鹽酸多奈哌齊聯(lián)合尼莫地平治療老年中重度智力障礙血管性癡呆65例療效研究

霍金霞，趙立平，李文鳳

（1.河北省唐山市豐潤區(qū)第二人民醫(yī)院，河北 唐山 064000； 2.河北省唐山市豐潤區(qū)人民醫(yī)院，河北 唐山 064000）

鹽酸多奈哌齊聯(lián)合尼莫地平治療老年中重度智力障礙血管性癡呆65例療效研究

霍金霞1，趙立平2，李文鳳1

（1.河北省唐山市豐潤區(qū)第二人民醫(yī)院，河北 唐山 064000； 2.河北省唐山市豐潤區(qū)人民醫(yī)院，河北 唐山 064000）

目的 觀察多奈哌齊聯(lián)合尼莫地平治療腦梗死后老年中重度血管性癡呆（VD）的臨床療效與安全性。方法 選取2013年6月至2015年3月收治的VD患者124例，按隨機數(shù)字表法分為治療組65例和對照組59例。兩組均給予常規(guī)對癥治療；對照組口服尼莫地平片，每日3次，每次30 mg；治療組在對照組基礎(chǔ)上加服多奈哌齊片，第1個月，每日1次，每次5 mg，若無不良反應(yīng)第2～3個月加量至每日10 mg，療程均為3個月。治療后，每月進行簡易精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)與日常生活活動能力評定量表(Barthel指數(shù))評分，記錄服藥期間的藥品不良反應(yīng)。結(jié)果 治療后，兩組患者MMSE評分與Barthel指數(shù)評分均逐步升高，治療2個月后、治療3個月后治療組MMSE評分、Barthel指數(shù)評分均顯著高于對照組(P＜0.05)；治療3個月后，治療組顯效率與總有效率均高于對照組(P＞0.05)；兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（β2=0.141，P=0.707）。結(jié)論 多奈哌齊聯(lián)合尼莫地平方案較單獨使用尼莫地平更能有效提高患者認知水平與生活能力，有助于提高臨床療效，聯(lián)合用藥方案具有較高的臨床安全性。

血管性癡呆；多奈哌齊；尼莫地平；簡易精神狀態(tài)檢查評分；Barthel指數(shù)；藥品不良反應(yīng)

血管性癡呆(VD)是指因腦血管疾病導(dǎo)致的缺血-缺氧造成的獲得性智能損害綜合征，是一種慢性進行性加重疾病，主要病變部位在大腦的海馬區(qū)和基底核，臨床表現(xiàn)為記憶減退、思維損害、認知功能障礙和日常活動功能障礙[1]。鈣離子拮抗劑尼莫地平可改善腦部血液灌注，用于治療輕中度VD的療效顯著，且臨床安全性高[2-3]。多奈哌齊為膽堿酯酶抑制劑，能抑制乙酰膽堿酯酶對乙酰膽堿的水解，臨床主要用于治療阿爾茨海默病、帕金森病等認知功能損害的老年疾病。Meta分析表明，多奈哌齊在改善VD患者癡呆水平方面優(yōu)于吡拉西坦、血塞通、維生素安慰劑、阿米三嗪等常規(guī) VD治療藥物[4]。近年來，筆者采用多奈哌齊聯(lián)合尼莫地平治療中重度VD患者，并與單純口服尼莫地平的療效進行了比較，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科2014年1月至2015年5月收治的VD患者124例，均符合美國精神病學(xué)會制訂的第4版《精神疾病與統(tǒng)計手冊》中VD的診斷標準。納入標準：年齡＞60歲，顱腦MRI或CT檢查證實皮質(zhì)下多發(fā)梗死灶，簡易精神狀態(tài)檢查(MMSE)評分＜20分；有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征。排除標準：精神病、帕金森病、癲癇病、腦出血、顱內(nèi)壓增高；既往有消化道潰瘍史；心、肝、腎功能不全；入組前1個月內(nèi)服用研究藥物；對研究藥物過敏；無法配合檢查。其中男74例，女50例；年齡61～78歲；病程3～14個月；中度智障78例，重度智障46例；合并高血壓44例，2型糖尿病35例。按隨機數(shù)字表法將患者分為治療組65例和對照組59例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性，見表1。

