肥厚性硬腦膜炎一例報道并文獻復(fù)習(xí)

劉朝暉，梁 元，王鵬程，黃垂學(xué)，趙建農(nóng)

(海南省人民醫(yī)院神經(jīng)外科，海南 ?？?570311)

·短篇報道·

肥厚性硬腦膜炎一例報道并文獻復(fù)習(xí)

劉朝暉，梁 元，王鵬程，黃垂學(xué)，趙建農(nóng)

(海南省人民醫(yī)院神經(jīng)外科，海南 海口 570311)

肥厚性硬腦膜炎；正電子發(fā)射斷層顯像；糖皮質(zhì)激素；診斷；復(fù)發(fā)

肥厚性硬腦膜炎(Hypertrophic cranial pachymeningitis，HCP)是一種少見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)慢性無菌性炎癥。病原學(xué)分類分為原發(fā)性和繼發(fā)性，早期診斷困難，確診此病需要排除性診斷和病理檢查。本文介紹1例患者的診治經(jīng)驗，復(fù)習(xí)近10年的國內(nèi)外文獻，總結(jié)了肥厚性硬腦膜炎的各種治療方案，以及正電子發(fā)射斷層成像(Positron emission tomography，PET)在HCP的診斷和治療中的作用。

1 病例簡介

患者男性，53歲，頭痛，因“右耳聽力下降伴耳鳴1年，吞咽困難及飲水嗆咳6個月”于2013年10月8日入院，復(fù)視，右眼活動障礙3個月。曾行抗生素治療，頭孢曲松鈉1.0 qd×2周，治療效果不明顯。三個月內(nèi)兩次在我院行頭顱、鼻咽部MRI檢查提示，鼻咽部異常改變，右顳部腦膜、右側(cè)海綿竇及右側(cè)小腦幕增厚、強化，進行性加重(圖1、圖2)。兩次鼻內(nèi)鏡檢查取鼻咽頂、咽隱窩部位黏膜下組織，細菌培養(yǎng)結(jié)果為陰性，病理診斷：鼻咽黏膜慢性炎癥(圖3)。既往否認外耳道流膿病史，否認癲癇病史，否認糖尿病、肝炎、肺結(jié)核等疾病。本次入院體格檢查：全身皮膚無色斑，無皮下結(jié)節(jié)。右側(cè)眼球內(nèi)斜視。右耳聽力下降，氣導(dǎo)明顯下降，骨導(dǎo)＞氣導(dǎo)。雙側(cè)咽反射減弱。其余腦神經(jīng)檢查無異常。頸抵抗(-)。實驗室檢查：腰椎穿刺腦脊液檢查壓力、常規(guī)及生化無異常，抗酸桿菌涂片(抗酸染色)未找到抗酸桿菌，真菌檢查未見真菌孢子和菌絲。多次腦脊液墨汁染色，未能找到隱球菌。腫瘤脫落細胞檢查陰性。血常規(guī)、紅細胞沉降率正常。抗中性粒細胞胞質(zhì)抗體(ANCA)、抗CCP抗體、風(fēng)濕抗體、C反應(yīng)蛋白(CRP)、類風(fēng)濕因子(RF)等免疫學(xué)指標均為陰性。梅毒、乙肝表面抗原、抗HBs抗體、抗HCV抗體、抗HTLV-1抗體以及抗HIV均為陰性。輔助檢查：肺部CT未見異常。體部及頭部F-脫氧葡萄糖(Fluorodeoxyglucose，F(xiàn)DG)PET提示，硬腦膜病變部位標準化攝取值(Standardized uptake value，SUV)1.9，未發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤(圖4)。電子喉鏡檢查發(fā)現(xiàn)右側(cè)聲帶部分麻痹。排除自身免疫性疾病及微生物感染性疾病，初步診斷：繼發(fā)性肥厚性硬腦膜炎。給予甲潑尼龍1.00 g靜脈滴注，1次/d，×7 d，頭痛癥狀消失；潑尼松20 mg口服，3次/d×21d，患者右耳聽力逐漸改善，吞咽嗆咳癥狀有所改善后出院。院外繼續(xù)口服潑尼松10 mg/d，治療10個月，臨床癥狀消失，目前仍未停藥?；颊哂捎诮?jīng)濟原因未再復(fù)查MRI及PET-CT。目前隨訪1年，無復(fù)發(fā)表現(xiàn)。

圖1 初次就診頭部MRI，T1增強可見右顳部腦膜、右側(cè)海綿竇及右側(cè)小腦幕增厚，強化明顯

圖2 三個月后頭部MRI，T1增強可見硬膜增厚較前明顯加重

圖3 鼻咽黏膜病理組織(HE染色，×20)

