔn)，譫妄的輕重及遠(yuǎn)期的發(fā)展Meta分析目前皆無法回答。其次，從方法學(xué)質(zhì)量上來講，所納入的文獻(xiàn)的研究均僅提及并無詳細(xì)介紹，這就影響了研究的質(zhì)量，導(dǎo)致最后結(jié)果不準(zhǔn)確比如夸大等。由于納入的文獻(xiàn)中只有中文，無英文文獻(xiàn)，這就不適合除中文以外國家的人群。

根據(jù)現(xiàn)有證據(jù)的Meta分析結(jié)果表明：右美托咪定相對于咪達(dá)唑侖可以降低譫妄的發(fā)生率。另有關(guān)兩者成本最小化分析[16]中指出，右美托咪定可以顯著減少經(jīng)濟(jì)費用是目前鎮(zhèn)靜較為理想的藥物，但是本研究尚存在一些局限性。首先研究的樣本數(shù)量有限，且國內(nèi)臨床證據(jù)等級偏低；其次我們未對右美托咪定進(jìn)行安全性評估，因其可能導(dǎo)致有害的心血管影響。而研究人群的異質(zhì)性等，可能會影響該研究結(jié)果的準(zhǔn)確性，若想獲得更加準(zhǔn)確的結(jié)果指導(dǎo)臨床實踐，仍需大規(guī)模多中心的隨機(jī)對照實驗來進(jìn)一步驗證。

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Effect of Dexmedetomidine and Midazolam on postoperitive delirium in elderly patients:a systematic review.

ZHOU Jun1,WANG Long1,GUO Yi2,ZHOU Qin1,
1.Department of Anesthesiology,People's Hospital of Wuhan University,Wuhan 430061,Hubei,CHINA;2.Department of Epidemiology,School of Public Health of Wuhan University, Wuhan 430071,Hubei,CHINA

ObjectiveTo evaluate the effect of Dexmedetomidine and Midazolam on postoperitive delirium in elderly patients by Meta-analysis.MethodsTrials were collected through searches of PubMed,SCI,EM-base,the Cochrane Library,CNKI,CBM,VIP and Wanfang databases(From the date of establishment of the databases to December 2013)for randomized controlled trials(RCT)on the effect of Dexmedetomidine and Midazolam on postoperitive delirium in elderly patients.The included studies were evaluated with criteria by two researchers independently and the extracted data were analyzed by RevMan 5.2.ResultsSix RCT studies involving 170 old patients met the inclusion criteria．The results of meta-analysis showed that，compared with the Midazolam-treated patients,the prevalence of delirium was lower in Dexmedetomidine-treated patients[RR=0.17,95%CI (0.09,0.30),P＜0.000 01].ConclusionThe incidence of delirium in Dexmedetomidine-treated patients is lower than that in the Midazolam-treated patients.However,due to the few included RCTs and small samples,especially the lower quality of included RCTs,more large-samples,high-quality RCTs are required for further verify.

Dexmedetomidine;Midazolam;Elderly patients;Delirium;Systematic review

R619

A

1003—6350（2015）02—0277—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.02.0098

2014-06-19)

王 龍。E-mail：wanglongwhu@163.com