表1 兩組患者一般資料比較[例(%)]

1.2 治療方法

兩組患者均積極治療合并癥，并給予抗血小板聚集處理。對照組予尼莫地平片(德國拜耳保健有限公司，國藥準字H20003010，規(guī)格為每片30 mg)，每日3次，每次30 mg，連服3個月。治療組在對照組基礎(chǔ)上加用多奈哌齊片(衛(wèi)材＜中國＞藥業(yè)有限公司，國藥準字H20050978，規(guī)格為每片5 mg)，每日1次，每次5 mg，睡前服用，連服1個月，1個月后若無明顯藥品不良反應(yīng)，增至每日10 mg，連服2個月。兩組服藥期間每月檢測肝腎功能，并記錄藥品不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.3 觀察指標及療效判定標準[5]

每月測定MMSE評分與日常生活活動能力 (Barthel指數(shù))評分，服藥3個月后依據(jù)MMSE評分改善狀況判定臨床療效。其中，MMSE評分用于評價患者智力障礙嚴重程度，該量表分為時間向力、地點向力、即刻記憶、注意力及計算力、延遲記憶、語言、視空間7個評價維度，共30個問題，評分范圍0～30分。輕度智障：21～26分；中度智障：10～20分；重度智障：0～9分。Barthel指數(shù)評分用于評價患者日常生活活動能力，分為禁食、修飾、床椅轉(zhuǎn)移、進出廁所、洗澡、平地行走、上下樓梯、穿衣、大小便控制等10個評價項目，總分100分。100分為獨立，75～95分為輕度依賴，50～70分為中度依賴，25～45分為重度依賴，0～20分為完全依賴。改善程度=(治療后評分-治療前評分)／治療前評分× 100%。顯效：MMSE評分改善程度提高20%以上；有效：MMSE評分提高12%～19%；無效：MMSE評分提高不足12%。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件處理。定量數(shù)據(jù)比較采用兩獨立樣本 t檢驗，定性數(shù)據(jù)比較采用 χ2檢驗，不滿足 χ2檢驗條件的四格表數(shù)據(jù)比較采用fisher精確概率法，單向有序列聯(lián)表數(shù)據(jù)比較采用Mann-Whitney秩和檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見表2和表3。服藥期間，治療組有5例出現(xiàn)胃腸道不適、3例面部潮紅、2例低血壓癥狀，對照組分別有3，2，2例出現(xiàn)上述癥狀。治療組與對照組總體不良反應(yīng)發(fā)生率分別為12.31%和10.17%，兩組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.141，P=0.707）。

表2 兩組患者MMSE評分與Barthel指數(shù)評分比較（±s，分）

表2 兩組患者MMSE評分與Barthel指數(shù)評分比較（±s，分）

指標MMSE Barthel指數(shù)組別治療組對照組t值P值治療組對照組t值P值治療前14.2±3.9 13.8±3.4 0.610 0.543 43.2±6.1 41.9±5.4 1.259 0.210治療3個月后24.4±3.6 21.9±3.8 3.751＜0.01 58.1±7.5 54.6±6.3 2.822 0.006治療1個月后18.5±2.7 18.0±2.9 0.991 0.324 47.8±5.7 46.5±5.0 1.353 0.179治療2個月后22.2±3.5 20.0±3.1 3.712＜0.01 53.8±6.2 51.2±5.4 2.495 0.014

