對間變性淋巴瘤激酶基因融合變異的非小細胞肺癌患者的治療策略

石薈　白沖（第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院呼吸內(nèi)科　上?！?00433）

對間變性淋巴瘤激酶基因融合變異的非小細胞肺癌患者的治療策略

石薈*白沖**
（第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院呼吸內(nèi)科上海200433）

目前，全球范圍內(nèi)的肺癌發(fā)病率都趨升高。大多數(shù)非小細胞肺癌患者在就診時已處于中、晚期，給治療帶來了巨大的挑戰(zhàn)。以克唑替尼為代表的間變性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制劑對間變性淋巴瘤激酶基因融合變異陽性的晚期非小細胞肺癌患者的療效及耐受性良好，表明基于間變性淋巴瘤激酶基因融合變異等分子標(biāo)志物的肺癌分子靶向治療模式已經(jīng)在臨床上得以建立和實際應(yīng)用。

非小細胞肺癌間變性淋巴瘤激酶克唑替尼耐藥

肺癌是現(xiàn)全球癌癥患者死亡的主要原因[1]。在肺癌中，非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）占80%左右，且大多數(shù)NSCLC患者在就診時已處于中、晚期[2]。針對癌癥驅(qū)動基因的分子靶向治療是目前晚期NSCLC的研究熱點。

肺癌中間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase, ALK）基因變異主要表現(xiàn)為ALK基因融合，其中最主要的融合類型是與棘皮動物微管相關(guān)類蛋白4（echinoderm microtubule associated protein like 4, EML4）基因的融合。針對ALK基因靶點的小分子抑制劑克唑替尼（crizotinib）是一種三磷酸腺苷（adenosine triphosphate, ATP）競爭性酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor, TKI），可以特異性地抑制ALK，為第一代ALK-TKI。對耐克唑替尼治療的NSCLC有效的第二代ALK-TKI也已出現(xiàn)。本文就具ALK基因融合變異的NSCLC患者的治療研究進展作一綜述。

1　ALK的生物學(xué)特征

ALK是跨膜受體酪氨酸激酶家族成員，位于2號染色體的p23帶（2p23），由1 620個氨基酸組成[3]。ALK基因可與EML4基因段倒位融合，通過inv2（p21p23）融合形成新的融合蛋白EML4-ALK。迄今為止共發(fā)現(xiàn)有27種不同的EML4-ALK斷裂融合方式。除EML4基因外，ALK基因有時也會與其他基因如轉(zhuǎn)羥乙醛酶、驅(qū)動蛋白家族成員5B等基因融合[4]。EML4-ALK融合蛋白可不依賴配體即持續(xù)激活酪氨酸激酶的結(jié)構(gòu)域，從而活化下游的信號傳導(dǎo)通路Ras-Raf-MEK-ERK、JAK-STAT和PI3K-Akt等，導(dǎo)致細胞增殖及活化功能失去控制[5]。

2　ALK與NSCLC的關(guān)系

自2007年首次在NSCLC患者的組織學(xué)標(biāo)本中檢測到EML4-ALK融合蛋白后，經(jīng)多國學(xué)者的研究發(fā)現(xiàn)，EML4-ALK融合蛋白的檢出率在NSCLC患者中僅占3% ～ 5%。但對符合女性、亞裔和不（少）吸煙等條件的NSCLC患者，EML4-ALK融合蛋白的檢出率可高達13.5%[6]。也有研究指出，年輕的肺腺癌患者（中位年齡為52歲）的EML4-ALK融合蛋白陽性率更高[7]。因此，EML4-ALK融合蛋白代表了NSCLC的一種新分子亞型，其很可能是NSCLC的一個特有的新型基因靶點，而且此類患者具有獨特的臨床特征。研究也發(fā)現(xiàn)，在表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor, EGFR）、K-ras等基因靶點均為野生型的我國肺腺癌患者中，ALK基因融合變異的陽性率高達30% ～ 42%[8-9]。進一步分析肺腺癌的組織學(xué)亞型后發(fā)現(xiàn)，EML4-ALK融合蛋白的陽性率在腫瘤呈腺泡狀、乳頭狀、篩狀或印戒狀生長方式時更高[10]。2013年美國病理學(xué)家協(xié)會、國際肺癌研究協(xié)會和美國分子病理學(xué)學(xué)會聯(lián)合發(fā)表的用于選擇適用EGFR和ALK的TKI治療的肺癌患者的分子檢測指南[11]推薦，ALK基因融合變異檢測的目標(biāo)人群為病理學(xué)診斷為腺癌、含有腺癌成分或呈腺癌分化的NSCLC患者?！吨袊g變性淋巴瘤激酶（ALK）陽性非小細胞肺癌診斷專家共識（2013版）》[12]則明確提出，對部分特定病理類型如黏液型、含印戒細胞成分或EGFR基因為野生型的肺腺癌患者，可優(yōu)先考慮檢測ALK基因狀態(tài)。

