他汀類藥物對(duì)慢性阻塞性肺疾病患者治療作用的Meta分析

趙考昌，陳國忠

（武漢大學(xué)人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科，湖北 武漢 430060）

他汀類藥物對(duì)慢性阻塞性肺疾病患者治療作用的Meta分析

趙考昌，陳國忠

（武漢大學(xué)人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科，湖北 武漢 430060）

目的 系統(tǒng)評(píng)價(jià)他汀類藥物對(duì)慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者的治療作用。方法計(jì)算機(jī)檢索PubMed、維普(VIP)、萬方數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)和中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)中關(guān)于他汀類藥物對(duì)慢性阻塞性肺疾病患者治療作用的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，檢索時(shí)限為建庫至2014年4月。由研究者根據(jù)GRADE系統(tǒng)推薦分級(jí)方法，對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，對(duì)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)采用Review Manager 5.1和GRADEprofiler 3.6軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果共納入12篇研究，Meta分析結(jié)果顯示：他汀類藥物對(duì)慢性阻塞性肺疾病患者FEV1%預(yù)計(jì)值和FEV1/FVC的改善作用與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=3.30，95%CI(1.25，5.35)，P=0.002；WMD=4.05，95%CI(2.52，5.58)，P＜0.000 01]；同時(shí)與對(duì)照組比較，他汀類藥物可顯著降低慢性阻塞性肺疾病患者C反應(yīng)蛋白(CRP)水平，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=-1.19，95%CI(-1.67，-0.71)，P＜0.000 01]。結(jié)論現(xiàn)有研究顯示他汀類藥物可顯著改善慢性阻塞性肺疾病患者肺功能并降低其全身炎癥反應(yīng)，值得在臨床上推廣。

慢性阻塞性肺疾??；他汀類藥物；系統(tǒng)評(píng)價(jià)；Meta分析

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種復(fù)雜的慢性進(jìn)展性氣道炎癥疾病，以氣流持續(xù)受限為主要特征，嚴(yán)重影響患者勞動(dòng)能力和生活質(zhì)量，給社會(huì)造成巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1]。其發(fā)病機(jī)制為異常增強(qiáng)的炎癥反應(yīng)的持續(xù)存在和多種炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)和炎癥因子的釋放[2]，但現(xiàn)有藥物治療并不能完全緩解慢性阻塞性肺疾病患者臨床癥狀和降低其病死率。

他汀類藥物作為羥甲基戊二醛單酰輔酶A (HNG-CoA)還原酶抑制劑，可顯著降低血清膽固醇水平和心血管疾病的發(fā)病率。目前國內(nèi)外多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物還具有強(qiáng)大的免疫調(diào)節(jié)和抗炎作用，可抑制多種炎癥因子的釋放和炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)，有研究表明長(zhǎng)期口服他汀類藥物可顯著改善COPD預(yù)后[3]，故他汀類藥物對(duì)慢性阻塞性肺疾病患者的治療作用日益引起諸多學(xué)者的關(guān)注，但其治療作用仍存在爭(zhēng)議，本研究應(yīng)用循證醫(yī)學(xué)的方法，對(duì)他汀類藥物治療COPD患者的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)進(jìn)行Meta分析，以期為臨床合理用藥提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)的納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究設(shè)計(jì) 他汀類藥物對(duì)慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者治療作用的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)(RCT)。

1.1.2 研究對(duì)象 COPD患者，英文文獻(xiàn)所選患者應(yīng)符合COPD全球倡議(GOLD)制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，中文文獻(xiàn)所選患者應(yīng)符合2007年中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病分會(huì)制定的慢性阻塞性肺病診治指南中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗(yàn)組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用他汀類藥物，對(duì)照組為常規(guī)治療。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 結(jié)局指標(biāo)采用肺功能指標(biāo)中的FEV1/FVC(第一秒用力呼氣容積占用力肺活量的百分比，%)、FEV1%預(yù)計(jì)值(第一秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值的百分比)和炎癥指標(biāo)C反應(yīng)蛋白(CRP)。