表3 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

3 討論

腦組織血液供應(yīng)障礙造成的缺血-缺氧是導(dǎo)致腦梗死、VD的直接原因[6]。老年人群是腦梗死與 VD的高發(fā)人群，腦梗死后大量自由基和一氧化氮釋放，引發(fā)的過氧化反應(yīng)可導(dǎo)致神經(jīng)元的遲發(fā)性壞死或凋亡，而大腦的特定部位如皮質(zhì)、丘腦、海馬、基底節(jié)的血管源性損害即可導(dǎo)致不同程度的智力障礙，主要表現(xiàn)為記憶力、計算力、理解力、執(zhí)行功能的減退及情感障礙等[7]。因此，改善腦部供血、供氧是治療 VD的關(guān)鍵[8]。目前的治療藥物主要有改善腦循環(huán)藥物、膽堿酯酶抑制劑、神經(jīng)生長因子、神經(jīng)元保護劑等，但缺乏行之有效的特異性治療[9]。

尼莫地平是較常用的腦循環(huán)改善藥物，是目前發(fā)現(xiàn)的脂溶性最高的二氫吡啶類Ca2+拮抗劑，易通過血腦屏障，可選擇性阻斷腦血管平滑肌細胞膜上的 L型電壓調(diào)節(jié)的Ca2+通道，減少Ca2+內(nèi)流，抑制血管平滑肌細胞的收縮；并可激發(fā)Na+，K+-ATP酶的活性，促進胞漿內(nèi)Ca2+的排出，擴張腦血管，減輕腦組織的缺血性損傷[10]；同時，可抑制血小板和白細胞聚集，防止后者聚集后釋放5-羥色胺(5-HT)、花生四烯酸等血管活性物質(zhì)引起的血管收縮。小鼠動物試驗表明，尼莫地平能顯著抑制小膠質(zhì)神經(jīng)細胞相關(guān)的神經(jīng)炎性反應(yīng)，減輕再灌注損傷[11]。本研究中，對照組患者口服尼莫地平3個月后，患者MMSE評分與Barthel指數(shù)評分均較服藥前明顯升高，顯示尼莫地平能減輕VD患者缺血性區(qū)域的神經(jīng)元損傷，改善智力障礙，提高日常生活能力。由于尼莫地平具有擴血管功效，可引發(fā)面部潮紅、低血壓等不良反應(yīng)，均自行好轉(zhuǎn)，說明尼莫地平治療VD具備較高的臨床療效與用藥安全性。

在分子生物學(xué)層面，VD的發(fā)生與膽堿能神經(jīng)元的缺失關(guān)系密切，乙酰膽堿是迄今發(fā)現(xiàn)的與學(xué)習(xí)、記憶關(guān)系最密切的神經(jīng)遞質(zhì)，腦血流量下降可導(dǎo)致局部乙酰膽堿水平下降，進而影響人的學(xué)習(xí)與記憶功能[12]。鹽酸多奈哌齊為膽堿酯酶抑制劑，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有高度選擇性，能可逆性地抑制膽堿酯酶引起的乙酰膽堿水解，且其抑制膽堿酯酶的持續(xù)時間長且無外周作用，因此能增加受體部位乙酰膽堿的含量，增強膽堿能神經(jīng)的功能，改善患者的認知能力[13]。小鼠動物試驗表明[14]，半胱氨酸蛋白酶 3 (caspase-3)是缺血缺氧性神經(jīng)元凋亡機制下游最重要的凋亡執(zhí)行蛋白酶，而多奈哌齊能降低VD小鼠海馬caspase-3表達而改善學(xué)習(xí)、記憶功能。臨床研究報道，多奈哌齊能有效改善皮質(zhì)下缺血性VD患者的認知功能和日常生活能力[15]。

綜上所述，多奈哌齊與尼莫地平可通過不同作用機制改善VD患者的智能狀態(tài)與生活能力，較尼莫地平單用具有更好的臨床療效，且未出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)，有較高的臨床安全性。

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R969.4；R971+.92

A

1006-4931(2015)23-0065-03

2015-08-13)