中美藥品包裝研發(fā)概述與比較

白瑩余　劉黎（上海交通大學(xué)藥學(xué)院　上?！?00240）

中美藥品包裝研發(fā)概述與比較

白瑩余劉黎
（上海交通大學(xué)藥學(xué)院上海200240）

我國對藥品包裝材料在藥品研發(fā)和銷售中的地位逐漸重視，但是藥包材研發(fā)能力不足也是事實。目前，藥品包裝的相容性是研究的重點，查閱相關(guān)資料后，本文對美國藥品包裝材料的研究過程以及相容性測試做出概述，并與我國現(xiàn)狀相比較，希望從中能夠獲得借鑒。

藥品包裝包裝研發(fā)相容性

藥品包裝材料是指藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)的藥品和醫(yī)療機(jī)構(gòu)配制的制劑所使用的直接接觸藥品的包裝材料和容器，簡稱藥包材。包裝在藥品的生產(chǎn)和使用過程中對于保護(hù)產(chǎn)品質(zhì)量起到了重要的作用，一旦包裝破損會使藥物變質(zhì)導(dǎo)致用藥者無法治愈、甚至致病或死亡，過去幾十年中有許多藥物不良反應(yīng)是和藥品包裝有關(guān)的[1]。

藥包材按照性能一般分為3類：直接接觸藥品且直接使用的藥包材；直接接觸藥品，但便于清洗，在實際使用過程中，經(jīng)清洗后需要并可以消毒滅菌的藥包材；其他可能直接應(yīng)影響藥品質(zhì)量的藥包材[2]。按照材料種類不同，藥包材可分為6類：玻璃、橡膠、塑料、陶瓷、金屬及上述成分的組合。按形狀分有容器、片/袋、塞、蓋等。從藥包材的不同分類情況不難看出其研究的復(fù)雜性、專屬性和特殊性。

1　我國藥品包裝現(xiàn)狀

1.1我國藥包材的監(jiān)管與生產(chǎn)

2001年重新修訂的《藥品管理法》，確立了藥品包裝管理的法律依據(jù)，2004年頒布了《直接接觸藥品的包裝材料和容器管理辦法》。為了進(jìn)一步建立完整的藥包材國家體系，于2006年制定了《直接接觸藥品的包裝材料和容器標(biāo)準(zhǔn)匯編》（YBB），其中首次提出了藥品包裝與相容性的概念。除此以外，還有國家批準(zhǔn)的企業(yè)注冊標(biāo)準(zhǔn)，企業(yè)注冊標(biāo)準(zhǔn)也是藥包材標(biāo)準(zhǔn)體系的一部分，因此，經(jīng)批準(zhǔn)品種的注冊標(biāo)準(zhǔn)便具有了法律效力[3]。

作為藥包材生產(chǎn)企業(yè)，需要取得《藥包材生產(chǎn)企業(yè)許可證》，有效期5年，期滿再注冊。其中，對藥包材生產(chǎn)全過程的質(zhì)量管理要求在《藥包材生產(chǎn)現(xiàn)場考核通則》中均作了相應(yīng)規(guī)定。從目前注冊申請流程及管理辦法來看，藥包材在注冊時的質(zhì)量是可控且可預(yù)防的，正式生產(chǎn)時，質(zhì)量控制主要由藥包材企業(yè)執(zhí)行?，F(xiàn)行的監(jiān)管主要屬于證前監(jiān)管，僅對藥包材企業(yè)在藥包材注冊、再注冊時有約束力。藥包材注冊后的生產(chǎn)質(zhì)量控制依靠企業(yè)自身、使用企業(yè)的供應(yīng)商管理以及監(jiān)管機(jī)構(gòu)的抽查。由于我國實行藥包材和藥品分別注冊的管理模式，生產(chǎn)企業(yè)在注冊時已提交了詳細(xì)的資料，而法規(guī)沒有明確賦予藥品生產(chǎn)企業(yè)對藥包材的使用責(zé)任，部分藥品生產(chǎn)企業(yè)選用藥包材時不再進(jìn)行嚴(yán)格的相容性和實用性考察，容易產(chǎn)生質(zhì)量隱患。

