IVF-ET 前使用脫氫表雄酮對(duì)卵巢儲(chǔ)備功能低下患者妊娠結(jié)局影響的系統(tǒng)評(píng)估

董娟，徐望明，董蘭，解美婷，陳明明

（武漢大學(xué)人民醫(yī)院生殖中心，武漢 430000）

卵巢儲(chǔ)備功能是指卵巢皮質(zhì)形成可受精的卵母細(xì)胞的能力，主要由卵巢內(nèi)的竇卵泡數(shù)目及其質(zhì)量決定。隨著當(dāng)今社會(huì)及就業(yè)壓力的加大，女性的生育年齡不斷推后，卵巢儲(chǔ)備功能低下（DOR）成為影響女性成功妊娠的一個(gè)重要因素。同樣DOR 患者在進(jìn)行IVF助孕時(shí)，其臨床妊娠率不高也是目前一大難題。研究表明，DOR 患者在體外受精中占9%～24%［1］。近年來，隨著脫氫表雄酮（DHEA）在生殖領(lǐng)域應(yīng)用的研究不斷增多。在輔助生殖技術(shù)中，聯(lián)合應(yīng)用DHEA 對(duì)改善DOR 患者妊娠結(jié)局的研究也不斷增多，Yeung等［2］通過一項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，指出DHEA 能夠顯著增加基礎(chǔ)竇卵泡數(shù)（AFC），改善卵巢儲(chǔ)備功能。另有眾多學(xué)者［3-4］認(rèn)為口服DHEA 能提高卵巢對(duì)促性腺激素（Gn）的敏感性，可以改善卵巢的反應(yīng)性，臨床妊娠率也高于不服用者。也有學(xué)者［5-6］提出不同的意見，即：卵巢低反應(yīng)患者口服DHEA 預(yù)治療不能提高臨床妊娠率及活產(chǎn)率。為探討DHEA 能否有效的改善DOR患者的妊娠結(jié)局，本文采用Meta分析對(duì)目前已經(jīng)發(fā)表并且質(zhì)量相對(duì)較高的文獻(xiàn)進(jìn)行分析，比較在進(jìn)入IVF周期前，DOR 患者聯(lián)合口服DHEA 與不服用或者服用安慰劑患者在妊娠結(jié)局上的差異性，進(jìn)而來評(píng)價(jià)DHEA 的預(yù)處理，對(duì)改善DOR 患者妊娠結(jié)局的有效性。

資料與方法

一、檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬方、維普等中文數(shù)據(jù)庫(kù)及PUBMED、CBMDISC、MEDLINE、Elsevier等英文數(shù)據(jù)庫(kù)中的文獻(xiàn)。檢索截止時(shí)間2014年10月，中文檢索詞為：脫氫表雄酮；體外受精，卵巢低反應(yīng)，隨機(jī)，對(duì)照；英文檢索詞為：dehydroepiandrosterone（DHEA），Diminished ovarian reserve，IVF，randomization，control。文獻(xiàn)檢索策略采用計(jì)算機(jī)網(wǎng)絡(luò)檢索系統(tǒng)進(jìn)行關(guān)鍵詞檢索。

二、文獻(xiàn)篩選和資料提取及質(zhì)量評(píng)價(jià)

1.文獻(xiàn)篩選和資料提取：由2名評(píng)價(jià)者獨(dú)立瀏覽文獻(xiàn)題目及摘要、選擇相關(guān)文獻(xiàn)、提取資料并交叉核對(duì)，意見不一致時(shí)通過討論或征求第3名評(píng)價(jià)者意見解決。提取的資料包括一般資料、方法學(xué)、基線情況、干預(yù)措施、分析方法及研究結(jié)果。

2.文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)：質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)參考Cochrane library有關(guān)質(zhì)量評(píng)價(jià)的要求標(biāo)準(zhǔn)，包括以下6 條：（1）隨機(jī)方法是否正確；（2）分配是否做到隱藏；（3）是否采用盲法；（4）基線是否具有均衡性；（5）有無失訪、退出，失訪率是否超過20%；（6）如有失訪和退出，兩組失訪人數(shù)是否均衡，是否采用ITT（intention to treat）分析。將納入的文獻(xiàn)按以上標(biāo)準(zhǔn)分為A、B、C 三級(jí)，其中完全滿足以上標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)生各種偏倚的可能性最小，為A 級(jí)；部分滿足上述標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)生偏倚的可能性為中度，為B 級(jí)；完全不滿足以上標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)生各種偏倚的可能性為高度，為C級(jí)。

