圍孕、產(chǎn)期女性甲狀腺疾病的診治——以相關指南為基礎的臨床實踐*

圍孕、產(chǎn)期女性甲狀腺疾病的診治
——以相關指南為基礎的臨床實踐*

葉紅英**李益明***

（復旦大學附屬華山醫(yī)院內(nèi)分泌科 上海 200040）

摘 要鑒于已知甲狀腺激素在胎兒腦發(fā)育中的重要作用和甲狀腺疾病在育齡期女性中的高發(fā)病率，圍孕、產(chǎn)期女性甲狀腺疾病的診治備受關注，國內(nèi)、外有關專業(yè)學會都已公布了相關指南以指導臨床實踐。本文依據(jù)最新版的相關指南并結合筆者和國內(nèi)的臨床實踐，就圍孕、產(chǎn)期女性常見的甲狀腺疾病的診治進行述評。

關鍵詞孕期 甲狀腺功能減退癥 甲狀腺功能亢進癥 亞臨床甲狀腺功能減退癥

*基金項目：上海市人口和計劃生育委員會局管科技發(fā)展基金項目“孕前甲減篩查及妊娠過程隨訪研究”（項目編號：2012JG09）

The management of thyroid disorders during pregnancy and postpartum

—— clinical practice based on guidelines*

YE Hongying**, LI Yiming***

(Department of Endocrinology and Metabolism, Huashan Hospital, Fudan University, Shanghai 200040, China)

ABSTRACTDue to the importance of the thyroid hormone in the brain development of fetus and the high prevalence of thyroid diseases in young women, more and more studies were focused on the field of thyroid-related medical issues before and during pregnancy and in the postpartum period. Several practice guidelines were published by the related professional societies at home and abroad to provide some suggestions for the management of thyroid issues in this special period. The diagnosis and treatment of common thyroid diseases in pregnancy and the perinatal period are reviewed based on the latest version of the relevant guidelines and our clinical practice in China, which include hyperthyroidism, hypothyroidism, subclinical hypothyroidism, postpartum thyroiditis.

KEY WORDSpregnancy; hypothyroidism; hyperthyroidism; subclinical hypothyroidism

鑒于甲狀腺激素在胎兒腦發(fā)育第一期（孕1 ~ 20周）中的重要作用和甲狀腺疾病在育齡期女性中的高發(fā)病率，2012年5月中華醫(yī)學會內(nèi)分泌分會和圍產(chǎn)醫(yī)學分會合作，以2011年美國甲狀腺協(xié)會制定的指南《美國甲狀腺協(xié)會關于孕期和產(chǎn)后甲狀腺疾病診斷和治療的指南》（Guidelines of the American Thyroid Association for the Diagnosis and Management of Thyroid Disease during Pregnancy and Postpartum）[1]為藍本，遵循“立足國情、循證為本、求新求實、資源共享”的原則，加入我國學者的研究結果并結合我國臨床工作的實際情況，制定、公布了我國的《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》[2]，以期指導圍孕、產(chǎn)期女性甲狀腺疾病的篩查、診斷、治療和隨訪工作。2012年8月，美國內(nèi)分泌學會也公布了自己的《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺功能異常管理：內(nèi)分泌學會臨床實踐指南》（Management of Thyroid Dysfunction during Pregnancy and Postpartum: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline）[3]。在臨床診斷和處理圍孕、產(chǎn)期甲狀腺功能異常的實際工作中，

需在遵循上述國內(nèi)、外各指南的基礎上重視個體化的診治問題。本文就以這些指南為基礎并結合臨床實踐對常見的圍孕、產(chǎn)期甲狀腺疾病的診斷和處理進行述評。

1 孕期促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone, TSH）水平變化及正常參考值

女性妊娠后體內(nèi)的眾多激素水平都會發(fā)生很大變化，其中與甲狀腺密切相關的變化主要為：①雌激素水平升高，導致肝臟合成的甲狀腺素結合球蛋白增加和血清總甲狀腺素水平升高。②孕早期時人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin, hCG）水平顯著升高。hCG具有與TSH類似的甲狀腺刺激作用。甲狀腺激素合成和分泌增加會抑制TSH的分泌，表現(xiàn)為TSH水平降低，從而使孕期女性甲狀腺功能檢測指標的參考值不同于非孕期參考值。③甲狀腺自身抗體陽性的女性妊娠后的此抗體滴度降低，其中孕20 ~ 30周時降至最低，降幅達50%左右[1-4]。前述各指南都建議各醫(yī)療單位建立自己的孕期甲狀腺激素參考值[1-3]，但國內(nèi)絕大多數(shù)醫(yī)院都未能按指南推薦的標準方法予以建立。對此，臨床上可參考2011年美國甲狀腺協(xié)會指南[1]推薦的孕期血清TSH正常參考值：孕早期，0.1 ~ 2.5 mIU/L；孕中期，0.2 ~ 3 mIU/L；孕晚期，0.3 ~ 3 mIU/L。

