甲狀腺自身抗體與自然流產(chǎn)的關(guān)系及相關(guān)機制

王欣欣，李紅

（南京醫(yī)科大學附屬蘇州醫(yī)院，蘇州 215002）

甲狀 腺 自 身 抗 體（antithyroid autoantibody，ATA）是一類針對自身甲狀腺組織的器官特異性抗體，包括甲狀腺過氧化物酶抗體（thyroid peroxidase antibody，TPOAb）、甲狀腺球蛋白抗體（thyroglobulin antibody，TgAb）、促甲狀腺激素受體抗體（thyrotropin receptor antibody，TRAb）及抗鈉碘同向轉(zhuǎn)運體抗體（sodium iodide symporter body antibody，anti-NIS），都是提示甲狀腺自身免疫性疾病（autoimmune thyroid disease，AITD）的主要指標，在自然流產(chǎn)方面目前研究最多的是前兩種抗體。近年發(fā)現(xiàn)，ATA 陽性的患者即使甲狀腺功能在正常范圍內(nèi)，其發(fā)生自然流產(chǎn)、復發(fā)性自然流產(chǎn)（Recurrent Spontaneous Abortion，RSA）的 風 險 都 有 所 增加［1］，提示ATA 是預測自然妊娠和輔助生殖技術(shù)（ART）妊娠結(jié)局的重要指標。本文就甲狀腺功能正常者的ATA（即單純ATA 陽性或單純甲狀腺免疫異常）與自然流產(chǎn)的關(guān)系及其相關(guān)機制作一綜述。

一、甲狀腺自身抗體

TPOAb是由933個氨基酸殘基組成的分子量為103KD 的多克隆抗體，所針對的是具有多種不同抗原決定簇的甲狀腺過氧化物酶（thyroid peroxidase，TPO），TPO 是甲狀腺激素合成過程中的關(guān)鍵酶，具有催化碘的氧化、碘化酪氨酸剩余物和耦聯(lián)碘化甲狀腺原氨酸的作用［2］。正常情況下TPO 不溢出甲狀腺進入血液，但當甲狀腺發(fā)生病變，濾泡細胞結(jié)構(gòu)受到破壞時，TPO 進入外周血液，作為一種自身免疫性抗原，刺激機體產(chǎn)生TPOAb。TPOAb 與TPO 結(jié)合后，產(chǎn)生一系列抗體依賴性的細胞介導的細胞毒作用（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC），其在破壞甲狀腺細胞中發(fā)揮重要作用。

TgAb是第一個被發(fā)現(xiàn)的甲狀腺自身抗體，其特異性針對的是在甲狀腺濾泡中的甲狀腺球蛋白（thyroglobulin，TG）。TgAb與TG 結(jié)合后，自然殺傷細胞等效應細胞可以通過表面的Fc 受體與TgAb表面的Fc段特異性結(jié)合，從而發(fā)揮對甲狀腺濾泡上皮細胞的破壞作用。值得重視的是，當甲狀腺內(nèi)的TgAb積聚到一定程度時，可導致包括TG在內(nèi)的全身很多的蛋白發(fā)生水解，從而進一步引起全身多處組織損害［3］。

二、甲狀腺自身抗體與自然流產(chǎn)

自然流產(chǎn)是指妊娠在28周以前終止，胎兒體重不足1 000g者，發(fā)生率占妊娠的10%～15%［4］，與同一性伴侶連續(xù)發(fā)生3 次自然流產(chǎn)或以上者稱為RSA，發(fā)生率為1%～5%［5］，自身免疫型RSA 占免疫相關(guān)性RSA 的1／3，其發(fā)生與自身抗體的存在有關(guān)。ATA 陽性是甲狀腺自身免疫功能紊亂的標志，其對流產(chǎn)的影響日益受到關(guān)注。

早在20 世 紀90 年 代，Stagnaro-Green等［6］就發(fā)現(xiàn)在552 名孕婦中，ATA（TPOAb 或TgAb）陽性率為19.6%，ATA 陽性組孕婦的流產(chǎn)發(fā)生率為17.0%，而陰性組僅為8.4%，其中ATA 陽性與陰性組促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）的平均水平分別為2.35 mIU／L，1.6 mIU／L，均在正常范圍內(nèi)；此外，TPOAb陽性但甲狀腺功能正常的孕婦自然流產(chǎn)率較正常孕婦增加一倍，且與TPOAb的滴度高低或TSH 水平無關(guān)，而且不依賴于非器官特異性抗體的存在而存在，認為甲狀腺自身抗體是流產(chǎn)的相對獨立危險因素。這一觀點引起了很多學者對甲狀腺自身抗體與流產(chǎn)關(guān)系的探討。

