二氧化鈦納米粒子的合成及其在腫瘤治療中的應(yīng)用

王　敏, 周治國, 楊仕平

(上海師范大學(xué) 生命與環(huán)境科學(xué)學(xué)院,上海 200234)

二氧化鈦納米粒子的合成及其在腫瘤治療中的應(yīng)用

王敏, 周治國, 楊仕平

(上海師范大學(xué) 生命與環(huán)境科學(xué)學(xué)院,上海 200234)

摘要:二氧化鈦作為一種重要的無機(jī)材料,被應(yīng)用于各個領(lǐng)域,尤其是在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用越來越受到廣泛關(guān)注.主要綜述了二氧化鈦納米材料的主要合成方法及其在腫瘤治療方面的應(yīng)用.其合成方法主要有氣固液相法三大類,其中主要介紹了液相合成法中的溶膠—凝膠法、水熱法、溶劑熱法、微乳液法.并且進(jìn)一步介紹了其在腫瘤治療方面的光動力學(xué)、光熱及聲動力學(xué)療法原理及應(yīng)用實例.最后總結(jié)及展望了二氧化鈦納米材料在生物醫(yī)學(xué)方面的應(yīng)用前景.

關(guān)鍵詞:二氧化鈦; 液相合成; 腫瘤治療; 光學(xué)療法

0引言

自然界中,二氧化鈦主要有板鈦礦型、銳鈦礦型和金紅石礦型三種晶型[5].金紅石礦是熱力學(xué)最穩(wěn)定的相,而無數(shù)研究已證明銳鈦礦的光催化活性比金紅石礦的高,且銳鈦礦在納米晶二氧化鈦中處于主導(dǎo)地位.板鈦礦由于表面自由能比金紅石礦低,所以是低溫穩(wěn)定相并且通常是由二氧化鈦的多相混合物得到的[6].結(jié)構(gòu)上,板鈦礦型屬斜方晶系,銳鈦礦型和金紅石礦型屬正方晶系,二者都是相互連接的TiO6八面體結(jié)構(gòu).它們的差別在于八面體的畸變程度和八面體間相互連接的方式,而正是這種結(jié)構(gòu)上的差異導(dǎo)致了這兩種晶型截然不同的質(zhì)量密度和電子能帶結(jié)構(gòu).銳鈦礦晶體的禁帶寬度大約在3.2 ev,金紅石相大約為3.0 ev,且它們的最大吸收波長分別為387和413 nm.一般用于抗癌治療的主要是銳鈦礦型和金紅石礦型,且銳鈦礦型的抗癌活性最高[7].

而且,近年來關(guān)于二氧化鈦在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域方面的應(yīng)用研究也倍受關(guān)注.納米二氧化鈦在紫外光(h≥3.2 eV)照射下,產(chǎn)生的活性氧及空穴等組分能對腫瘤細(xì)胞內(nèi)外的生物大分子產(chǎn)生強(qiáng)氧化作用,從而能夠有效地殺傷癌細(xì)胞[8].此外,由于納米二氧化鈦能被正常組織內(nèi)血管周圍的巨噬細(xì)胞所吞噬,不會產(chǎn)生白細(xì)胞減少等毒副作用,因而它可能將成為最具前途的抗癌光敏藥劑之一.

1二氧化鈦納米材料的制備

二氧化鈦納米材料作為一種新型的高性能材料,被廣泛應(yīng)用在各個領(lǐng)域中,其制備方法的研究也較為廣泛.目前制備二氧化鈦納米材料的方法主要有氣相法、固相法和液相法三大類.

