急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的藥物治療及選擇*

于一云薛愉 朱小霞 鄒和建*（復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院風(fēng)濕科，復(fù)旦大學(xué)風(fēng)濕、免疫、過敏性疾病研究中心 上海 200040）

急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的藥物治療及選擇*

于一云**薛愉 朱小霞 鄒和建***
（復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院風(fēng)濕科，復(fù)旦大學(xué)風(fēng)濕、免疫、過敏性疾病研究中心 上海 200040）

痛風(fēng)是由嘌呤代謝障礙引起的一種代謝性疾病。急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎是痛風(fēng)的最常見首發(fā)癥狀，傳統(tǒng)治療藥物包括非甾體抗炎藥物、秋水仙堿和糖皮質(zhì)激素。炎性細(xì)胞因子在急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病中起著重要作用，故能阻斷炎癥介質(zhì)如白介素-1、腫瘤壞死因子-α等的生物制劑有望在該疾病治療中得到廣泛的應(yīng)用。本文就急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的藥物治療作一概要介紹。

急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎 藥物治療 生物制劑

痛風(fēng)是由于遺傳性或獲得性病因?qū)е锣堰蚀x紊亂和（或）尿酸排泄減少所引起的一組疾病，是由尿酸鈉或尿酸結(jié)晶從超飽和的細(xì)胞外液沉積于組織所引起的有1種或多種病變的臨床綜合征。隨著生活水平的提高和飲食結(jié)構(gòu)的改變，痛風(fēng)已由“帝王?。╧ing’s disease）”轉(zhuǎn)變?yōu)椤安≈兄酰╧ing of the diseases）”。目前美國成年人的痛風(fēng)患病率為3.9%，全美有約830萬痛風(fēng)患者。痛風(fēng)患者增多的原因主要與可促發(fā)高尿酸血癥的合并癥（如高血壓、肥胖、代謝綜合征、2型糖尿?。┖吐阅I功能不全的患病率增加以及飲食習(xí)慣的改變、噻嗪類利尿劑和袢利尿劑的使用增多有關(guān)。其中，在中國等發(fā)展中國家，生活水平的改善和飲食結(jié)構(gòu)的改變是導(dǎo)致近年來痛風(fēng)和高尿酸血癥患病率不斷上升的主要原因；而在美國等西方發(fā)達(dá)國家，可促發(fā)高尿酸血癥的合并癥以及藥物因素可能是導(dǎo)致痛風(fēng)患病率不斷上升的主要原因。

急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎是痛風(fēng)的最常見首發(fā)癥狀，亦是痛風(fēng)的最基本類型，其典型發(fā)作一般多起病急驟，有時呈暴發(fā)性，多可于午夜因足痛而驚醒，疼痛呈刀割、咬噬樣性質(zhì)，同時關(guān)節(jié)及周圍組織出現(xiàn)紅、腫、熱、痛等癥狀。急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎初次發(fā)病時絕大多數(shù)僅侵犯單個關(guān)節(jié)，其中以第一跖趾關(guān)節(jié)最為常見，其次為足背、足跟、踝、膝、腕和肘關(guān)節(jié)，偶可同時發(fā)生多關(guān)節(jié)炎。目前，對急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎尚無根治方法，但予于及時、有效的早期治療可以有效減少痛風(fēng)發(fā)作，使病情逆轉(zhuǎn)。急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎急性期治療的目的是迅速控制急性關(guān)節(jié)炎癥狀，其患者在此期間應(yīng)臥床休息、抬高患肢并予于局部冷敷（有利于減少滑膜滲液量和緩解關(guān)節(jié)痛）。一般建議臥床休息至關(guān)節(jié)疼痛緩解72 h后方可恢復(fù)活動。