Thangaratinam 等［7］的一項薈萃研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺自身抗體與流產(chǎn)有較大的相關(guān)性，對隊列研究進行薈萃分析后其優(yōu)勢比為3.90（95%CI 2.48～6.12），對病例對照研究進行薈萃分析后其優(yōu)勢比為1.80（95%CI 1.25～2.60）。隨后Liu 等［8］在一項前瞻性隊列研究中發(fā)現(xiàn)，甲狀腺功能正常的單純ATA 陽性組的流產(chǎn)風險比陰性組明顯增大，（5.7%vs.2.2%，OR2.71［CI 1.43～5.12］；P＝0.003）。Toulis等［9］還對接受體外受精-胚胎移植（in vitro fertilization and embryo transfer，IVFET）治療的患者的流產(chǎn)風險進行Meta分析，發(fā)現(xiàn)甲狀腺自身免疫異常的患者流產(chǎn)風險比甲狀腺自身免疫正?；颊吒? 倍。吳潔［10］認為，一般通過ART獲得妊娠的婦女，如果體內(nèi)甲狀腺抗體陽性，其流產(chǎn)的風險會顯著增高，所以建議行胚胎移植之前，最好檢測甲狀腺抗體是否陽性，以利于評估流產(chǎn)的風險。

很多研究選取了甲狀腺功能正常的婦女作為研究對象，雖然ATA 陽性與陰性組之間的TSH 水平差距無統(tǒng)計學意義，但是也發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能正常的ATA 陽性婦女在孕早期TSH 的水平是有重要細微變化的。Negro等［11］發(fā)現(xiàn)在通過ART 妊娠的甲狀腺功能正常的TPOAb陽性組中，發(fā)生流產(chǎn)的婦女在ART 前有較高TSH（2.8 mIU／L），正常分娩婦女的TSH 為1.6mIU／L，P＝0.032；TPOAb陰性組為1.1mIU／L。Chen等［1］發(fā)現(xiàn)流產(chǎn)患者中，盡管TSH 等甲狀腺功能指標在正常范圍內(nèi)，孕早期合并ATA 陽性者的TSH 比ATA 陰性者略高，平均高出0.61mIU／L，提示在ATA 陽性孕婦中，甲狀腺代償功能不足或者輕度的甲狀腺功能減退可能是流產(chǎn)的潛在因素。

Stagnaro-Green等［12］也在隨后的試驗中發(fā)現(xiàn)復發(fā)性自然流產(chǎn)組的甲狀腺自身抗體顯著高于對照組。Ticconi等［13］發(fā)現(xiàn)甲狀腺抗體在復發(fā)性自然流產(chǎn)組的檢出率為28.75%，顯著高于對照組的13%，其中在復發(fā)性流產(chǎn)患者中TPOAb或TgAb單獨陽性 的 比 例 分 別 為8.7%、5.6%。Grossmann 等［14］研究證實有過一次及以上自然流產(chǎn)史的未生育婦女相對無自然流產(chǎn)史的已生育婦女，有更高的TPOAb 水 平（0.3 mIU／L ［IR］：0.2 ～0.7 vs.0.2mIU／L ［IR］0.0～0.5，P ＜0.001）。彭 霞等［15］的臨床研究發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能正常的不育患者中，ATA 陽性組流產(chǎn)率顯著高于ATA 陰性組，有顯著性差異（P＜0.05），但兩組的受精率、種植率、妊娠率比較無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）；所收集的110 例患者卵泡液與血清中ATA 水平呈正相關(guān)，其中TgAb r＝0.93，（P＜0.05），TPOAb r＝0.836（P＜0.05）。周美茜等［16］的臨床研究發(fā)現(xiàn)RSA 組婦女ATA 總陽性率為22%，TgAb陽性率為16%，TPOAb陽性率為18%；對照組ATA 總陽性率為10%，TgAb 陽 性 率 為5%，TPOAb 陽 性 率 為6%，RSA 組和對照組TgAb水平差異無統(tǒng)計學意義（t＝1.077，P＝0.283）；兩組TPOAb水平差異有統(tǒng)計學意義（t＝2.817，P＝0.006），提示可能只有TPOAb陽性是造成RSA 的危險因素，但兩者是否具有協(xié)同作用還有待更大樣本量的研究。