1.1　氣相法

TiO2納米材料的氣相合成方法主要包括物理氣相沉積法、化學(xué)氣相沉積法.其中化學(xué)氣相沉積法又包括氣相氧化法、氣相分解法、氣相水解法及氣相氫氧火焰水解法.氣相法由于反應(yīng)溫度高,因此具有成核速度快、產(chǎn)品結(jié)晶度高、純度高、生成粒子團(tuán)聚少、粒徑易控制等優(yōu)點.但這種合成方法過程較短,自動化程度高;且因該合成過程溫度較高,腐蝕嚴(yán)重,設(shè)備材質(zhì)要求較嚴(yán),對工藝參數(shù)控制要求精確,產(chǎn)品成本較高[9].施利毅、李春忠[10]等利用N2攜帶TiCl4蒸氣,將其預(yù)熱到435 ℃后經(jīng)套管噴嘴的內(nèi)管進(jìn)入高溫管式反應(yīng)器,O2經(jīng)預(yù)熱到870 ℃后經(jīng)套管噴嘴的外管也進(jìn)入反應(yīng)器進(jìn)行反應(yīng),利用粒子捕獲系統(tǒng)捕獲生成的二氧化鈦納米顆粒,其粒徑和形態(tài)可控,催化活性較高.

1.2　固相法

固相法合成納米粒子是利用固態(tài)物料熱分解或發(fā)生化學(xué)反應(yīng)而制備的.此方法一般具有界面擴(kuò)散的特點,并且通常需要將固體粉碎后方可用于制備.TiO2納米材料的固相合成方法主要有氧化還原法、熱解法和反應(yīng)法.比較常用的是偏鈦酸鹽熱解法制備納米二氧化鈦.此方法制得的二氧化鈦納米材料粒徑分布較寬,工藝簡單,操作易行,可批量生產(chǎn).章金兵、許民[11]等以TiOSO4·2H2O和Na2C2O4為原料,在室溫固相中合成了草酸氧鈦前驅(qū)體,然后再通過500 ℃的高溫?zé)岱纸? h,經(jīng)純化后即可得到納米二氧化鈦.

1.3　液相法

目前,制備TiO2納米材料應(yīng)用最廣泛的方法是利用各種前驅(qū)體的液相合成法.這種方法的優(yōu)點是:容易控制成核、原料來源廣泛、成本較低、設(shè)備簡單、便于大規(guī)模生產(chǎn)且可制得高純度的納米復(fù)合氧化物.但是產(chǎn)品粒子的均勻性比較差,在干燥和煅燒過程中易發(fā)生團(tuán)聚.液相法通常是選擇可溶于水或有機(jī)溶劑的金屬鹽類然后使金屬鹽以離子或分子狀態(tài)均勻溶解在溶劑中,再選擇一種合適的沉淀劑或采用蒸發(fā)、結(jié)晶、升華、水解等過程,將金屬離子均勻沉淀或結(jié)晶出來,再經(jīng)過脫水或熱分解制得粉體.近些年應(yīng)用最普遍的液相制備方法主要包括溶膠—凝膠法、水熱法、溶劑熱法和微乳液法.

1.3.1溶膠凝膠法

溶膠凝膠法是1980年代興起的一種制備納米材料的濕化學(xué)方法,也是液相合成制備二氧化鈦的典型方法,在溶膠凝膠過程中,含鈦前驅(qū)體(通常是無機(jī)金屬鹽或金屬有機(jī)化合物)經(jīng)過水解和聚合反應(yīng)形成TiO2膠狀懸浮體或溶膠.目前使用最廣泛的前驅(qū)體是Ti(OEt)、Ti(i-PRO)、Ti(n-BuO)、Ti(SO)2和TiCl4.若為了得到結(jié)晶度較高的TiO2,一般需要將水解產(chǎn)物煅燒處理,再經(jīng)研磨,最終得到納米級TiO2粉體.

Antonelli和Ying[12]采用改進(jìn)的溶膠凝膠法第一次合成了熱穩(wěn)定的介孔填充的二氧化鈦納米粒子.此方法以三異丙氧基乙酰丙酮鈦作為前驅(qū)體,在有磷酸鹽表面活性劑的pH為3~6的溶液中發(fā)生水解反應(yīng)并且在80 ℃陳化2 d,即可得到六方填充的二氧化鈦介孔結(jié)構(gòu).

Baiju和Shukla[13]等通過用溶膠凝膠法以鈦丙醇鹽作為前驅(qū)體,在無水乙醇中制備了無定形TiO2粉末.并且通過控制鈦丙醇鹽與水的摩爾比,在400~800 ℃高溫下煅燒,可以得到不同形貌、晶型、尺寸、比表面積及相結(jié)構(gòu)的TiO2介孔納米晶粉末.