2 母體甲狀腺功能對胎兒的影響

甲狀腺激素對胎兒的發(fā)育、特別是神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育至關重要。孕早期的胎兒自身無法合成甲狀腺激素，須依賴母體提供。無論是甲狀腺功能減退癥（甲減）、還是甲狀腺功能亢進癥（甲亢），都會增加妊娠的不良結局發(fā)生率。孕期未經(jīng)治療的臨床甲減會損害胎兒的神經(jīng)和智力發(fā)育，增加胎兒死亡、流產(chǎn)和畸形等的發(fā)生率[1-4]。而對近年來受到重視的孕期亞臨床甲減，也有越來越多的臨床研究顯示其可能影響胎兒的智力發(fā)育[1-4]。

3 圍孕期甲狀腺疾病的篩查

我國指南[2]支持醫(yī)院和婦幼保健部門開設孕前咨詢門診，支持對孕早期女性開展甲狀腺疾病篩查，篩查指標包括血清TSH、游離甲狀腺素（free thyroxine, FT4）和甲狀腺過氧化物酶抗體，篩查時機以孕8周前為佳。國外指南規(guī)定[1,3]，符合以下情況的孕婦應在孕早期進行甲狀腺疾病的篩查：年齡＞30歲；自身有免疫性甲狀腺疾病或甲減家族史；自身有甲狀腺疾病史或表現(xiàn)，如甲狀腺腫、甲狀腺結節(jié)、甲狀腺自身抗體陽性、甲減癥狀或體征、明確為甲亢并在接受抗甲亢藥物治療或者經(jīng)同位素或手術治療后、甲狀腺手術史等；1型糖尿病或其他自身免疫性疾?。徊辉邪Y；既往流產(chǎn)或早產(chǎn)史；頭頸部放療史；生活在碘缺乏區(qū)。

4 患有甲狀腺疾病女性的孕前處理、妊娠時機和孕期監(jiān)測

患有Graves病甲亢的女性應在孕前咨詢內(nèi)分泌?？漆t(yī)生，在使用抗甲亢藥物治療并將自己的甲狀腺激素（包括血清總和游離三碘甲狀腺原氨酸、血清總甲狀腺素和FT4）水平控制在正常范圍內(nèi)后可考慮懷孕[1-3]，最好在使用的抗甲亢藥物逐步減量至維持劑量或已完成整個抗甲亢藥物治療療程后再懷孕。甲巰咪唑可致胎兒發(fā)育畸形，而丙基硫氧嘧啶（propylthiouracil, PTU）可能導致嚴重的肝臟損害，故前述各指南都建議應在孕早期優(yōu)先選用PTU，同時在孕期停止聯(lián)用左甲狀腺素（levothyroxine, LT4）[1-3]。為避免孕期換用藥物可能發(fā)生的藥物不良反應或甲狀腺功能變化并盡可能減少胎兒對甲巰咪唑的暴露，筆者贊同在有妊娠計劃時就將甲巰咪唑更換為PTU，待甲狀腺功能和用藥劑量穩(wěn)定后備孕。甲巰咪唑和PTU的等效劑量比為10∶1 ~ 15∶1[1-3]。換用藥物和確認妊娠后需每月檢測1次甲狀腺功能并據(jù)此調(diào)整用藥劑量。部分孕前已在使用維持劑量的抗甲亢藥物治療的甲亢孕婦可在其孕中、晚期停用抗甲亢藥物。產(chǎn)后甲狀腺功能可能發(fā)生變化、包括甲亢加重或復發(fā)，所以仍需監(jiān)測甲狀腺功能，并據(jù)此調(diào)整或重新開始抗甲亢藥物治療。注意Graves病甲亢孕婦有罹患產(chǎn)后甲狀腺炎的可能，臨床上需予鑒別。此外，在孕24 ~ 28周時應檢測血清TSH受體抗體水平[1-3]，并對該指標值升高3倍以上的孕婦加強對其胎兒的監(jiān)測，以發(fā)現(xiàn)胎兒的甲狀腺異常。產(chǎn)后仍需使用抗甲亢藥物治療的女性可以哺乳，但建議在哺乳后再用藥，并監(jiān)測嬰兒的甲狀腺功能[1-4]。選擇同位素治療的甲亢患者至少在治療結束半年后且甲狀腺功能正常時才可考慮懷孕[1-3]。如發(fā)生甲減則按甲減處理。