3　ALK基因融合變異的檢測方法

目前針對EML4-ALK融合蛋白的檢測方法主要包括免疫熒光原位雜交法（fluorescence in situ hybridization, FISH）、免疫組織化學(xué)法（immunohistochemistry, IHC）、Ventana IHC和逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)（reverse transcription-polymerase chain reaction, RT-PCR）擴增法等[13]。

FISH檢測被認為是目前臨床上針對ALK基因融合變異檢測的金標(biāo)準(zhǔn)，其檢測陽性被定義為熒光標(biāo)記探針檢測到的橘紅色和綠色信號分離且間隔＞2個信號距離。標(biāo)本FISH檢測陽性的判定標(biāo)準(zhǔn)是：計數(shù)50個腫瘤細胞，如至少存在25個分離信號（分離率＞50%），直接判定為ALK基因融合變異FISH檢測陽性[14]；如發(fā)現(xiàn)分離信號細胞數(shù)為5 ～ 25個（分離率10% ～ 50%），則需重復(fù)計數(shù)50個腫瘤細胞，在累加為100個腫瘤細胞中有超過15個分離信號時才能判定為ALK基因融合變異FISH檢測陽性。進行FISH檢測可以使用福爾馬林固定的石蠟包埋的組織，但需指出的是，F(xiàn)ISH檢測陽性只表明存在ALK基因融合變異而非僅存在EML4-ALK融合蛋白。此外，進行FISH檢測的花費昂貴，對檢測結(jié)果的判讀要求也較高，故不能作為常規(guī)方法用于檢測EML4-ALK融合蛋白[15]。

IHC是腫瘤病理檢查的常用方法，不僅檢測費用較低，而且能提供ALK基因融合的具體類型并進行形態(tài)學(xué)的比較，但其檢測的敏感性和特異性尚有待進一步的提高。IHC檢測的另一個局限性在于染色程度不同及因染色的異質(zhì)性導(dǎo)致的判讀誤差較大。因此，IHC檢測適用于對NSCLC患者ALK基因融合變異的初步篩選。對ALK基因融合變異IHC檢測陽性或有爭議的患者仍需使用FISH、Ventana IHC或RT-PCR擴增法等其他檢測方法予于確認[16]。

Ventana IHC是由羅氏公司開發(fā)的一種ALK基因融合變異IHC檢測試劑盒，其檢測結(jié)果與FISH檢測結(jié)果的一致性較高、達98.8%，2013年已在國內(nèi)獲準(zhǔn)用于臨床，實際應(yīng)用前景很好[14]。

RT-PCR擴增法檢測的特異性及敏感性均較高，但其需要有較FISH檢測更大的組織樣本量，并需獲悉ALK基因融合的對象以用于設(shè)計引物。FISH檢測無法鑒別ALK基因融合的具體類型，而RT-PCR擴增法檢測可對具體融合類型進行鑒別。不過，RT-PCR擴增法檢測的操作較復(fù)雜，成本相對較高，對組織樣本的要求也較高，故較難在臨床上廣泛應(yīng)用[17]。

4　ALK基因融合變異的NSCLC患者的藥物治療

盡管EML4-ALK融合蛋白陽性的NSCLC患者的臨床特征與EGFR陽性的NSCLC患者類似，但卻無法自EGFR-TKI的治療中獲益。因此，對EGFR陰性的晚期NSCLC患者，推薦繼續(xù)進行EML4-ALK融合蛋白檢測。對EML4-ALK融合蛋白陽性的患者，可嘗試給予針對ALK靶點的藥物治療。

克唑替尼是一種可口服的小分子ATP和c-met抑制劑，能通過抑制c-met激酶而破壞c-met的信號傳導(dǎo)通路、抑制ALK基因融合，最終產(chǎn)生抑制腫瘤細胞生長的作用。克唑替尼對EML4-ALK融合蛋白陽性的NSCLC患者的療效顯著[18]，2013年已在我國獲準(zhǔn)治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性的ALK基因融合變異陽性的NSCLC患者。

代號為“PROFILE 1001”研究的Ⅰ期臨床試驗顯示，克唑替尼的劑量限制性毒性（dose-limiting toxicity, DLT）為≥3級乏力，最大可耐受劑量為2次/d、250 mg/次[19]。以136例ALK基因融合變異陽性（以FISH檢測）并經(jīng)既往化療失敗的NSCLC患者（其中93%至少接受過≥2種化療方案的治療）為對象的Ⅱ期臨床試驗（“PROFILE 1005”研究）顯示，研究者評估的克唑替尼治療的總客觀有效率（overall response rate, ORR）為59.8%（包括1例完全緩解和67例部分緩解）、無進展生存時間（progression-free survival, PFS）為8.1個月、中位有效持續(xù)時間為10.5個月，且大多數(shù)患者的臨床癥狀均得到改善[20]。由于療效顯著，克唑替尼于2011年8月獲得美國FDA批準(zhǔn)，用于治療ALK基因融合變異FISH檢測陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者。