張文香［17］的研究發(fā)現(xiàn)：反復自然流產(chǎn)患者TOPAb、TgAb 水平顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；將所有反復自然流產(chǎn)患者按照流產(chǎn)的時間段分為早期流產(chǎn)組（孕周＜12 周）和晚期流產(chǎn)組（孕周≥12 周）后發(fā)現(xiàn)，早期流產(chǎn)組中的ATA 陽性率顯著高于晚期流產(chǎn)組，早期流產(chǎn)組的TPOAb、TgAb的陽性率分別為87.2% 和61.6%，高 于 晚 期 流 產(chǎn) 組 的 TPOAb（34.6%）、TgAb（23.1%）（χ2＝12.099、6.520，P＜0.05），提示早期自然流產(chǎn)的發(fā)生與ATA 陽性有關(guān)，建議將甲狀腺自身抗體作為早期自然流產(chǎn)的檢測指標。

然而，關(guān)于ATA 與自然流產(chǎn)或復發(fā)性流產(chǎn)的關(guān)系，有的實驗結(jié)果顯示了不一致的觀點。Duran等［18］研究發(fā)現(xiàn)甲狀腺抗體似乎與妊娠早期自然流產(chǎn)無關(guān)聯(lián)。Chai等［19］認為接受IVF 治療的ATA陽性婦女的自然流產(chǎn)率沒有受到影響。Tan 等［20］的研究就認為ATA 本身并沒有影響卵胞漿內(nèi)單精子注射（ICSI）的妊娠結(jié)局，嚴格的AITD 和ATA定義和對ATA 相關(guān)獨立干擾因素的考慮對于進一步闡明ATA 與生殖的相互作用至關(guān)重要。

三、病理機制假說

雖然許多研究都發(fā)現(xiàn)單純甲狀腺抗體陽性與自然流產(chǎn)之間存在關(guān)聯(lián)，但因缺少相應的動物模型研究，ATA 如何導致流產(chǎn)尚無明確的病 理機制［21］。目前有以下幾種假說：

1.潛在的甲狀腺免疫功能異常：孕期母體內(nèi)存在復雜的免疫調(diào)節(jié)機制，雖然甲狀腺激素水平正常，ATA 陽性時可能存在潛在的甲狀腺免疫功能異常，甲狀腺組織已有早期損傷，而抗體的調(diào)節(jié)代償機制僅處于亞臨床階段。甲狀腺自身抗體是隱蔽抗原影響母體胎兒的免疫系統(tǒng)，一旦妊娠期母體的平衡狀態(tài)被破壞，可導致母親-胎兒層面或胎盤-蛻膜局部的免疫調(diào)節(jié)異常。在此狀態(tài)下，胚胎免疫排斥發(fā)生率會增高，導致不穩(wěn)定的植入過程［22］。對不孕患者進行控制性超排卵（controlled ovarian hyperstimulation COH），可大幅度地增加循環(huán)中雌激素的濃度，進而導致甲狀腺功能紊亂。正常婦女上述變化是短暫的，但陽性婦女妊娠早期，甚至整個孕期均出現(xiàn)甲狀腺功能異常，從而導致流產(chǎn)［23］。

2.Thl／Th2細胞亞群比例失衡：Kutteh等［24］認為ATA 可能誘導了T 細胞功能紊亂，T 細胞功能紊亂導致自然流產(chǎn)的機理是Thl／Th2細胞亞群比例失衡，Th1 細胞分泌干擾素（INF-γ）和其他細胞因子主導細胞免疫應答，Th2細胞通過分泌白細胞介素（IL）-4和IL-10主導體液免疫應答和限制Th1的細胞免疫應答。甲狀腺自身抗體對甲狀腺細胞的自身免疫主要是由Th1細胞介導的，正常妊娠中Th2細胞因子介導的體液免疫占主導，其創(chuàng)造的微環(huán)境有利于胎兒存活，ATA 會促使子宮內(nèi)膜T 細胞 分泌IL-4和IL-10 減 少，INF-γ 分 泌 增 多［25］，所以ATI與受損的細胞免疫和體液免疫應答相關(guān)，Th1相關(guān)的細胞因子異常增多時使免疫反應趨向于細胞免疫應答，引起排斥反應而使婦女自然流產(chǎn)危險性增加［26］。