1 急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的預(yù)防

2012年美國風(fēng)濕病學(xué)會（American College of Rheumatology, ACR）發(fā)布的痛風(fēng)治療指南（以下簡稱為“ACR指南”）[1]推薦，患者在接受初始降血尿酸治療后就應(yīng)該使用藥物來預(yù)防痛風(fēng)發(fā)作。預(yù)防痛風(fēng)急性發(fā)作的一線用藥為口服小劑量秋水仙堿（2次/d、0.5或0.6 mg/次）[2-3]，但肌酐清除率＜50 ml/min的患者的用藥劑量須減半。小劑量非甾體抗炎藥（non-steroid antiinflammatory drugs, NSAID）（如萘普生2次/d、250 mg/次）也可用作一線預(yù)防用藥。但是，秋水仙堿和小劑量NSAID并不能阻止所有在經(jīng)初始降血尿酸治療后的痛風(fēng)患者的急性發(fā)作。如患者對秋水仙堿和小劑量NSAID不能耐受或存在禁忌、或療效不佳，也可改用小劑量潑尼松或潑尼松龍（≤10 mg/d），但風(fēng)險-益處比仍待觀察。當(dāng)患者對以上藥物都不能耐受或有禁忌時，是否應(yīng)使用白介素（interleukin, IL）-1阻滯劑尚無定論[4-5]。如果臨床證據(jù)表明痛風(fēng)仍處于持續(xù)活動期（如體格檢查時發(fā)現(xiàn)有≥1個痛風(fēng)石、近期曾急性痛風(fēng)發(fā)作或有慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎）和（或）血尿酸水平未達(dá)到目標(biāo)值，那么需繼續(xù)預(yù)防性用藥。預(yù)防性用藥應(yīng)持續(xù)6個月，但對體格檢查未發(fā)現(xiàn)有痛風(fēng)石者，療程為血尿酸水平達(dá)到目標(biāo)值后3個月；對之前體格檢查發(fā)現(xiàn)痛風(fēng)石溶解者，療程為血尿酸水平達(dá)到目標(biāo)值后6個月[1]。

2 急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的藥物治療

2.1 傳統(tǒng)藥物治療

急性痛風(fēng)發(fā)作后24 h內(nèi)就應(yīng)給予藥物治療，因為早期治療的效果更佳。在急性發(fā)作期，已在使用的降尿酸藥物可以繼續(xù)使用。臨床上除應(yīng)加強(qiáng)教育患者控制飲食和預(yù)防誘發(fā)因素外，更要指導(dǎo)患者根據(jù)癥狀和體征判斷痛風(fēng)急性發(fā)作并及時采取藥物治療，而不必每次發(fā)作后都去醫(yī)院就診。NSAID、糖皮質(zhì)激素和秋水仙堿是急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)作的一線治療用藥[1]。

2.1.1 NSAID

NSAID和環(huán)氧化酶-2（cyclooxygenase-2, COX-2）抑制劑用于痛風(fēng)急性發(fā)作一線治療的療效確切，且患者的耐受性良好，相對較安全。但這類藥物也有毒、副作用，其中NSAID主要為胃腸道毒性，如消化道潰瘍、胃腸道穿孔和上消化道出血等。有胃腸道禁忌或不能耐受NSAID的患者可選用COX-2抑制劑。COX-2抑制劑的胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率較低，且臨床療效不劣于NSAID，更值得臨床推廣。對痛風(fēng)急性發(fā)作一線治療，ACR指南推薦選用COX-2抑制劑，首選依托考昔（etoricoxib）[1]。依托考昔已被美國FDA批準(zhǔn)用于治療痛風(fēng)急性發(fā)作。