三、納入標(biāo)準(zhǔn)

1.研究類型：納入2014年10月之前已經(jīng)完成并已經(jīng)發(fā)表的有關(guān)DHEA 在輔助生殖技術(shù)中改善DOR 患者妊娠結(jié)局的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）及回顧性研究，文種限制在中文及英文。

2.研究對(duì)象：因DOR 行IVF-ET 的不孕女性，納入女性的年齡，不孕年限無顯著性差異。

3.干預(yù)措施：研究組在促排卵進(jìn)入周期前先口服DHEA，治療劑量及療程不限，對(duì)照組不予以處理或者口服安慰劑。所有入選患者采用標(biāo)準(zhǔn)長(zhǎng)方案、短方案或者拮抗劑方案，達(dá)到降調(diào)標(biāo)準(zhǔn)后給予Gn，當(dāng)主 導(dǎo) 卵 泡＞18 mm 時(shí)，給 予HCG 5 000-10 000IU／L 刺激，24～36h取卵，根據(jù)男方的精液情況，選擇IVF／ICSI受精方式，取卵后第2～3 天進(jìn)行胚胎移植，后期繼續(xù)黃體支持，在移植后第12天左右檢測(cè)血β-HCG≥10IU／L即為生化妊娠，移植后第30天超聲提示可見孕囊、胚芽及胎心搏動(dòng)則為臨床妊娠。

四、排除標(biāo)準(zhǔn)

1.數(shù)據(jù)無法利用的文獻(xiàn)

2.會(huì)議報(bào)告、綜述、指南

3.重復(fù)報(bào)道及重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)

4.曾接受雄激素或DHEA 治療

（2）堅(jiān)持先有實(shí)踐，后有立法規(guī)范。堅(jiān)持問題導(dǎo)向和有效實(shí)用原則，出臺(tái)有關(guān)法律法規(guī)應(yīng)有針對(duì)性，避免大而全、空而不實(shí)。在立法條件尚不成熟的情況下，可以考慮通過政府部門發(fā)布具體行業(yè)指南加以引導(dǎo)，規(guī)范發(fā)展，為立法積累經(jīng)驗(yàn)和依據(jù)。積極學(xué)習(xí)借鑒發(fā)達(dá)國(guó)家人工智能立法經(jīng)驗(yàn)，但決不能照抄照搬。各國(guó)國(guó)情不同、文化傳統(tǒng)不同，對(duì)待人工智能態(tài)度并不相同，采取的法律實(shí)踐不同。對(duì)此，應(yīng)結(jié)合我國(guó)實(shí)情，制定相關(guān)法律規(guī)范，指導(dǎo)和規(guī)范人工智能技術(shù)的發(fā)展和應(yīng)用。

5.男性重度少、弱、畸精子癥

6.子宮內(nèi)膜異位癥、生殖器畸形、高泌乳素血癥和多囊卵巢綜合征及其他內(nèi)分泌疾病

五、測(cè)量指標(biāo)

1.主要指標(biāo)：臨床妊娠率

2.次要指標(biāo)：HCG 日E2值、HCG 日子宮內(nèi)膜厚度、Gn總用量、獲卵數(shù)、移植胚胎數(shù)、周期取消率

六、統(tǒng)計(jì)分析

本研究采用RevMan 5.1軟件。所有評(píng)價(jià)指標(biāo)都給出95%CI，檢驗(yàn)水準(zhǔn)取α＝0.05。文獻(xiàn)間異質(zhì)性檢驗(yàn)用卡方檢驗(yàn)，以P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同時(shí)采用I2判斷異質(zhì)性，當(dāng)I2＞50% 時(shí)，認(rèn)為納入研究間存在較大異質(zhì)性。對(duì)無異質(zhì)性的數(shù)據(jù)采用固定效應(yīng)模型；有異質(zhì)性者，分析異質(zhì)性產(chǎn)生的原因，并用亞組分析和敏感性分析處理，對(duì)無法消除異質(zhì)性的文獻(xiàn)用隨機(jī)效應(yīng)模型合并分析或僅作描述性分析。