1.2我國藥包材研發(fā)現(xiàn)狀

我國對于藥包材的注冊及生產(chǎn)過程有相應(yīng)的監(jiān)管，但藥包材的研發(fā)階段的質(zhì)量管理有所欠缺。大部分情況下，當(dāng)藥包材使用企業(yè)（也就是藥品生產(chǎn)企業(yè)）提出包裝要求后，有關(guān)的產(chǎn)品質(zhì)量和技術(shù)參數(shù)由包裝生產(chǎn)企業(yè)負(fù)責(zé)研究和制定，然后將產(chǎn)品交由藥品生產(chǎn)企業(yè)試用，并進(jìn)行相關(guān)測試。事實上，包裝材料研發(fā)人員往往缺乏對跨專業(yè)、跨學(xué)科的了解，導(dǎo)致對客戶提供的新產(chǎn)品質(zhì)量要求的模糊，缺乏量化指標(biāo)和參考質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。而整個研發(fā)過程都是藥包材企業(yè)主導(dǎo)，包括查閱相關(guān)的法律法規(guī)、國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)線要求及生產(chǎn)，如果缺乏相關(guān)知識，與包材使用企業(yè)信息溝通不及時，很有可能會導(dǎo)致最終的藥包材質(zhì)量不穩(wěn)定，不能滿足使用需求，無法實現(xiàn)預(yù)期的經(jīng)濟(jì)指標(biāo)甚至不能通過權(quán)威機(jī)構(gòu)認(rèn)證，直接影響到藥品申請注冊失敗[4]。

2012年開始，國家食品藥品監(jiān)督管理局重點推動開展藥包材的相容性研究和安全性評價工作。根據(jù)《直接接觸藥品的包裝材料和容器管理辦法》，藥包材申請注冊時，生產(chǎn)企業(yè)必須提供藥品與包材的穩(wěn)定性測試數(shù)據(jù)和相容性測試結(jié)果。在《化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》中，介紹了藥品與包裝材料進(jìn)行相容性研究的過程，強(qiáng)調(diào)相容性研究主要是針對包裝材料對藥品的影響進(jìn)行，但是，其中并沒有介紹系統(tǒng)性的相容性研究概念以及具體要求。我國藥包材領(lǐng)域雖然有2000余家注冊企業(yè)，但以中小型企業(yè)為主，科研能力弱，對于很多項目沒有科學(xué)有效的檢測方法，制藥企業(yè)也不能有效地評價藥包材的性能，導(dǎo)致到了申請注冊階段才開始做相容性研究，直接影響了申請進(jìn)度。此外，我國在高質(zhì)量的藥包材研發(fā)上始終是短板，新型包材基本靠進(jìn)口[5]。

2　美國藥品包裝研發(fā)現(xiàn)狀

2.1美國藥品包裝的監(jiān)管與生產(chǎn)

在美國，藥品在投放市場前需要得到認(rèn)證，而產(chǎn)品的包裝作為藥品的一部分也需要通過檢測。除了FDA，許多聯(lián)邦機(jī)構(gòu)對于食品藥品的包裝都有管轄權(quán)，比如消費者產(chǎn)品安全委員會（CPSC）。隨著越來越多營養(yǎng)品和食品介于藥品和食品之間，美國農(nóng)業(yè)部（USDA）也會介入。美國國會還通過了其他適用于藥品包裝的法規(guī)和機(jī)構(gòu)，包括有毒物質(zhì)控制法案（TOSCA），職業(yè)安全與健康管理局（OSHA），資源保護(hù)與回收法（RCRA）等。所有的機(jī)構(gòu)在監(jiān)管時，必須在開發(fā)或認(rèn)證產(chǎn)品包裝時查閱和遵守美國藥典（USP）和國家處方集（NF），它的要求帶有法律效力。監(jiān)管內(nèi)容涵蓋包裝材料的選擇、包裝生產(chǎn)、驗收過程、制藥包裝和標(biāo)簽以及后續(xù)在藥品生產(chǎn)時收到的信息（包括批號記錄）審查以及記錄不合格產(chǎn)品的方法和控制或者生產(chǎn)過程中的程序問題。