2.1.2 秋水仙堿

秋水仙堿是目前治療痛風(fēng)、尤其是嚴(yán)重急性發(fā)作的首選用藥之一，其可降低白細(xì)胞活動及吞噬作用、減少乳酸形成，由此減少尿酸結(jié)晶的沉積、減輕炎癥反應(yīng)而產(chǎn)生止痛作用，但對慢性痛風(fēng)治療無效。ACR指南進(jìn)一步明確了秋水仙堿的服用方法，即應(yīng)在痛風(fēng)急性發(fā)作36 h內(nèi)開始使用。如果使用的是1.2 mg/片的秋水仙堿制劑，初始負(fù)荷劑量為1.2 mg，1 h后再服用0.6 mg，12 h后按照1 ~ 2次/d、0.6 mg/次方案服用；如果使用的是1 mg/片的秋水仙堿制劑，則初始負(fù)荷劑量為1.0 mg，1 h后再服用0.5 mg，12 h后最多可用到3次/d、0.5 mg/次。既往很多痛風(fēng)治療指南（包括2010年的中國指南）均建議初始負(fù)荷劑量為1.0 mg，以后每1 ~ 2 h服用0.5 mg，但24 h內(nèi)的總劑量不超過6 mg。ACR指南推薦使用的秋水仙堿劑量明顯減少，此可提高患者的耐受性、減少不良反應(yīng)，而療效不受影響。ACR指南還強(qiáng)調(diào)，在服藥2次后12 h就應(yīng)開始規(guī)則用藥（2或3次/d），否則秋水仙堿的血藥濃度將明顯降低。

秋水仙堿的有效治療劑量和中毒劑量相近，且不良反應(yīng)多，常見的惡心、嘔吐、腹瀉和腹痛等胃腸道反應(yīng)是嚴(yán)重中毒的前驅(qū)癥狀，出現(xiàn)這些癥狀時應(yīng)立即停藥。秋水仙堿可致腎臟損害，表現(xiàn)為血尿、少尿；對骨髓有直接抑制作用，可引起粒細(xì)胞缺乏性再生障礙性貧血，使用時應(yīng)謹(jǐn)慎。中、重度腎功能損害患者使用秋水仙堿時應(yīng)減量，與能顯著抑制細(xì)胞色素P450 3A4酶和P-糖蛋白的藥物如克拉霉素、紅霉素、環(huán)孢素等合用時也應(yīng)減量[6-7]。因經(jīng)靜脈使用秋水仙堿的毒、副作用大，故國內(nèi)已禁止經(jīng)靜脈使用秋水仙堿。如果患者在痛風(fēng)急性發(fā)作后服用秋水仙堿已≥14 d，需換用NSAID或糖皮質(zhì)激素。

2.1.3 糖皮質(zhì)激素

糖皮質(zhì)激素如甲潑尼龍、潑尼松等并非是治療痛風(fēng)的常用藥，主要用于伴有較重全身癥狀的嚴(yán)重急性發(fā)作且經(jīng)秋水仙堿或NSAID治療無效的痛風(fēng)患者。ACR指南推薦，初始治療選用糖皮質(zhì)激素時需首先考慮受累關(guān)節(jié)數(shù)，如果1 ~ 2個關(guān)節(jié)受累可口服糖皮質(zhì)激素，而1 ~ 2個大關(guān)節(jié)受累可關(guān)節(jié)內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素[1]。關(guān)節(jié)內(nèi)注射的糖皮質(zhì)激素劑量應(yīng)根據(jù)受累關(guān)節(jié)的大小決定，而且可與口服糖皮質(zhì)激素、NSAID或秋水仙堿聯(lián)合使用。當(dāng)無法關(guān)節(jié)內(nèi)給藥（如多關(guān)節(jié)受累、患者拒絕或者醫(yī)師無此權(quán)限）時，可口服糖皮質(zhì)激素，劑量至少為潑尼松0.5 mg/kg，連續(xù)用藥5 ~ 10 d后停藥，或者以0.5 mg/kg治療2 ~ 5 d，再于7 ~ 10 d內(nèi)逐漸減量至停藥[1]。