在隨后進行的一項Ⅲ期臨床隨機、對照試驗（“PROFILE 1007”研究）中，347例既往接受過以鉑類藥物為基礎(chǔ)的化療方案治療的ALK基因融合變異陽性的NSCLC患者被隨機分為兩組，分別接受克唑替尼和培美曲塞或多西他賽的二線治療。結(jié)果顯示，與對照組相比，克唑替尼治療組的ORR更高（分別為20%和65%, P＝0.001）、PFS更長（分別為3.0和7.7個月, P＝0.001），但在總生存期上無明顯差異[21]。最近發(fā)表的一項Ⅲ期臨床隨機、對照試驗（“PROFILE 1014”研究）結(jié)果還顯示，對ALK基因融合變異陽性的非鱗癌型NSCLC患者，克唑替尼一線治療的療效顯著優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)一線化療方案（培美曲塞聯(lián)合卡鉑或順鉑）：ORR分別為74%和45%，PFS分別為10.9和7.0個月[22]。該試驗有68%的患者仍處于隨訪中，總生存期數(shù)據(jù)目前尚未顯示為顯著改善（HR＝0.821, P＝0.180 4）。

克唑替尼治療的大多數(shù)不良反應(yīng)的程度均較輕（1 ～ 2級），臨床試驗中發(fā)現(xiàn)的最常見不良反應(yīng)（發(fā)生率≥25%）為視力障礙（畏光、復(fù)視和視覺模糊等），其他不良反應(yīng)包括消化道癥狀如惡心、腹瀉、嘔吐、水腫和便秘等。在“PROFILE 1007”研究中，至少有7%的患者出現(xiàn)了3 ～ 4級不良反應(yīng)，包括谷丙轉(zhuǎn)氨酶水平升高和嗜中性白細胞減少癥，但患者一般無明顯癥狀，停藥后可恢復(fù)正常。極少數(shù)患者（1.6%）出現(xiàn)了治療相關(guān)的危及生命的肺炎，此時需立即停藥[23]。

5　腫瘤對克唑替尼的耐藥機制及耐藥后的治療

盡管部分ALK基因融合變異陽性的NSCLC患者能自克唑替尼治療獲益，但這些患者往往會在治療后1 ～ 2年內(nèi)出現(xiàn)耐藥，常見表現(xiàn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的腫瘤復(fù)發(fā)或進展[24]。目前對克唑替尼耐藥的發(fā)生機制推測最可能包括：①繼發(fā)性耐藥突變，與ALK基因的突變及其融合蛋白的拷貝數(shù)增加相關(guān)，但ALK信號傳導(dǎo)通路仍得以保留并在腫瘤的生存和耐藥過程中起著一定的作用[25]；②驅(qū)動基因突變，主要表現(xiàn)為克唑替尼抑制ALK及其下游信號傳導(dǎo)通路后發(fā)生了除ALK基因突變外的其他驅(qū)動基因相關(guān)的信號傳導(dǎo)通路的激活，如EGFR基因突變或磷酸化、K-ras基因突變等[26]。

現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)了幾個對ALK基因融合蛋白陽性的NSCLC患者有效的第二代ALK-TKI。這些第二代ALK-TKI的分子結(jié)構(gòu)與克唑替尼差別很大，故能有效克服因繼發(fā)性耐藥突變所引起的對克唑替尼的耐藥，其中ceritinib和alectinib治療對克唑替尼耐藥的ALK基因融合變異陽性的NSCLC患者的ORR達55% ～ 60%，觀察到的或預(yù)測的疾病控制率達90%[27]。

ceritinib治療的最大可耐受劑量為750 mg/d，DLT包括惡心（73%）、腹瀉（72%）和嘔吐（58%），最常見的3 ～ 4級不良反應(yīng)為肝轉(zhuǎn)氨酶水平升高（10% ～ 19%）和腹瀉（8%）。在美國進行的一項Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗顯示，114例晚期NSCLC患者接受ceritinib 400 mg/d治療后的ORR為58%、中位PFS為7.0個月，其中80例耐克唑替尼治療患者的ORR為56%[28]。ceritinib治療對有無ALK基因耐藥突變及不同類型的ALK基因耐藥突變的患者均有效。在2014年美國臨床腫瘤學(xué)學(xué)會會議上公布的一項臨床試驗顯示，246例接受ceritinib 750 mg/d治療患者的ORR為60%、中位PFS為7.0個月。246例患者中有163例患者既往接受過克唑替尼治療，他們的ORR為55.4%、中位PFS為6.9個月。試驗中只有9.4%的患者因為不良反應(yīng)而無法耐受此藥治療?；谠撛囼灲Y(jié)果，2014年4月美國FDA加速批準(zhǔn)了ceritinib，用于治療對克唑替尼耐藥或無法耐受克唑替尼治療的ALK基因融合變異陽性的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者。