1.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) (1)合并其他嚴(yán)重的心、肝、腎、內(nèi)分泌等全身性疾??；(2)研究時(shí)間短(＜1周)，不能有效反映研究結(jié)果者；(3)數(shù)據(jù)資料不完全者；(4)樣本量較小者(＜10)；(5)重復(fù)發(fā)表者。

1.3 檢索策略 檢索PubMed、維普(VIP)、萬方數(shù)據(jù)庫(Wanfang Date)、中國知網(wǎng)(CNKI)和中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)中相關(guān)文獻(xiàn)，其中英文檢索詞為“COPD、Chronic obstructive pulmonary disease、statins”；中文檢索詞為“COPD、慢性阻塞性肺疾病、他汀類藥物”，文獻(xiàn)檢索的起止時(shí)間從建庫到2014年4月。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

1.4.1 文獻(xiàn)提取 由兩名獨(dú)立的研究人員對(duì)每篇RCT的題目和摘要進(jìn)行審查，納入符合入選標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，并閱讀文獻(xiàn)全文，提取每篇RCT的樣本、試驗(yàn)設(shè)計(jì)、結(jié)局指標(biāo)等內(nèi)容。

1.4.2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 根據(jù)Cochrane協(xié)助網(wǎng)推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法對(duì)納入的RCT進(jìn)行評(píng)估，評(píng)估的領(lǐng)域如下：(1)隨機(jī)分配方案的產(chǎn)生；(2)隱蔽分組；(3)對(duì)患者和醫(yī)生實(shí)施盲法；(4)對(duì)資料收集和分析人員實(shí)施盲法；(5)結(jié)果數(shù)據(jù)完整；(6)無選擇性結(jié)果報(bào)告；(7)影響真實(shí)性的其他潛在危險(xiǎn)。我們對(duì)每篇RCT根據(jù)以下標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：“是”表示低偏倚風(fēng)險(xiǎn)；“否”表示高偏倚風(fēng)險(xiǎn)；“不清楚”表示文獻(xiàn)對(duì)偏倚評(píng)估未提供足夠或不確定的信息。

1.4.3 證據(jù)的整體質(zhì)量 應(yīng)用GRADE系統(tǒng)推薦分級(jí)方法評(píng)價(jià)證據(jù)質(zhì)量，證據(jù)質(zhì)量分為高等級(jí)、中等級(jí)、低等級(jí)、極低等級(jí)四個(gè)等級(jí)。其中，降低證據(jù)質(zhì)量的因素有：①研究的局限性；②結(jié)果不一致性；③間接證據(jù)；④結(jié)果不精確；⑤存在發(fā)表偏倚。增加證據(jù)質(zhì)量的因素有：①效應(yīng)值較大；②可能的混雜因素會(huì)降低療效；③存在劑量-效應(yīng)關(guān)系。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用Review Manager 5.1軟件對(duì)資料進(jìn)行Meta分析，所選用的計(jì)量資料指標(biāo)采用WMD作為分析統(tǒng)計(jì)量，效應(yīng)量以95%CI表示，首先通過χ2檢驗(yàn)確定研究對(duì)象間是否存在異質(zhì)性，若P＞0.1，I2＜50%可認(rèn)為多個(gè)同類研究具有同質(zhì)性，可選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；如果P＜0.1，I2≥50%，但臨床上判斷各組間具有一致性需要進(jìn)行合并時(shí)，則選用隨機(jī)效應(yīng)模型。如果P＜0.1且無法判斷異質(zhì)性的來源，則不進(jìn)行Meta分析，采用描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的一般情況 初檢出相關(guān)文獻(xiàn)218篇，經(jīng)閱讀文題和摘要，踢除重復(fù)發(fā)表和不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)164篇，納入54篇臨床隨機(jī)對(duì)照研究。進(jìn)一步閱讀全文，排除不符合文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)者，最終納入12篇RCT[6-17]。其中中文8篇[6-13]，英文4篇[14-17]。納入研究的一般情況詳見表1。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