包裝是藥品的一部分，因此包裝好的成品必須一起作為新藥申請遞交。有些包裝的組成和材料或者其中一個組件是保密的，生產(chǎn)商認(rèn)為該信息屬于商業(yè)機(jī)密。這其中包括沒有申請專利的，關(guān)于產(chǎn)品或者工藝的敏感信息。FDA有程序?qū)ｉT保護(hù)這些信息，但作為遞交申請的一部分，生產(chǎn)商要建立DMF (藥用原輔材料等級備案文件)管理制度。生產(chǎn)商直接將機(jī)密信息遞交給FDA，這些信息將會保留在DMF中，并且在新藥申請者的同意下只能由FDA查看。包裝廠商每年需要向FDA遞交一份DMF修改材料，2～3年接受FDA復(fù)查。

此外，美國對藥品生產(chǎn)廠商和包裝材料生產(chǎn)商的責(zé)任區(qū)分明確，包裝材料的關(guān)鍵指標(biāo)和規(guī)格都是由藥品生產(chǎn)企業(yè)制定。藥品生產(chǎn)企業(yè)會委托第三方或者親自進(jìn)行USP中列出的測試，包括適應(yīng)性、可接受性、安全性和相容性。而包裝企業(yè)只需按要求進(jìn)行驗證，因此，包裝企業(yè)關(guān)注原料和生產(chǎn)過程控制，很少或幾乎不進(jìn)行微生物限度、生物毒性以及析出物測試等，穩(wěn)定性和相容性的測試也均由藥品生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行，藥品生產(chǎn)企業(yè)與包裝企業(yè)不會共享測試結(jié)果，但是包裝生產(chǎn)商和藥品生產(chǎn)商共同承擔(dān)保證包裝材料品質(zhì)的責(zé)任[6]。

FDA對藥包材的監(jiān)管主要在其與藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控之間的關(guān)系，通過賦予藥品生產(chǎn)企業(yè)明確的責(zé)任，設(shè)立嚴(yán)格的測試和評價標(biāo)準(zhǔn)，對藥包材審批和審批后的改變嚴(yán)格把關(guān)，從而對包裝安全性和有效性進(jìn)行有效控制。在質(zhì)量控制上，一方面FDA可隨時對藥包材生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行現(xiàn)行藥品生產(chǎn)管理規(guī)范（CGMP）的現(xiàn)場審計，另一方面依賴生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量控制和供應(yīng)商管理體系對藥包材生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行管理。最后形成FDA監(jiān)管藥品生產(chǎn)商，藥品生產(chǎn)商監(jiān)管藥包材生產(chǎn)企業(yè)的局面。

2.2美國藥品包裝研發(fā)過程

在美國，藥包材生產(chǎn)商和藥品生產(chǎn)商互相獨立同時也緊密合作。藥物研發(fā)經(jīng)歷多個階段，其中某些階段包括包裝的研發(fā)。表1中所示的是一個藥物基本研發(fā)的過程。其中列舉了每一個階段需要的時間以及階段目標(biāo)。包裝的研發(fā)不能晚于藥品研發(fā)2～2.5年，因為從這個階段開始，藥物基本化合物已經(jīng)確定且準(zhǔn)備向監(jiān)管部門遞交文件。包裝的應(yīng)用必須充分考慮到未來的趨勢，因為在做決定的3～5年后才會開始著手穩(wěn)定性的測試[7]。

表1　包含藥品包裝研發(fā)的新藥開發(fā)過程

在選擇包裝系統(tǒng)和材料時，熟悉包裝經(jīng)濟(jì)和技術(shù)的人員會參與進(jìn)來。其中臨床前實驗階段對于藥品包裝來說非常重要，在這個階段需要決定包裝尺寸、材質(zhì)、保護(hù)方式以及其他必須的性能。如果穩(wěn)定性測試結(jié)果以及更多的臨床試驗顯示最初設(shè)定的使用方法有問題時，包裝必須推翻重來。穩(wěn)定性測試的時候大量的時間和金錢會投入到包裝上，如果包裝的選擇晚了3～4年，會極大地浪費時間及金錢。因此，在整個包裝研發(fā)周期中，需要藥品生產(chǎn)商和藥包材生產(chǎn)商緊密合作，共同合作參與藥包材的研發(fā)應(yīng)用[8]。