2.1.4 單藥治療和聯(lián)合治療

對痛風(fēng)急性發(fā)作，應(yīng)根據(jù)疼痛程度和受累關(guān)節(jié)數(shù)來選用適宜的藥物治療。如為累及≥1個小關(guān)節(jié)或1 ~ 2個大關(guān)節(jié)的輕、中度疼痛，初始治療采取單藥治療，可選用口服NSAID、糖皮質(zhì)激素或秋水仙堿；如為累及多個小關(guān)節(jié)或1 ~ 2個大關(guān)節(jié)的重度疼痛，可使用聯(lián)合治療，推薦的聯(lián)合治療方案有秋水仙堿聯(lián)合NSAID、秋水仙堿聯(lián)合口服糖皮質(zhì)激素和關(guān)節(jié)內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素聯(lián)合口服藥物。如果24 h內(nèi)疼痛改善＜20%或超過24 h后疼痛改善＜50%，則認(rèn)為初始治療無效。對初始單藥治療反應(yīng)不佳的患者也可加用適宜的藥物聯(lián)合治療。需要強(qiáng)調(diào)的是，在聯(lián)合用藥方面不推薦糖皮質(zhì)激素聯(lián)合NSAID治療，因為這兩類藥物均有消化道副作用，聯(lián)合用藥會增加消化性潰瘍和出血的可能性，應(yīng)避免。

此外，急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者的尿pH最好維持在6.5 ~ 6.8間，這樣不僅可以防止尿酸鹽結(jié)晶，而且可使已形成的尿酸鹽結(jié)石溶解。因此，除多飲水外，患者還可適當(dāng)服用堿化尿液的藥物如碳酸氫鈉，同時避免使用可影響尿酸排泄的藥物如某些利尿藥，特別是噻嗪類利尿藥會減少腎臟對尿酸的排泄，最終導(dǎo)致血尿酸水平升高[8]。有研究表明，小劑量阿司匹林會減少尿酸排泄[9]，其他抑制尿酸排泄的藥物還有青霉素、維生素B1、維生素B12、胰島素、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、煙酸、左旋多巴和環(huán)孢素等。

2.2 新藥治療

炎性細(xì)胞因子在痛風(fēng)的發(fā)病過程中起著重要作用。在急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的治療中，抑制白細(xì)胞游走及吞噬、減少或阻斷炎癥反應(yīng)過程是一個重要目標(biāo)。IL-1、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α, TNF-α）作為炎癥趨化因子和激活因子，在痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的發(fā)生和發(fā)展過程中起著重要作用。

2.2.1 IL-1阻斷劑

IL-1主要由單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，多存在于血液及組織液中，生物學(xué)活性主要是誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)黏附分子以活化巨噬細(xì)胞，是一種重要的炎癥介質(zhì)。研究表明，作為一種炎癥趨化因子和激活因子，IL-1在痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的發(fā)生和發(fā)展過程中起著重要作用。對NSAID、秋水仙堿或糖皮質(zhì)激素治療無效的難治性急性痛風(fēng)或者有NSAID和秋水仙堿使用禁忌的患者，可以考慮使用IL-1阻斷劑，包括阿那白滯素（anakinra）[10-11]、利納西普（rilonacept）和康納單抗（canakinumab）[12-13]。

2.2.1.1 阿那白滯素

阿那白滯素為重組、非糖基化的人IL-1受體拮抗劑，與天然人受體的不同之處僅在于其N末端增加了1個蛋氨酸殘基。阿那白滯素（皮下注射100 mg、連用3 d）對經(jīng)傳統(tǒng)藥物治療失敗或不能耐受傳統(tǒng)藥物治療的急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者安全、有效，給藥24 h內(nèi)可以緩解67%的痛風(fēng)患者的癥狀，治療5 d后可使72.5%的患者的臨床癥狀緩解[14]。

2.2.1.2 利納西普

利納西普不僅能阻斷IL-1β通路，而且可與IL-1α結(jié)合[15]。在美國進(jìn)行的一項Ⅲ期臨床試驗證實，利納西普治療的耐受性良好，但與單用吲哚美辛相比，利納西普聯(lián)合吲哚美辛或單用利納西普治療對痛風(fēng)急性發(fā)作72 h內(nèi)的疼痛緩解效果相當(dāng)[16]。