Santos和Faria[14]等以四異丙醇鈦為前驅(qū)體,采用溶膠凝膠的合成方法,經(jīng)過水熱處理及后期的干燥煅燒即可得到TiO2納米晶粉末.

1.3.2水熱法

水熱法是一種常用的制備微粒的方法,通常是在一個內(nèi)含聚四氟乙烯內(nèi)襯的鋼制高壓水熱釜中在一定的溫度和壓力下進(jìn)行水相反應(yīng),通過控制前驅(qū)體中的水或有機(jī)溶液的溫度和壓力進(jìn)行反應(yīng).水熱法中使用最普遍的前驅(qū)體是Ti(SO4)2、H2TiO(C2O4)2、鈦的鹵化物和鈦酸丁酯等.通過使用不同的溶劑和表面活性劑,水熱法還可以合成各種形貌的納米TiO2,如顆粒狀、棒狀、線狀、管狀等形貌.研究中發(fā)現(xiàn),當(dāng)反應(yīng)前驅(qū)物為四氯化鈦和鹽酸時,在用水熱法制備TiO2納米材料時,可以通過改變反應(yīng)條件,如反應(yīng)溫度、壓力及濃度,得到不同形貌的納米材料,如顆粒狀、棒狀、花朵狀和片狀.且影響產(chǎn)物形貌最重要的因素是反應(yīng)壓力.

Cheng和Ma[15]等在不同的水熱合成條件(TiCl4濃度、溫度、pH、礦化劑)下,以TiCl4為原料合成了不同晶型、形貌和粒徑大小的TiO2納米產(chǎn)物.結(jié)果表明:當(dāng)TiCl4濃度大于0.5 mol/L,采用SnCl4或是 NaCl作為礦化劑,在220 ℃反應(yīng)2 h,可得到平均粒徑為20 nm金紅石型TiO2;而當(dāng)反應(yīng)溶液的pH>7,在220 ℃反應(yīng)2 h,可得到平均粒徑為10 nm銳鈦礦型TiO2.

Kolen′ko和Kovnir[16]等通過將TiO2·nH2O與NaOH水溶液混合然后將它們放置在水熱釜中在110,160,200 ℃反應(yīng)20 h,然后通過離心及去離子水洗滌幾次再經(jīng)500 ℃的熱處理6 h及恒溫煅燒10 h即可得到TiO2納米棒.而且通過調(diào)整反應(yīng)溫度及后期的處理條件(是否用HCl處理,恒溫退火的氣氛),可以得到不同形貌、晶型及結(jié)構(gòu)的TiO2納米棒.

呂玉珍和汪樂鋒[17]等利用水熱法將一定量0.05 mol/L草酸鈦鉀的水溶液與適量的過氧化氫水溶液以摩爾比為1∶200混合,并用鹽酸溶液調(diào)整混合溶液的pH值.待混合溶液反應(yīng)完全后繼續(xù)攪拌一定時間.然后將所得混合溶液轉(zhuǎn)移至反應(yīng)釜中,在150 ℃加熱處理0.5~5 h,然后停止加熱.待自然冷卻后,過濾分離出固體沉淀物,并用無水乙醇和去離子水洗滌沉淀多次,再在70 ℃條件下烘干即可得到粉末樣品.他們利用簡單溫和的水熱法在制備出帶狀二氧化鈦納米花結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上,通過調(diào)整混合溶液的攪拌時間和水熱反應(yīng)時間,在不使用任何表面活性劑的條件下,實現(xiàn)了對反應(yīng)體系中氣泡模板和產(chǎn)物形貌的調(diào)控,獲得了花狀二氧化鈦納米棒結(jié)構(gòu).