明確診斷為甲減的女性孕前應咨詢內(nèi)分泌專科醫(yī)生，選用LT4治療，其中對原發(fā)性甲減女性應將其TSH水平控制在2.5 mIU/L以下[1-4]。對較少見的中樞性甲減女性，應將其血清總甲狀腺素和FT4水平控制在正常范圍的中值附近、血清總三碘甲狀腺原氨酸和游離三碘甲狀腺原氨酸（free triiodothyronine, FT3）水平控制在正常范圍內(nèi)。甲減女性孕期使用的LT4劑量需增加。一旦確

認受孕，應在孕1 ~ 20周間每月1次、孕26 ~ 32周間復測1次甲狀腺功能，并根據(jù)檢測結果調(diào)整LT4的劑量，使原發(fā)性甲減女性的TSH水平維持在孕期正常參考值范圍內(nèi)[1-4]。產(chǎn)后需將LT4劑量減至孕前劑量，2個月后復查甲狀腺功能，據(jù)此調(diào)整用藥劑量。使用LT4治療的甲減女性可正常哺乳。另外，對乳頭狀甲狀腺癌（thyroid papillary carcinoma, TPC）治療后甲減女性，其TSH水平的控制目標值應遵循TPC治療的TSH目標值[1-3]。

對經(jīng)孕前健康篩查發(fā)現(xiàn)的甲狀腺異常女性，應先進行相應的鑒別診斷和治療，常見情況包括甲狀腺自身抗體陽性和亞臨床甲減。對甲狀腺自身抗體陽性、但甲狀腺功能正常的女性無需治療，確認受孕后在整個孕期每月檢測1次甲狀腺功能；若孕期檢測發(fā)現(xiàn)異常、特別是TSH水平高于孕期正常參考值，可給予LT4治療[1-3]。對孕前健康篩查提示為亞臨床甲減的女性，應立刻開始給予LT4治療，治療目標同甲減女性（TSH水平＜2.5 mIU/L)[1-4]。對TSH水平在正常范圍內(nèi)、但＞2.5 mIU/L的女性是否給予LT4治療，臨床實踐中有不同的處理意見。目前，前述各指南都建議甲減女性的孕前TSH水平應控制在2.5 mIU/L以下[1-3]，但未建議所有備孕女性的孕前TSH水平應＜2.5 mIU/L。

5 孕期篩查發(fā)現(xiàn)甲狀腺異常的處理

由于孕期甲狀腺疾病篩查的推廣，被發(fā)現(xiàn)甲狀腺異常的孕婦越來越多，主要包括甲狀腺自身抗體陽性、甲狀腺毒癥（伴或不伴FT3、FT4水平升高的TSH水平降低）、甲減或亞臨床甲減和低甲狀腺素血癥。

甲狀腺自身抗體陽性、但甲狀腺功能在孕期正常參考值范圍內(nèi)的孕婦發(fā)生流產(chǎn)和早產(chǎn)等不良妊娠結局的發(fā)生率升高，但目前尚無有效的干預措施。由于甲狀腺自身抗體陽性的孕婦在孕期發(fā)生甲狀腺功能異常的幾率增加，孕期需監(jiān)測甲狀腺功能（孕前20周每月1次、孕26 ~ 32周復測1次），發(fā)現(xiàn)異常則需要進行相應處理[1-4]。常見的異常是TSH水平升高，可給予LT4治療，以將TSH水平控制在孕期正常參考值范圍內(nèi)[1-4]。

孕婦罹患甲狀腺毒癥時應先鑒別病因，注意鑒別hCG相關的妊娠甲亢綜合征（syndrome of gestational hyperthyroidism, SGH），又稱妊娠劇吐一過性甲狀腺功能亢進癥）和Graves病甲亢，但禁行吸碘率和同位素顯像檢查進行鑒別[1-4]。隨著孕期甲狀腺疾病篩查的普及，SGH日趨多見，常發(fā)生于多胎和妊娠劇吐孕婦中，一般出現(xiàn)在妊娠前半期，呈一過性，且甲亢癥狀不明顯或輕度，甲狀腺自身抗體多為陰性。這類孕婦無需抗甲亢藥物治療，每月復查直至甲狀腺功能恢復正常即可。不過，Graves病甲亢孕婦往往甲狀腺自身抗體陽性伴甲狀腺腫大，多數(shù)有甲亢的高代謝癥狀，甲狀腺激素水平亦高于SGH孕婦，應給予抗甲亢藥物治療，以盡快將血清FT4水平控制至接近或稍高于孕期正常參考值上限。由于β-受體阻滯劑治療與胎兒宮內(nèi)生長受限、胎兒心動過緩和新生兒低血糖癥相關，所以不推薦甲亢孕婦使用。孕早期應選用PTU治療，起始劑量需結合甲亢的嚴重程度決定。治療初期應每2周復查1次甲狀腺功能，了解療效并根據(jù)FT3和FT4水平調(diào)整用藥劑量[1-4]。