結(jié) 果

一、檢索結(jié)果及方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

計(jì)算機(jī)檢索中英文相關(guān)文獻(xiàn)共250篇，經(jīng)閱讀題目及摘要，初篩出31篇文獻(xiàn)，然后查找全文及閱讀全文，排除26篇文獻(xiàn)，其中不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的有16篇，自身對(duì)照研究的有5篇，重復(fù)發(fā)表的有1篇，數(shù)據(jù)不可用的有2篇，回顧性對(duì)照研究2篇，最后共納入RCT 5篇，共532名患者。納入研究的一般情況及方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見表1和表2。

二、統(tǒng)計(jì)分析主要指標(biāo)

臨床妊娠率：4項(xiàng)研究報(bào)道了臨床妊娠率，各項(xiàng)研究間經(jīng)檢驗(yàn)不存在異質(zhì)性（P＝0.25；I2＝26%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，其結(jié)果為：口服DHEA 組患者與未服用組患者臨床妊娠率有差異，但差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［RR＝1.32，95%CI（0.91，1.90），P＝0.14］（圖1），口服DHEA 不能提高臨床妊娠率，同時(shí)分析漏斗圖不對(duì)稱，存在發(fā)表偏移（圖2）。

表1 納入研究基本情況比較

表2 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)

三、統(tǒng)計(jì)分析次要指標(biāo)

2.HCG 日子宮內(nèi)膜厚度（mm）：4 項(xiàng)研究報(bào)道了HCG 日子宮內(nèi)膜厚度，各項(xiàng)研究間經(jīng)檢驗(yàn)存在異質(zhì)性（P＜0.0001；I2＝87%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，其結(jié)果為：口服DHEA 組患者與未服用組患者HCG 日內(nèi)膜厚度差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD＝0.77，95%CI（-0.35，1.89），P＝0.18］（圖5）。研究間的異質(zhì)性可能與納入樣本量少有關(guān)，并且漏斗圖分析存在發(fā)表偏倚。

圖1 口服DHEA 組與對(duì)照組臨床妊娠率的比較

圖2 口服DHEA 組與對(duì)照組臨床妊娠率漏斗圖

圖3 口服DHEA組與對(duì)照組HCG日E2值的比較

圖4 口服DHEA組與對(duì)照組HCG日E2 值漏斗圖

圖5 口服DHEA組與對(duì)照組HCG日子宮內(nèi)膜厚度的比較

3.Gn總用量：4項(xiàng)研究均報(bào)道了Gn總用量，各項(xiàng)研究間經(jīng)檢驗(yàn)存在異質(zhì)性（P＜0.00001；I2＝93%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，其結(jié)果為：口服DHEA 組患者與未服用組患者Gn總用量差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD＝-528.58，95%CI（-992.59，-64.56），P＝0.03］（圖6），口服DHEA 組Gn 總用量明顯低于對(duì)照組。各項(xiàng)研究間異質(zhì)性較大的原因可能是超促排卵方案存在差異。

4.獲卵數(shù)：5項(xiàng)研究均報(bào)道了獲卵數(shù)，各項(xiàng)研究間經(jīng)檢驗(yàn)存在異質(zhì)性（P＝0.001；I2＝78%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，其結(jié)果為：口服DHEA 組患者與未服用組患者獲卵數(shù)差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD＝1.27，95%CI（0.26，2.29），P＝0.01］（圖7），口服DHEA 組獲卵數(shù)明顯高于對(duì)照組。異質(zhì)性的原因可能與納入文獻(xiàn)質(zhì)量有關(guān)，偏倚分析漏斗圖表現(xiàn)不對(duì)稱，存在發(fā)表偏倚（圖8）。