3.ATA 與自身免疫亢進：ATA 是自身免疫亢進的表現(xiàn)，而不是導致妊娠失敗的直接因素，甲狀腺自身抗體的存在反射性地引起全身免疫系統(tǒng)的激活，ATA 只反映導致妊娠失敗的異常免疫反應［27］。

4.甲狀腺激素亞臨床階段或輕微不足：有部分TPOAb陽性孕婦在妊娠早期其甲狀腺功能指標尚在正常范圍內(nèi)，但隨著孕周的增加，其甲狀腺功能會發(fā)生隱匿性的改變［28］。甲狀腺自身抗體陽性可能是甲狀腺儲備功能降低的標志，這種降低使甲狀腺對妊娠期生理變化沒有足夠的反應，呈現(xiàn)出TSH升高，游離甲狀腺素降低的趨勢，以致不能夠滿足妊娠的需要。由于甲狀腺激素T3在胎盤滋養(yǎng)層螺旋動脈侵入子宮內(nèi)膜過程中起調(diào)控作用，低T3水平可造成螺旋動脈侵入不足，影響胎盤形成及子宮胎盤血液循環(huán)，造成自發(fā)性流產(chǎn)［29］。

5.甲狀腺自身抗體降低胎盤功能：胎兒細胞經(jīng)胎盤轉(zhuǎn)移到母體后引起母體甲狀腺免疫系統(tǒng)的微嵌合狀態(tài)，可能造成母體中的甲狀腺抗體對胎盤排斥反應增高，引起胎盤功能降低，流產(chǎn)風險增加［24］或是因為胎盤產(chǎn)生了多種促甲狀腺素樣激素，如人絨毛膜促性腺激素（HCG）及人絨毛膜促甲狀腺激素，這類激素與增多的甲狀腺抗體發(fā)生生物化學相互作用，直接降低胎盤的功能從而引起流產(chǎn)［30］。在某一鼠類實驗模型中，給妊娠小鼠注射人的TG 后小鼠體內(nèi)出現(xiàn)甲狀腺抗體，小鼠甲狀腺無病理改變且甲狀腺功能正常，但胎盤及胚胎重量與未接受TG 注射的對照組相比明顯減輕；又根據(jù)在胎盤組織中發(fā)現(xiàn)甲狀腺抗體，在胚胎組織中未發(fā)現(xiàn)抗體，推測甲狀腺抗體可能直接損害胎盤［31］。

6.黃體功能不全：甲狀腺自身免疫性疾病患者體內(nèi)可能存在多種抗體，抗體之間的交叉免疫反應可抑制HCG 對妊娠黃體的刺激作用，導致黃體功能不全，使其分泌的孕酮和雌激素減少，從而引起流產(chǎn)。Poppe等［32］認為甲狀腺自身抗體會導致甲狀腺激素分泌不足，隨后的負反饋機制引起下丘腦分泌大量促甲狀腺激素釋放激素，它在刺激垂體分泌促甲狀腺激素的同時，也能刺激垂體分泌過量的泌乳素，常常導致高泌乳素血癥的發(fā)生，從而導致促性腺激素的分泌減少，使卵泡的發(fā)育及排卵受到影響，引起黃體功能不足，易引發(fā)流產(chǎn)。

7.卵泡液學說：Monteleone等［33］提出卵泡液學說，即ATA 通過成熟卵泡的卵泡液-血液屏障引起抗體介導的甲狀腺毒性作用，進而損傷成熟卵泡，降低其發(fā)育潛能及受精能力，故受精率、移植率、妊娠率較正常婦女低，而早期流產(chǎn)率高。

綜上所述，ATA 的存在與流產(chǎn)是否有絕對相關(guān)性還存在一定爭議。甲狀腺抗體雖不是診斷自然流產(chǎn)和復發(fā)性流產(chǎn)的依據(jù)，但它可以幫助臨床醫(yī)生識別流產(chǎn)的發(fā)生風險。重視妊娠期甲狀腺抗體的監(jiān)測及干預，是防治妊娠期甲狀腺自身免疫相關(guān)性疾病的有效手段，是改善妊娠相關(guān)結(jié)局的一種方法。但是，是否建議對孕前及孕早期的婦女進行ATA的常規(guī)篩查暫未達成一致。

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