表1 納入研究一般情況

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià) 根據(jù)Cochrane協(xié)助網(wǎng)推薦的偏移風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估辦法，在納入的12項(xiàng)研究中5項(xiàng)研究[8，14-17]隨機(jī)分組方案明確，1項(xiàng)研究[11]按住院號(hào)單雙分組，1項(xiàng)研究[7]未采用隨機(jī)分組，其余5項(xiàng)研究隨機(jī)方案產(chǎn)生不清楚；3項(xiàng)研究采用隱蔽分組[15-17]，其余9項(xiàng)研究對(duì)隱蔽分組描述不清楚；4項(xiàng)研究[6，15-17]對(duì)患者和治療醫(yī)師采取盲法，2項(xiàng)研究[9，14]未對(duì)患者和治療醫(yī)師采取盲法，余6項(xiàng)研究對(duì)是否對(duì)患者和治療醫(yī)師采取盲法描述不清楚；12項(xiàng)研究[6-17]均未對(duì)資料收集和分析人員實(shí)施盲法；12項(xiàng)研究[6-17]均報(bào)告了完整的結(jié)果數(shù)據(jù)；12項(xiàng)研究對(duì)選擇性報(bào)道的描述均不清楚，12項(xiàng)研究均不具有其他偏倚風(fēng)險(xiǎn)因素(見表2)。

表2 納入研究的偏移風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

2.3 GRADE系統(tǒng)推薦分級(jí) 本研究中主要采用了三個(gè)結(jié)局指標(biāo)，分別為FEV1/FVC、FEV1%預(yù)計(jì)值和炎癥指標(biāo)C反應(yīng)蛋白(CRP)。其中FEV1/FVC和FEV1%預(yù)計(jì)值的GRADE系統(tǒng)推薦分級(jí)均為中等等級(jí)，CRP的GRADE的系統(tǒng)推薦分級(jí)為低等級(jí)。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 他汀類藥物對(duì)慢性阻塞性肺疾病患者FEV1%預(yù)計(jì)值的影響 九個(gè)研究[6-8，10，12-15，17]報(bào)道了他汀類藥物對(duì)慢性阻塞性肺疾病患者FEV1%預(yù)計(jì)值的影響。異質(zhì)性檢驗(yàn)得P=0.47＞0.1，I2=0%＜50%，各個(gè)研究具有同質(zhì)性，選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，試驗(yàn)組(常規(guī)治療+他汀類藥物)257例，對(duì)照組(常規(guī)治療組)257例，結(jié)果顯示：兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=3.30，95%CI(1.25，5.35)，P=0.002]，見圖2。

2.4.2 他汀類藥物對(duì)慢性阻塞性肺疾病患者FEV1%/FVC的影響 十一個(gè)研究[6-15，17]報(bào)道了他汀類藥物對(duì)慢性阻塞性肺疾病患者FEV1/FVC的影響。異質(zhì)性檢驗(yàn)得P=0.13＞0.1，I2=35%＜50%，各個(gè)研究具有同質(zhì)性，可選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，試驗(yàn)組(常規(guī)治療+他汀類藥物)327例，對(duì)照組(常規(guī)治療組)299例，結(jié)果顯示：兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=4.05，95%CI(2.52，5.58)，P＜0.000 01]，見圖3。

2.4.3 他汀類藥物對(duì)慢性阻塞性肺疾病患者血清C反應(yīng)蛋白的影響 四項(xiàng)研究[9-10，14，16]報(bào)道了他汀類藥物對(duì)慢性阻塞性肺疾病患者C反應(yīng)蛋白水平的影響。異質(zhì)性檢驗(yàn)得P=0.76＞0.1，I2=0%＜50%，各個(gè)研究具有同質(zhì)性，選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，試驗(yàn)組(常規(guī)治療+他汀類藥物)145例，對(duì)照組(常規(guī)治療組)140例，結(jié)果顯示：兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=-1.19，95%CI (-1.67，-0.71)，P＜0.000 01]，見圖4。

圖2 他汀類藥物對(duì)慢性阻塞性肺疾病患者FEV1%預(yù)計(jì)值影響的Meta分析

圖3 他汀類藥物對(duì)慢性阻塞性肺疾病患者FEV1/FVC影響的Meta分析

圖4 他汀類藥物對(duì)慢性阻塞性肺疾病患者C反應(yīng)蛋白影響的Meta分析

3 討論

慢性阻塞性肺疾病是一種嚴(yán)重危害人類健康、慢性進(jìn)展的氣道炎癥性疾病，以患者肺功能進(jìn)行性下降和全身炎癥反應(yīng)的持續(xù)存在為主要特征。目前以支氣管擴(kuò)張劑為主的治療方案并不能顯著改慢性阻塞性肺疾病患者生活質(zhì)量和長(zhǎng)期生存率，而具有強(qiáng)大免疫調(diào)節(jié)和抗炎作用的他汀類藥物在慢性阻塞性肺疾病中的治療作用日益引起關(guān)注。