2.2.1.3 康納單抗

康納單抗為IL-1β阻滯劑，能顯著降低痛風(fēng)的急性發(fā)作率，對預(yù)防痛風(fēng)的急性發(fā)作有更持久的作用[17]。一項隨機(jī)、雙盲臨床試驗表明，康納單抗劑量≥50 mg/d預(yù)防初始接受降血尿酸治療患者的急性痛風(fēng)發(fā)作的效果優(yōu)于秋水仙堿0.5 mg/d[5]?？导{單抗150 mg/d治療可快速改善急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者的疼痛，并降低再次復(fù)發(fā)率[13]。ACR指南推薦的康納單抗劑量為皮下注射150mg/d，但因臨床試驗仍在進(jìn)行中，故臨床數(shù)據(jù)并不充分。

2.2.2 TNF-α阻斷劑

TNF-α阻斷劑治療痛風(fēng)可通過減少中性粒細(xì)胞聚集和炎性損傷、從而緩解關(guān)節(jié)炎癥狀，對嚴(yán)重的多發(fā)性急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎或有痛風(fēng)石沉積、反復(fù)發(fā)作且使用秋水仙堿、NSAID和糖皮質(zhì)激素治療無效者可使用依那西普皮下注射治療[18-19]。

3 結(jié)語

急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎如治療及時，大部分患者的急性炎癥可在1周內(nèi)得到完全緩解。由于各種因素的影響，目前痛風(fēng)患者出現(xiàn)了低齡化，若藥物治療不及時或不合理，會導(dǎo)致急性痛風(fēng)慢性化或產(chǎn)生耐受性痛風(fēng)，對痛風(fēng)患者的后續(xù)治療帶來不利后果。目前治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的傳統(tǒng)藥物都有較大的副作用，故人們正在尋找新型的、毒（副）作用小、能從源頭上阻斷痛風(fēng)發(fā)生的藥物。對痛風(fēng)患者應(yīng)給予合理的藥物治療，盡量減少藥物不良反應(yīng)的發(fā)生。鑒于炎性細(xì)胞因子在急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病過程中發(fā)揮著重要作用，相信可阻斷炎癥介質(zhì)如IL-1、TNF-α的生物制劑將在急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的治療中擁有較好的應(yīng)用前景。

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Therapy and choice of the drugs for acute gouty arthritis*

YU Yiyun**, XUE Yu, ZHU Xiaoxia, ZOU Hejian***
（Department of Rheumatology, Huashan Hospital, Fudan University; Institute of Rheumatology, Immunology and Allergy, Fudan University, Shanghai 200040, China）

Gout is a kind of metabolic disease caused by purine metabolic disorders. Acute gouty arthritis (AGR) is usually the initial symptom for gout. Traditional medicines for the treatment of AGR include non-steroid anti-inflammatory drugs, colchicines, corticosteroids. Inflammatory cytokines play an key role in the pathogenesis of AGR, therefore, biologicals that can block inflammatory cytokines such as interleukin-1, tumor necrosis factor-α are expected to be widely used in the treatment of AGR. Here we mainly review medicine treatment of AGR and hope it can provide some help for further research.

acute gouty arthritis; medicine treatment; biologicals

R971.1; R589.7

A

1006-1533(2015)11-0014-05

國家自然科學(xué)基金青年項目（項目編號：81302573）；2013年教育部高等學(xué)校博士學(xué)科點專項科研基金（新教師類）項目（項目編號：20130071120055）；上海市科學(xué)技術(shù)委員會基礎(chǔ)研究重大項目（項目編號：11DJ1400100）；2012年上海市領(lǐng)軍人才培養(yǎng)計劃

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于一云，住院醫(yī)師。研究方向：痛風(fēng)和系統(tǒng)性紅斑狼瘡的發(fā)病機(jī)制及診療。E-mail: yurunzhi@163.com

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鄒和建，主任醫(yī)師、教授。研究方向：風(fēng)濕病及自身免疫性疾病。E-mail: hjzou@fudan.edu.cn

2014-01-07）