孕期篩查發(fā)現(xiàn)為甲減（TSH水平升高伴FT4水平降低或TSH水平＞10 mIU/L）的孕婦應盡快開始使用LT4治療，以盡早將TSH水平控制在孕期正常參考值范圍內(nèi)[1-4]。LT4的治療劑量應根據(jù)甲減的嚴重程度和孕婦的體重決定，常用50 ~ 100 μg/d，但需隨孕期增加而增加，隨訪頻率則同孕前甲減女性。產(chǎn)后使用的LT4應適當減量，6周后復查甲狀腺功能并據(jù)此調(diào)整用藥劑量。

對孕期篩查發(fā)現(xiàn)的亞臨床甲減（TSH水平高于孕期正常參考值、但＜10 mIU/L，F(xiàn)T4水平在孕期正常參考值范圍內(nèi)）孕婦，我國指南[2]建議對甲狀腺自身抗體陽性的孕婦給予LT4治療（常用起始劑量為25 ~ 50 μg/d），以將其TSH水平控制在孕期正常參考值范圍內(nèi)，隨訪頻率則同孕前甲減女性。對甲狀腺自身抗體陰性的亞臨床甲減孕婦是否給予LT4治療，目前仍需進行更多的前瞻性隨機、對照臨床研究。我國指南既不推薦、也不反對，而2012年8月美國內(nèi)分泌學會指南[3]卻考慮到可能獲益大于可能風險，故建議同樣給予LT4治療，這也已為國內(nèi)眾多內(nèi)分泌?？坪彤a(chǎn)科醫(yī)生認可并用于臨床實踐。對孕期篩查發(fā)現(xiàn)的亞臨床甲減女性，產(chǎn)后停用LT4，產(chǎn)后6周復查甲狀腺功能，再制定進一步的治療方案。

對孕期篩查和隨訪發(fā)現(xiàn)的單純性低甲狀腺素血癥（TSH水平在孕期正常參考值范圍內(nèi)、但FT4水平低于孕期正常參考值）孕婦，由于治療的利弊尚不清楚，目前不推薦予以干預[1-4]。

6 產(chǎn)后甲狀腺炎的處理[1-4]

產(chǎn)后甲狀腺炎（postpartum thyroiditis, PPT）為自身免疫性甲狀腺疾病在產(chǎn)后1年這一特殊時段中的特殊表現(xiàn)。由于孕前和孕期甲狀腺疾病篩查的普及以及對自身免疫性甲狀腺炎、特別是橋本甲狀腺炎孕婦產(chǎn)后的隨訪，

PPT的識別率和診斷率均趨提高。典型的PPT會經(jīng)歷3期：甲狀腺毒癥期（此時甲狀腺組織被破壞，甲狀腺激素釋放增加）、甲減期和恢復期。PPT女性的甲狀腺可腫大，但不伴疼痛和發(fā)熱，臨床就診時可能處于其中任何一期。PPT可見于原診斷為橋本甲狀腺炎伴或不伴甲減和已緩解的Graves病甲亢女性中，表現(xiàn)為維持治療狀態(tài)下甲狀腺功能指標的多樣性變化。甲狀腺毒癥期不宜使用抗甲亢藥物治療，但應每月隨訪甲狀腺功能；進入甲減期且甲減癥狀嚴重的可給予LT4治療，同時每月監(jiān)測甲狀腺功能；恢復期則應停藥。部分PPT可轉為永久性甲減。對所有PPT女性均應長期隨訪甲狀腺功能。

7 孕期碘攝入問題

孕期由于TSH合成增加、腎臟碘排泄增加，碘需要量也增加。WHO推薦孕期和哺乳期女性的碘攝入量為250 μg/d，建議在正常飲食的基礎上再補充150 μg/d的碘，碘源最好為碘化鉀[1-4]。但目前國內(nèi)缺乏適宜的碘化鉀制劑，故臨床實踐中以飲食中選用加碘鹽和增加海產(chǎn)品攝入為主要替代措施。不過，孕婦也須避免含碘藥物和診斷試劑所致碘過量帶來的甲狀腺功能異常風險。目前，前述各指南都未規(guī)定罹患各種甲狀腺疾病的孕婦的碘攝入量。

參考文獻

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收稿日期：（2015-03-05）

通訊作者：***李益明，醫(yī)學博士，主任醫(yī)師，博士研究生導師。研究方向：神經(jīng)內(nèi)分泌、圍孕/產(chǎn)期內(nèi)分泌代謝病和肥胖癥。E-mail: yimingli@fudan.edu.cn

作者簡介：**葉紅英，醫(yī)學博士，主任醫(yī)師，碩士研究生導師。研究方向：神經(jīng)內(nèi)分泌、圍孕/產(chǎn)期內(nèi)分泌代謝病和肥胖癥。E-mail: dryehongying@hotmial.com

文章編號：1006-1533(2015)07-0003-03

文獻標識碼：C

中圖分類號：R581