1.3.3溶劑熱法

溶劑熱法是近20年來發(fā)展起來的一種重要的的無機(jī)晶體材料的合成方法,它與水熱法很相似,但所用溶劑為非水有機(jī)溶劑,因而合成的性質(zhì)和特點同普通水熱法仍有較大差異,而且所適用的體系也不同.溶劑熱法是指在反應(yīng)管中,以水或甲醇、乙醇等非水溶劑為介質(zhì).加入反應(yīng)物然后加熱到一定溫度,致使反應(yīng)體系內(nèi)部處于高溫高壓狀態(tài).在這樣特殊的反應(yīng)條件下,反應(yīng)物將發(fā)生一些奇妙的反應(yīng),生成通常反應(yīng)條件下不能生成的產(chǎn)物,進(jìn)而得到具有特殊組成和形貌的納米材料.與水熱法相比,溶劑熱法有許多優(yōu)點,例如:其合成工藝簡單、易于操作;可供選擇的反應(yīng)溶劑范圍十分廣泛,可以選擇具有不同理化性質(zhì)的溶劑來進(jìn)行反應(yīng),因而使反應(yīng)的可控自由度增加了;能夠直接獲得結(jié)晶度高、分散性好、純度高、粒徑大小可控的納米粉體材料;反應(yīng)溫度更高,能更好地控制TiO2納米顆粒的大小、形態(tài)分布和晶型且用不同的表面活性劑可以調(diào)整生成納米棒的形貌.

Yang和Liu[18]等采用溶劑熱的合成路線以TiF4和2-異丙醇合成了具有優(yōu)越光催化性能的高達(dá)64%含量的{001}面的單晶銳鈦礦型TiO2納米片.

Li[19]等在碳納米管模板上以TiOSO4為前驅(qū)體,在醇溶液中用溶劑熱法在110 ℃高壓反應(yīng)釜中反應(yīng)48 h,再高溫煅燒4 h以除去碳納米管模板及其他的有機(jī)成分殘留,即可得到尺寸大約為360~400 nm.介孔TiO2納米管.該納米管是形貌可控的且有很好晶紋的銳鈦礦相,并具有相當(dāng)高的苯酚降解活性.

Yin和Wu[20]等利用溶劑熱法將 H2Ti4O9·0.25H2O分散在甲醇乙醇等有機(jī)溶劑中,然后在不銹鋼反應(yīng)釜中在合適的溫度下反應(yīng)1 h,再經(jīng)過過濾洗滌真空干燥得到了纖維狀TiO2.

1.3.4微乳液法

微乳液法制備納米二氧化鈦是近年來才發(fā)展起來的一種方法.微乳液是指熱力學(xué)穩(wěn)定分散的互不相溶的液體組成的宏觀上均一而微觀上不均勻的液體混和物.該法的制備原理是在表面活性劑作用下使兩種互不相溶的溶劑形成一個均勻的乳液.利用這兩種微乳液間的反應(yīng)可得到無定型的二氧化鈦,經(jīng)煅燒、晶化得到二氧化鈦納米晶.此法得到粒子形貌多樣、純度高、粒度小而且分布均勻.但穩(wěn)定微乳液的制備較困難,因此,此法的關(guān)鍵在于制備穩(wěn)定的微乳液.

Gao和Wang[21]等采用微乳液法以四鈦酸為原料以F127為模板在水、環(huán)己烷、正丁醇等系統(tǒng)中反應(yīng),然后在高溫下煅燒以除去模板即可得到介孔TiO2.此方法合成的TiO2具有較高的比表面積、均勻的粒徑及較好的光催化活性和較高的甲基橙降解率.

2二氧化鈦納米材料的生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用

2.1　光動力學(xué)治療方面的應(yīng)用

二氧化鈦納米材料除具有普通納米材料的特性外,還具有好的生物相容性、光催化活性、穩(wěn)定的醫(yī)療性能,因而其在生物醫(yī)學(xué)尤其是光動力治療腫瘤方面的應(yīng)用前景十分廣泛.

2.1.1光動力學(xué)治療機(jī)理

當(dāng)在水溶液中時,便產(chǎn)生大量的活性氧系列粒子如羥基自由基、超氧離子、單線態(tài)氧等.羥基自由基通常被認(rèn)為是活性最強(qiáng)的,因此它能夠誘導(dǎo)發(fā)生腫瘤細(xì)胞的氧化性損傷反應(yīng)[24].而單線態(tài)氧雖然不屬于自由基,但它也能夠誘導(dǎo)產(chǎn)生氧化性損傷,它可與不飽和脂肪酸反應(yīng)產(chǎn)生超氧化物反過來又激發(fā)了脂質(zhì)的超氧化過程;此外,它還可以與細(xì)胞核內(nèi)的核苷酸反應(yīng)產(chǎn)生相應(yīng)的氧化產(chǎn)物以阻礙細(xì)胞增殖[25].