alectinib是一種強力的選擇性ALK-TKI。在一項日本多中心、開放性、單組Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗中，對70例既往未接受過克唑替尼治療的ALK基因融合變異陽性的晚期NSCLC患者進行劑量遞增研究，發(fā)現(xiàn)直到給予alectinib 2次/d、300 mg/次仍無DLT[29]，因此隨后進行的Ⅱ期臨床試驗便采用了該劑量方案。Ⅱ期臨床試驗包括46例患者，結(jié)果顯示ORR達93.5%（43例），包括2例完全緩解（4.3%）和41例部分緩解（89.1%）；中位持續(xù)治療時間為14.8個月，隨訪1年尚未觀察到中位PFS[29]。有26%的患者出現(xiàn)了治療相關(guān)的3級不良反應(yīng)，包括中性粒細胞減少和血肌酸激酶水平升高。另一項在美國進行的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗以既往接受過（包括不能耐受）克唑替尼治療的ALK基因融合變異陽性的晚期NSCLC患者為對象，劑量遞增研究發(fā)現(xiàn)患者服用alectinib 2次/d、900 mg/次后會出現(xiàn)程度為≥3級的頭痛和中性粒細胞減少等不良反應(yīng)[30]，因此Ⅱ期臨床試驗選用的劑量方案是患者能夠耐受的2次/d、600 mg/次方案。alectinib目前還處于臨床試驗階段，包括正在進行一項比較克唑替尼和alectinib治療初治ALK基因融合變異陽性的晚期NSCLC患者療效的Ⅲ期臨床試驗 （“NCT02075840”研究）[31]。

AP26113也是一種強力的第二代ALK-TKI，既能抑制ALK基因和ALK L1196M突變基因，也能抑制EGFR突變基因和EGFR T790M耐藥突變基因。一項單組Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗的Ⅱ期試驗部分納入了72例既往使用過和未使用過克唑替尼治療的ALK基因融合變異陽性的NSCLC患者，初步結(jié)果發(fā)現(xiàn)AP26113治療的ORR為72.2%，其中對既往使用過和未使用過克唑替尼治療患者的ORR分別為69.2%（45/65）和100%（7/7）[32]。AP26113治療的常見不良反應(yīng)為惡心、乏力和腹瀉，最常見的嚴重不良反應(yīng)是呼吸困難，后者多發(fā)生于治療早期（7 d內(nèi)）且呈劑量依賴性，故以劑量遞增方式用藥者的呼吸困難發(fā)生率很低。

6　結(jié)語

現(xiàn)有研究數(shù)據(jù)顯示，對ALK基因融合變異陽性的NSCLC患者應(yīng)先給予克唑替尼治療，而對經(jīng)克唑替尼治療后疾病進展的患者可繼以ceritinib治療。目前，臨床上還在開發(fā)其他一些新型第二代ALK-TKI，包括alectinib、ASP3026、X-396、RXDX101、PF-06463922和TSR011等。相信未來對ALK基因融合變異陽性的NSCLC患者的治療策略必能得到進一步的優(yōu)化。

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Therapeutic strategy of non-small cell lung cancer patients with anaplastic lymphoma kinase fusion gene variants

SHI Hui*, BAI Chong**
（Department of Respiratory Medicine, Changhai Hospital, Second Military Medical University, Shanghai 200433, China）

The incidence of lung cancer has significantly increased worldwide at present. Most of the patients with non-small cell lung cancer (NSCLC) are in the advanced stage when diagnosed, which brings a huge challenge to the therapeutic strategy of NSCLC. Anaplastic lymphoma kinase (ALK)-tyrosine kinase inhibitors (TKI) represented by crizotinib have showed good efficacy and tolerability in clinical practice. With the aim of overcoming crizotinib-acquired resistance, different second generation of ALK-TKIs have been recently evaluated and demonstrated fine research results according to several clinical trials. Molecular targeting and individualized treatment mode based on the molecular markers of the ALK fusion gene mutation of lung cancer has been established and applied in clinical practice.

non-small cell lung cancer; anaplastic lymphoma kinase; crizotinib; resistance

R979.1; R734.2

A

1006-1533(2015)15-0023-05

石薈（1982-），女，碩士，主治醫(yī)師，主要從事肺部腫瘤的診治

**通訊作者：白沖（1964-），教授、主任醫(yī)師，主要從事肺部腫瘤的介入治療。E-mail: bc7878@sohu.com

2015-05-20）