5.移植胚胎數(shù)：4項(xiàng)研究報(bào)道了移植胚胎數(shù)，各項(xiàng) 研 究 間 經(jīng) 檢 驗(yàn) 存 在 異 質(zhì) 性（P ＜0.00001；I2＝89%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，其結(jié)果為：口服DHEA 組患者與未服用組患者移植胚胎數(shù)差 異 不 具 有 統(tǒng) 計(jì) 學(xué) 意 義［MD ＝0.32，95%CI（-0.23，0.87），P＝0.26］（圖9）。各項(xiàng)研究間的異質(zhì)性可能是種族人群的差異，對(duì)超促排卵藥物反應(yīng)的差異性，漏斗圖表現(xiàn)不對(duì)稱，存在發(fā)表偏倚。

6.周期取消率：3項(xiàng)研究報(bào)道了周期取消率，各項(xiàng) 研 究 間 經(jīng) 檢 驗(yàn) 不 存 在 異 質(zhì) 性（P ＝0.32；I2＝13%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，其結(jié)果為：口服DHEA 組患者與未服用組患者周期取消率有差異，但差 異 不 具 有 統(tǒng) 計(jì) 學(xué) 意 義［RR ＝0.64，95%CI（0.38，1.09），P＝0.10］（圖10），漏斗圖分析表現(xiàn)不 對(duì)稱，存在發(fā)表偏倚。

圖6 口服DHEA 組與對(duì)照組Gn總用量的比較

圖7 口服DHEA 組與對(duì)照組獲卵數(shù)的比較

圖8 口服DHEA 組與對(duì)照組獲卵數(shù)比較

圖9 口服DHEA 組與對(duì)照組移植胚胎數(shù)的比較

圖10 口服DHEA 組與對(duì)照組周期取消率的比較

討 論

本研究結(jié)果顯示，DOR 患者進(jìn)入IVF 周期前口服一定劑量的DHEA 較不服用或者服用安慰劑者周期獲卵數(shù)增加，Gn 總用量減少并且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但是臨床妊娠率沒有提高（P＝0.14）。DHEA 是人體血循環(huán)中含量最豐富的甾體物質(zhì)，具有弱雄激素作用，在外周組織主要轉(zhuǎn)化為睪酮和雌二醇發(fā)揮間接生物效應(yīng)。DHEA 在血循環(huán)中的含量隨年齡的增長(zhǎng)不斷下降，20～30歲其濃度達(dá)到最高值，30歲以后不斷下降，到80歲時(shí)達(dá)到最低值［12］。DHEA 是卵泡內(nèi)類固醇激素合成的重要前體激素，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)以及代謝、免疫、血管、血脂等方面也有作用，賈悅等［13］總結(jié)出DHEA也可能具有改善骨質(zhì)代謝、預(yù)防骨質(zhì)疏松的作用。但是其具體的生理作用及在卵巢中的作用機(jī)制到目前為止還未闡明。Casson等［3］首次將DHEA 應(yīng)用到生殖領(lǐng)域，創(chuàng)新性地開展了在輔助生殖技術(shù)中聯(lián)合 應(yīng) 用DHEA。隨 后Barad 等［14］連 續(xù) 幾 年 對(duì)DHEA 在生殖領(lǐng)域的作用進(jìn)行研究，認(rèn)為DHEA能提高受精卵母細(xì)胞數(shù)及胚胎數(shù)，并且能夠提高卵母細(xì)胞和胚胎的質(zhì)量。之后進(jìn)行的一項(xiàng)大樣本的病例對(duì)照研究［15］結(jié)果顯示：在DOR 患者中聯(lián)合應(yīng)用DHEA 組的臨床妊娠率較對(duì)照組顯著升高（P＜0.05），周期取消率及流產(chǎn)率較對(duì)照組降低（P＞0.05）。王雅琴等［16］也提出對(duì)卵巢反應(yīng)不良行試管助孕患者額外補(bǔ)充雄激素或其調(diào)節(jié)劑能夠提高臨床妊娠率、減少Gn 用量，有益于妊娠結(jié)局。然而，Bosdou等［5］對(duì)雄激素及其調(diào)節(jié)劑在卵巢低反應(yīng)患者中的應(yīng)用進(jìn)行了系統(tǒng)性評(píng)價(jià)并指出，睪酮透皮貼劑可以提高卵巢低反應(yīng)患者的妊娠結(jié)局，但是DHEA 預(yù)處理與妊娠結(jié)局無關(guān)。本研究納入的文獻(xiàn)均為近幾年的報(bào)道，獲得的結(jié)果與Bosdou 等［5］的研究結(jié)果基本一致。DHEA 不能提高DOR 患者的臨床妊娠率，但是在一定程度上可以提高DOR患者的卵巢反應(yīng)性，相比對(duì)照組表現(xiàn)為促排卵藥物使用總量減少（P＝0.03），獲卵數(shù)增多（P＝0.01）。