2.1.2光動力學(xué)治療實驗性研究

Lagopatia和Kitsiou等[26]用溶膠—凝膠法合成了納米結(jié)構(gòu)的TiO2溶膠,并用此納米溶膠培養(yǎng)MCF-7和MDA-MB-468乳腺癌上皮細(xì)胞.然后使用UV-A (波長350 nm)照射20 min,隨即分析該納米溶膠對細(xì)胞周期及活性的影響.結(jié)果表明:MCF-7的細(xì)胞周期不受任何影響,MDA-MB-468的細(xì)胞周期則受到明顯影響,呈現(xiàn)明顯的誘導(dǎo)性凋亡和死亡;大約50%~60%的MCF-7的細(xì)胞失去活性,而75%~85% 的MDA-MB-468的細(xì)胞失去活性.這一結(jié)果表明紫外線照射下的TiO2納米溶膠對惡性MDA-MB-468癌細(xì)胞的影響更大,可以顯著的誘導(dǎo)MDA-MB-468癌細(xì)胞出現(xiàn)凋亡及死亡.而且這一抗癌凋亡過程與胱天蛋白酶3介導(dǎo)的PARP分解有關(guān).并且通過調(diào)整TiO2納米粒子的粒徑或是表面結(jié)構(gòu)及組成或使用可見光來產(chǎn)生誘導(dǎo)激發(fā)等條件來進(jìn)一步優(yōu)化光動力癌癥治療也是可能的.

Hu和Huang[27]等用Ti(OC4H9)4和氧化石墨烯合成了氧化石墨烯二氧化鈦復(fù)合物.此復(fù)合物與沒有修飾的二氧化鈦相比,具有優(yōu)越的可見光吸收及光催化性能.而且無論是在細(xì)胞自由狀態(tài)下還是在體內(nèi),氧化石墨烯二氧化鈦在可見光照射后都能夠產(chǎn)生活性氧系列粒子.檢測發(fā)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)的線粒體膜電位、細(xì)胞活性、超氧化物歧化酶過氧化氫酶的活性都出現(xiàn)明顯的降低同時伴隨著丙二醛量的增加,而且細(xì)胞凋亡蛋白酶的活性明顯增強(qiáng),這些都誘導(dǎo)著腫瘤細(xì)胞的凋亡.總的結(jié)果表明氧化石墨烯二氧化鈦復(fù)合物具有杰出的光動力抗癌活性而沒有暗細(xì)胞毒性.

Yamaguchi和Kobayashi等[28]用不同濃度的聚乙二醇(PEG)修飾具有水分散性的新奇二氧化鈦納米粒子來孵育單層和球形的C6細(xì)胞,在紫外光照射下,超過90%的細(xì)胞出現(xiàn)死亡及生長抑制.這一研究結(jié)果表明新合成的光激發(fā)的TiO2-PEG 具有抗癌活性,而且利用該納米粒子來進(jìn)行的光動力學(xué)治療可用于膠質(zhì)瘤的新奇治療策略.

2.2　光熱力學(xué)治療的應(yīng)用

近年來,與傳統(tǒng)手術(shù)治療相比,基于無機(jī)納米材料和近紅外光的熱療技術(shù)具有很多優(yōu)勢,因而受到廣泛關(guān)注.熱療的優(yōu)勢主要有廉價、預(yù)期的發(fā)病率和死亡率的降低、適合實時成像指導(dǎo)及其非侵入性的特點適合對門診病人進(jìn)行燒蝕程序.與目前應(yīng)用于臨床的光動力學(xué)治療一樣,熱療也是將光與藥物結(jié)合導(dǎo)致靶向組織的選擇性損傷.但是它又與光動力學(xué)治療有區(qū)別,熱療主要是利用熱量而光動力學(xué)治療是利用活性氧系列粒子來破壞腫瘤細(xì)胞.對于腫瘤細(xì)胞的不可逆轉(zhuǎn)的破壞,熱療通常需要超過60 min的46 ℃以上的熱處理[29].