圖4 FDG-PET提示，右側(cè)顳部硬膜代謝比正常腦組織明顯增強（白色箭頭所指），硬腦膜病變部位SUV為1.9，排除惡性腫瘤

2 討論

肥厚性硬腦膜炎(HCP)是一種少見病[1]，發(fā)病率約0.949/10萬人口。隨著MRI、PET檢查的普及，病理檢查水平的提高，肥厚性硬腦膜炎的文獻報道日益增多。確診此病需要排除性診斷和病理檢查。早期診斷，早期正確治療，關(guān)系到患者預(yù)后情況，對臨床醫(yī)生仍舊是個巨大挑戰(zhàn)。本例患者最初誤診為鼻咽炎、乳突炎，抗感染治療無效，經(jīng)PET診斷排除腦膜腫瘤性病變后診斷為繼發(fā)性HCP，給予激素治療，臨床癥狀消失。本文對相關(guān)文獻回顧分析，總結(jié)HCP的病因、診斷、病理分類、治療方法，提高對該病的臨床認識。

2.1 病因 HCP以腦和脊髓硬膜慢性炎癥反應(yīng)和進行性纖維化增生、肥厚為典型表現(xiàn)，病因不明確。臨床檢查找不到明確病因時，可診斷為原發(fā)性或者特發(fā)性HCP[2-3](Idiopathic HCP)。繼發(fā)性HCP最常見的致病因素是感染，主要有細菌、結(jié)核、霉菌、梅毒、包柔螺旋體、E-B病毒等，還可繼發(fā)于副鼻竇炎、乳突炎、鼻咽炎等[4-6]；非感染性的致病因素包括系統(tǒng)性自身免疫性疾病(Wegener's肉芽腫、結(jié)節(jié)病、白塞病、動脈炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等)、腫瘤(腦膜瘤、腦膜癌、淋巴瘤、轉(zhuǎn)移瘤)、外傷及藥物等[7]。目前認為HCP是系統(tǒng)性、免疫性疾病累及神經(jīng)系統(tǒng)后的特殊表現(xiàn)，例如Wegener's肉芽腫有8%的患者并發(fā)HCP，神經(jīng)系統(tǒng)受損多見于此病的晚期階段[8-9]?；加兄卸?、乳突炎等慢性炎癥的患者，如果同時伴有糖尿病或者其他免疫功能不全，更加容易發(fā)生HCP[10-11]。

2.2 臨床表現(xiàn) HCP發(fā)病年齡從3.5～73歲不等，40歲以后發(fā)病更常見，無性別優(yōu)勢。HCP臨床表現(xiàn)取決于病變硬腦膜增厚的部位，系統(tǒng)性疾病累及的器官，疾病發(fā)生發(fā)展的不同階段，臨床表現(xiàn)各不相同。臨床癥狀主要有：(1)頭痛，90%以上的患者出現(xiàn)各種類型的頭痛[12]；(2)多發(fā)顱神經(jīng)損害癥狀，12對顱神經(jīng)均可受累，其中以動眼神經(jīng)神經(jīng)、聽神經(jīng)等最為常見[13]；(3)小腦性共濟失調(diào)、精神異常、癱瘓、癲癇、靜脈竇血栓、垂體柄損害等少見癥狀[14-15]；(4)系統(tǒng)性免疫性疾病的臨床癥狀，如Wegener's肉芽腫并發(fā)的肺部結(jié)節(jié)、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、硬化性膽管炎、鞏膜炎、腸炎、巨細胞動脈炎、睪丸間質(zhì)纖維化、縱隔纖維化、炎性假瘤等更為少見的癥狀[16]。

2.3 診斷及鑒別診斷 典型的多發(fā)顱神經(jīng)損害癥狀加上MRI特征性的硬膜增厚，臨床醫(yī)生需要高度懷疑此病的可能性，做出早期臨床診斷。典型HCP的MRI表現(xiàn)為顱頂或顱底硬膜、小腦幕、大腦鐮等局部或彌散性增厚或結(jié)節(jié)樣增生，增強掃描明顯強化，少數(shù)病灶相鄰部位腦白質(zhì)內(nèi)可見T2高信號的病灶，提示腦實質(zhì)受到損害。硬脊膜病變常見于顱頸交界部位頸段的硬脊膜。鑒別診斷主要有自發(fā)性低顱壓綜合征、腦膜瘤、淋巴瘤、轉(zhuǎn)移瘤，常常鑒別困難，必要時活檢[17]。PET檢查對HCP的診斷可以提供重要參考價值。18F-脫氧葡萄糖(Nuomdeoxyducose，F(xiàn)DG)和11C-蛋氨酸(Methionine，MET)PET檢查，在HCP的診斷和治療效果評估方面顯示出了獨特的優(yōu)勢[18]。對累及腦膜的淋巴瘤、轉(zhuǎn)移性腫瘤容易鑒別。本例患者18F-FDG攝取率＜2.0，排除惡性腫瘤，確診為HCP，避免了開顱手術(shù)活檢的有創(chuàng)性檢查。病理組織學(xué)檢查是確診HCP的金標準，鑒于病理檢查的有創(chuàng)性，多數(shù)患者拒絕該項檢查。但是患者臨床癥狀加重或影像學(xué)改變明顯時，強烈建議患者行硬腦膜活檢。病理形態(tài)觀察，硬腦膜增厚分為彌漫性線狀增厚，局灶性結(jié)節(jié)狀增厚兩個類型，后者更為常見[12]。炎癥反應(yīng)一般局限于硬膜，少數(shù)報道炎癥細胞穿透蛛網(wǎng)膜和軟腦膜，侵犯腦實質(zhì)[19]，導(dǎo)致腦膜腦炎。組織學(xué)檢查可見病變組織彌漫性淋巴細胞和漿細胞浸，硬膜纖維組織明顯增生，呈同心圓排列，可見玻璃樣變，還可見膠質(zhì)細胞增生，淋巴濾泡形成，血管周圍淋巴細胞浸潤增生，無粒細胞浸潤，無壞死組織。免疫組化提示：CD20、CD3、CD68、Ig-G4等可為陽性反應(yīng)。