目前一項(xiàng)對(duì)全球45個(gè)國(guó)家的196個(gè)IVF 中心的調(diào)查指出，有超過四分之一（25.8%）的生殖中心在進(jìn)入IVF周期前聯(lián)合使用DHEA 并且有一定的效果［17］。在國(guó)外DHEA 作為絕經(jīng)后婦女激素替代治療輔助用藥已廣泛用于臨床，在美國(guó)DHEA 已經(jīng)作為保健品進(jìn)入食品市場(chǎng)［18］。目前有關(guān)服用DHEA 的副反應(yīng)報(bào)道比較少，主要表現(xiàn)為痤瘡、面部毛發(fā)生長(zhǎng)、聲音低沉等體征［19］。另外有文獻(xiàn)指出DHEA 作為類固醇激素的前體，其可能增加雌激素或者雄激素依賴的惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)［20］，但迄今缺少此類報(bào)道。在服用DHEA 的時(shí)間上，美國(guó)紐約的人類生殖中心建議［21］，DOR 患者應(yīng)至少服用DHEA 6周，年輕者可適當(dāng)延長(zhǎng)。但是目前仍缺乏相關(guān)RCT 數(shù)據(jù)來確定臨床上使用DHEA 的劑量及持續(xù)時(shí)間。本項(xiàng)研究所納入的文獻(xiàn)中，DHEA 使用劑量均為75mg／d，無不良反應(yīng)，用藥持續(xù)時(shí)間上有差異，但均超過6周。雖然本研究指出，口服一定劑量的DHEA 較不服用或者服用安慰劑者臨床妊娠率沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但由于納入的研究比較少、樣本量不大、未控制混雜因素對(duì)結(jié)局的影響，所以需要進(jìn)一步的研究來證實(shí)結(jié)論。在本項(xiàng)研究所納入的文獻(xiàn)中，有多個(gè)次要指標(biāo)出現(xiàn)很大的異質(zhì)性，其原因可能是納入樣本之間存在差異，如：種族人群的差異；另外在促排卵方案的選擇及DHEA 預(yù)處理的時(shí)間上也存在差異，從而導(dǎo)致本系統(tǒng)性評(píng)價(jià)結(jié)論的合理性存在質(zhì)疑?？紤]到相關(guān)的隨機(jī)對(duì)照研究甚少，再進(jìn)行臨床異質(zhì)性的調(diào)查意義也將不大。另外就目前獲得的一些文獻(xiàn)數(shù)據(jù)分析，部分文獻(xiàn)［3-4］提示DOR 患者服用DHEA 有一定的療效，部分文獻(xiàn)［5-6］提示DOR 患者服用DHEA 沒有改善妊娠結(jié)局，本Meta分析研究結(jié)果提示DHEA 輔助治療可以改善卵巢儲(chǔ)備功能，提高DOR 患者的卵巢反應(yīng)性，但是沒有改善IVF-ET 的臨床妊娠率。通過一些分析，我們發(fā)現(xiàn)本研究存在發(fā)表偏倚，所以DHEA 輔助治療能否改善IVF-ET 的妊娠結(jié)局有待進(jìn)一步研究。因此，建議可以在一定程度上鼓勵(lì)DOR 患者服用DHEA，并且進(jìn)行大樣本、高質(zhì)量的、多中心的隨機(jī)化前瞻性對(duì)照研究，進(jìn)而不斷補(bǔ)充有關(guān)DHEA 在DOR 患者應(yīng)用中的妊娠結(jié)局、成本效益、不良反應(yīng)及安全性的RCT 數(shù)據(jù)，來解答DHEA 最終能否提高IVF-ET 的妊娠結(jié)局這個(gè)疑問。

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