Lee和Hong[30]等通過簡單的電化學(xué)陽極處理鈦薄箔,得到高生物相容性的具有熱偶聯(lián)試劑性質(zhì)的較高光熱效果的TiO2納米管.此TiO2納米管與近紅外光結(jié)合可以在短時間內(nèi)破壞腫瘤細(xì)胞而不損傷臨近的健康細(xì)胞,因此可以成為熱治療的一種潛在治療試劑.體外細(xì)胞實驗結(jié)果表明在近紅外光照下,只有將TiO2納米管與近紅外光結(jié)合的條件下才能產(chǎn)生高的細(xì)胞死亡率和破壞率.

2.3　聲動力學(xué)治療的應(yīng)用

作為一種新的物理療法,聲動力學(xué)治療利用超聲波輻射而不是光敏化作用來治療各種類型的癌癥.二氧化鈦不僅通過光照射可以產(chǎn)生活性氧包括單線態(tài)氧,而且通過超聲輻射也可以產(chǎn)生,而這些粒子可以破壞腫瘤細(xì)胞及誘導(dǎo)其凋亡[31].

Harada等[32]用二氧化鈦納米粒子和聚丙烯胺產(chǎn)生聚乙二醇接枝而形成核殼型的二氧化鈦納米粒子包埋于聚離子復(fù)合物膠束.在治療應(yīng)用方面,該膠束有效地提高了二氧化鈦納米粒子在生理條件下的分散穩(wěn)定性.通過HeLa細(xì)胞實驗,第一次證明通過超聲波處理二氧化鈦復(fù)合物微?？梢援a(chǎn)生1O2,并且該微粒還具有只在超聲波輻射的區(qū)域有殺死細(xì)胞的能力.

3總結(jié)與展望

近十年來,人們對納米二氧化鈦的制備方法、結(jié)構(gòu)、光催化性能等作了比較深入的研究,TiO2納米材料因其形貌的多樣性及優(yōu)異的理化性質(zhì)日益引起眾多研究者的廣泛關(guān)注和濃厚興趣.特別是近幾年來,人們發(fā)現(xiàn)TiO2納米顆粒無毒且生物相容性很好,因而在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域、生命科學(xué)方面的應(yīng)用也有很好前景.然而,二氧化鈦的電子空穴對只能在紫外光的照射下才能夠形成,并且這種光生電子和空穴很容易復(fù)合,這將大大降低其產(chǎn)生活性氧的效率進(jìn)而阻礙其實際應(yīng)用.因此,研發(fā)一種簡便、有效、成本低的合成方法且能充分利用太陽能的二氧化鈦納米粒子來提高其光動力治療效率是十分有意義,也是眾多研究者所期盼的.

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(責(zé)任編輯：郁慧)

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Synthesis of nanoscale titanium dioxide and its applicationin cancer therapyWANG Min, ZHOU Zhiguo, YANG Shiping

(College of Life and Environmental Sciences,Shanghai Normal University,Shanghai 200234,China)

Abstract:As an important inorganic material,titanium dioxide gets more and more attention and is used in various fields,especially in the biomedical field.This paper summarizes the main synthesis methods of titanium dioxide nanomaterial and its applications in cancer therapy area.The titanium dioxide nanomaterial can be prepared by gas,liquid and solid phase methods.Among them,we mainly introduce liquid phase methods including sol-gel method,hydrothermal method,solvothermal,and microemulsion method.We also further describe the principles of photodynamic therapy and photoacoustic treatment in cancer treatments and applications.Finally,we get the conclusions and have an outlook at the application of titanium dioxide nanomaterials in biomedicine.

Key words:titanium dioxide; liquid phase synthesis; cancer treatment; photo-therapy

通信作者:周治國,中國上海市徐匯區(qū)桂林路100號,上海師范大學(xué)生命與環(huán)境科學(xué)學(xué)院,郵編:200234,E-mail:zgzhou@shnu.edu.cn

基金項目:上海師范大學(xué)一般科研項目(SK201339)

收稿日期:2014-06-06

中圖分類號:O 614.41

文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A

文章編號:1000-5137(2015)02-0199-10