FDA于1999年發(fā)布了《人用藥品和生物制品包裝用容器密封系統(tǒng)指導(dǎo)原則》，該原則要求遞交藥包材申請時，需要遞交相容性測試的結(jié)果。該指導(dǎo)原則中還提到了不同給藥途徑的制劑與包裝容器需要區(qū)別對待的概念。而且根據(jù)劑型的不同，適用性中保護(hù)性、安全性、相容性的研究內(nèi)容也不盡相同。對于高風(fēng)險的吸入制劑，還起草了《口服吸入和經(jīng)鼻吸入制劑提取物和溶出物最佳規(guī)范：PQRI推薦綜述》及配套文件[9]。

3　結(jié)語

美國在藥品包裝研究方面起步早，發(fā)展相對成熟。從研發(fā)角度來看，藥包材的研發(fā)和新藥的開發(fā)基本同時進(jìn)行。作為新藥申請的一部分，在整個新藥研發(fā)階段，藥包材的研發(fā)人員參與其中，且及時得到反饋并進(jìn)行改進(jìn)，在遞交新藥申請前達(dá)到所有包材測試要求。在生產(chǎn)階段，藥包材生產(chǎn)商和藥品生產(chǎn)企業(yè)各司其職，藥包材生產(chǎn)商對包材進(jìn)行質(zhì)量控制，而藥品生產(chǎn)企業(yè)制定所有藥包材的關(guān)鍵指標(biāo)并根據(jù)USP進(jìn)行相關(guān)測試，同時法規(guī)也明確保護(hù)藥包材生產(chǎn)商的商業(yè)機(jī)密。形成FDA審查藥品生產(chǎn)企業(yè)，而藥品生產(chǎn)企業(yè)依靠生產(chǎn)管理體系和供應(yīng)商管理制度監(jiān)督藥包材生產(chǎn)商的監(jiān)管模式，明確了藥品生產(chǎn)企業(yè)與藥包材生產(chǎn)商之間的相互職責(zé)和義務(wù)。

在中國，由于藥包材的質(zhì)量近些年才得到很大的重視，許多研發(fā)中的新藥已錯過了藥包材測試的最好時機(jī)。而且，在我國藥包材和新藥申請是分開進(jìn)行的，由藥包材生產(chǎn)商提供包材的各項測試結(jié)果并遞交注冊申請，由于沒有相應(yīng)的保護(hù)機(jī)制，許多藥包材生產(chǎn)商不愿意與藥品生產(chǎn)商共享包材的具體信息。另一方面，我國的藥包材生產(chǎn)企業(yè)主要以中小型企業(yè)為主，在新產(chǎn)品研發(fā)方面實力不夠。此外，雖然我國的相容性法規(guī)主要參考?xì)W美發(fā)達(dá)國家，對醫(yī)藥企業(yè)開展相關(guān)研究和測試有借鑒作用[13]，但是藥品包裝及相容性研究的主體還是屬于藥包材生產(chǎn)企業(yè)的職責(zé)范圍，從整個研發(fā)過程和目前的法規(guī)來看，藥包材研發(fā)仍有很大的提升空間。

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Summary and comparison of the research and development of drug packaging between China and USA

BAI Yingyu, LIU Li
（School of Pharmacy, Shanghai Jiao Tong University, Shanghai 200240, China）

More and more attention has been paid to the research and development of drug packaging material in China, however, the integral level in this field is still lower. In the study of drug packaging, compatibility of materials attracts much more focus. This paper reviews the research process and the compatibility test of drug packaging materials in USA, which are compared with the domestic status quo in order to provide some inspiration.

drug packaging; packaging development; compatibility

·藥師實踐·

R951; TB489

C

1006-1533(2015)15-0059-03

2015-03-30）