研究表明他汀類藥物能夠抑制多種炎癥因子如TNF-α、IL-6、IL-8的表達(dá)和降低許多血清炎癥標(biāo)志物如CRP的水平，從而對(duì)炎癥反應(yīng)各階段產(chǎn)生抑制作用；他汀類藥物還可通過激活磷脂酰肌醇3激酶和蛋白激酶Akt通路，提高血管內(nèi)皮細(xì)胞eNOS活性，促進(jìn)NO的生成，減少氧自由基生成，從而發(fā)揮抗氧化作用和改善內(nèi)皮功能[18]；此外他汀類藥物還可通過拮抗內(nèi)皮素引起的血管收縮、血管平滑肌細(xì)胞增殖作用，減輕肺血管重構(gòu)，改善肺血管瘀血和減少肺血管微小血栓形成。

多項(xiàng)臨床對(duì)照試驗(yàn)表明長(zhǎng)期應(yīng)用他汀類藥物能夠降低COPD并發(fā)心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)[14]和改善COPD繼發(fā)的肺動(dòng)脈高壓[19]，長(zhǎng)期口服他汀類藥物可以顯著降低COPD患者急性發(fā)作次數(shù)[20]和病死率[21-22]。本系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，長(zhǎng)期口服他汀類藥物可以顯著改善COPD患者肺功能和降低COPD患者C反應(yīng)蛋白的水平，進(jìn)而改善患者全身炎癥反應(yīng)和生活質(zhì)量，值得在臨床上進(jìn)一步推廣。

此次系統(tǒng)評(píng)價(jià)的缺陷在于治療時(shí)間存在差異，可能對(duì)最后結(jié)果產(chǎn)生影響，此外，藥物劑量有所不同，不同劑量對(duì)治療效果的影響未進(jìn)行評(píng)估；此外部分研究樣本量較小，可能對(duì)最終結(jié)果產(chǎn)生影響，故仍需要開展大樣本、多中心、方法科學(xué)和規(guī)范的高質(zhì)量RCT，以進(jìn)一步證實(shí)本研究結(jié)果。

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Meta-analysis:effect of statins in the treatment of patients with chronic obstructive pulmonary disease.

ZHAO Kao-chang,CHEN Guo-zhong.
Department of Respiratory Medicine,People's Hospital of Wuhan University,Wuhan 430060,Hubei,CHINA

ObjectiveTo evaluate the effect of statins in the treatment of patients with chronic obstructive pulmonary disease(COPD)systematically.MethodsPubMed,Wanfang Data,VIP Data,CNKI and CBM were searched for researches of Randomized controlled trials(RCTs)on statins in the treatment of patients with chronic obstructive pulmonary disease,with time limited from the databases'establishment dates to April 2014.The included researches were evaluated based on the GRADE system,then meta-analysis on the qualified researches were performed by adopting Review Manager 5.1 and GRADE profiler 3.6.ResultsThe meta-analysis of all twelve researches showed that the difference of predicted FEV1%and FEV1/FVC between the two groups was statistically significant [WMD=3.30,95%CI(1.25,5.35),P=0.002;WMD=4.05,95%CI(2.52,5.58),P＜0.000 01];Meanwhile,by comparing with the control group,patients in the treatment group showed an obvious lower C-reactive protein(CRP)level [WMD=-1.19,95%CI(-1.67,-0.71),P＜0.000 01].ConclusionThe current evidence showed that statins can significantly improve lung function and systemic inflammatory responses in COPD patients,and is thus worthy of application.

Chronic obstructive pulmonary disease;Statins;Systematic review;Meta-analysis

R563

A

1003—6350（2015）02—0272—05

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.02.0097

2014-05-15)

陳國忠。E-mail：guozhongch6389@163.com