2.4 治療 HCP的治療需要針對不同病因進行。感染導(dǎo)致的繼發(fā)性HCP需要積極治療原發(fā)病，結(jié)合病原學(xué)檢查及藥敏結(jié)果用藥。抗生素在硬腦膜的有效濃度低，建議足量、超常規(guī)療程治療，直到原發(fā)病治愈；有報道綠膿桿菌導(dǎo)致的HCP合并顱骨骨髓炎，應(yīng)用頭孢他啶治療12周后治愈[5]。若抗生素治療效果欠佳的時候，可以考慮同時聯(lián)合激素治療[20]。HCP不同于一般的慢性炎癥，抗生素使用種類、劑量和療程等問題有待進一步研究。原發(fā)性HCP的治療參考免疫系統(tǒng)疾病的激素治療方案。短期大劑量激素沖擊治療，隨后長期小劑量口服激素治療。大部分HCP患者對激素治療敏感，半數(shù)以上可單一用藥。對于激素治療后臨床癥狀改善不明顯并且癥狀持續(xù)加重的患者，可將激素加量，仍舊無效時聯(lián)合應(yīng)用免疫抑制劑治療，如氨甲蝶呤、硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺等[21]。需要強調(diào)的是，在患者顱神經(jīng)損害發(fā)生不可逆變化之前及時調(diào)整治療方案，可以改善預(yù)后。激素減量、停藥的指征是個十分重要的問題，目前主要參考臨床癥狀和MRI表現(xiàn)指導(dǎo)用藥，缺點是這兩個指標不能反映病灶功能和代謝情況，部分患者在停藥期間病情復(fù)發(fā)。PET可以彌補這方面的不足。PET標準化攝取值(SUV)，攝取率(Lesion/normal ratio)，可以評價病灶的代謝情況，攝取率(Lesion/normal ratio)降到1以下停藥，復(fù)發(fā)概率小，既能避免長期、大劑量應(yīng)用激素導(dǎo)致的副作用，又可以避免過早停藥導(dǎo)致疾病復(fù)發(fā)。對于激素治療復(fù)發(fā)病例，原因分為：非糖皮質(zhì)激素依賴性復(fù)發(fā)、糖皮質(zhì)激素依賴性復(fù)發(fā)。前者需要聯(lián)合應(yīng)用小劑量細胞免疫抑制劑，后者需要再次加大激素治療劑量[3，22-23]。某些患者神經(jīng)壓迫癥狀嚴重，MRI表現(xiàn)為硬腦膜結(jié)節(jié)性病灶，適宜早期手術(shù)治療，既能解除肥厚硬膜對神經(jīng)和腦皮層的壓迫，避免繼發(fā)性神經(jīng)損害，又可以明確病理診斷，指導(dǎo)進一步治療。

2.5 小結(jié) HCP的發(fā)病原因雖然并不十分明確，目前仍舊發(fā)現(xiàn)了一些與該病關(guān)系密切的免疫指標，例如周型-抗中性粒細胞胞質(zhì)抗體(p-ANCA)、MPO-ANCA、MMP-3、Ig-G4等[24]，對特發(fā)性HCP的病情活動、預(yù)測復(fù)發(fā)等方面有一定的指導(dǎo)意義。這些免疫指標是診斷某些免疫性疾病的特異性指標，例如Wegener's肉芽腫，IgG4相關(guān)硬化性疾病，痛性眼肌麻痹(Tolosa-Hunt syndrome，THS)，炎癥性肌纖維母細胞瘤(Inflammatory myofibroblasyic tumor，IMT)等。某些學(xué)者據(jù)此推測特發(fā)性HCP可能是某一種炎癥疾病頻譜的不同表現(xiàn)，發(fā)生于不同的位置，但是具有相同的臨床、組織學(xué)、影像學(xué)表現(xiàn)[23，25]。

總之，HCP的發(fā)病機制、與免疫性疾病的關(guān)系、特異性的免疫化驗指標、疾病的自然轉(zhuǎn)歸和預(yù)后等許多問題有待進一步研究，為早期診斷、早期治療提供幫助。

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1003—6350（2015）11—1701—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.11.0610

2014-11-10)

趙建農(nóng)。E-mail：zjn@vip.163.com