染發(fā)劑與膀胱癌發(fā)病關(guān)系的系統(tǒng)評價及劑量-反應(yīng)Meta分析

段支前，徐 暢，曾憲濤，劉同族

(1.英山縣人民醫(yī)院 泌尿外科,湖北黃岡 438000；2.武漢大學(xué)中南醫(yī)院 泌尿外科，湖北武漢 430071; 3.武漢大學(xué)中南醫(yī)院 循證與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心，湖北武漢 430071)

·臨床研究·

染發(fā)劑與膀胱癌發(fā)病關(guān)系的系統(tǒng)評價及劑量-反應(yīng)Meta分析

段支前1，徐 暢2，曾憲濤3，劉同族2

(1.英山縣人民醫(yī)院 泌尿外科,湖北黃岡 438000；2.武漢大學(xué)中南醫(yī)院 泌尿外科，湖北武漢 430071; 3.武漢大學(xué)中南醫(yī)院 循證與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心，湖北武漢 430071)

目的 探討染發(fā)劑與膀胱癌發(fā)病之間的關(guān)聯(lián)性。 方法 計算機檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、中國知網(wǎng)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫，查找并篩選有關(guān)染發(fā)劑與膀胱癌發(fā)病的研究，瀏覽相關(guān)綜述，同時手工檢索結(jié)果中所附相似文獻(xiàn)及參考文獻(xiàn)，檢索時限為建庫至2013年12月14日。由2名系統(tǒng)評價員單獨進(jìn)行文獻(xiàn)篩選及資料提取，采用StataSE12.0軟件進(jìn)行Meta分析及其他統(tǒng)計學(xué)分析。結(jié)果 共納入文獻(xiàn)17篇，對于男性群體，合并效應(yīng)為OR=0.84(95%CI：0.67～1.05)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義；女性群體，合并效應(yīng)OR=0.89，置信區(qū)間(95%CI：0.80～1.00)；男、女整體，合并效應(yīng)(OR=1.03，95%CI：0.83～1.28)；劑量-反應(yīng)Meta分析結(jié)果示，使用時間每增加5年對應(yīng)增加的膀胱癌的發(fā)病相對危險度為RR= 1.05(95%CI：0.99～1.12)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義；而平均使用年限為22.5年時，膀胱癌發(fā)病相對危險度為RR=1.5(95%CI： 1.09～2.06)，28.5年為RR=1.63(95%CI： 1.13～2.36)。結(jié)論 當(dāng)前證據(jù)表明，男性使用染發(fā)劑并不增加膀胱癌的發(fā)病風(fēng)險；對于女性，一定年限內(nèi)使用染發(fā)劑與膀胱癌發(fā)病風(fēng)險整體呈負(fù)相關(guān)，但當(dāng)平均使用年限超過22.5年時，可能引起膀胱癌發(fā)病風(fēng)險增高。

染發(fā)劑；膀胱癌；系統(tǒng)評價；劑量-反應(yīng)；Meta分析；

膀胱癌是泌尿系最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病與性別、生活習(xí)慣、職業(yè)暴露、遺傳因素、化工物品等密切相關(guān)[1]，我國2008年腫瘤登記地區(qū)膀胱癌發(fā)病率為7.47/104[2]。膀胱癌患者往往需要手術(shù)治療以達(dá)到最佳療效和最長中位生存期，這給患者帶來極大精神和身體負(fù)擔(dān)。染發(fā)劑在多個國家較為流行，尤其多見于女性群體，早期的染發(fā)劑中含有苯二胺、對氨基酚等化學(xué)成分，這些成分被認(rèn)為對人體有毒性作用，新的染發(fā)劑雖然在安全性方面有了較大提升，然而仍有研究指出其存在輕微遺傳毒性[3-6]。但對于染發(fā)劑是否能增加膀胱癌的發(fā)病風(fēng)險目前仍存在爭議，雖然之前有Meta分析對其進(jìn)行過評價，但因方法學(xué)并不完善，不能提供令人信服的證據(jù)。我們通過檢索相關(guān)文獻(xiàn)并對這些文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)采用多種Meta分析方法對其進(jìn)行系統(tǒng)評價，以期為臨床實踐和發(fā)病前預(yù)防提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)按照PICOS(Participants:研究對象；Intervention：干預(yù)；Control：對照；Outcome：結(jié)局；Study design:研究設(shè)計)原則，符合如下標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)被納入：①病例組人群為膀胱癌患者；②暴露因素為各種染發(fā)產(chǎn)品；③對照組為同基線的健康人群；④結(jié)局指標(biāo)為各個分期的膀胱癌，診斷標(biāo)準(zhǔn)符合中國泌尿外科疾病診斷治療指南[1]；⑤研究類型為病例對照研究、隊列研究或巢式病例對照研究；⑥能提取相對完整的數(shù)據(jù)；⑦如發(fā)現(xiàn)疑似重復(fù)發(fā)表或抄襲的文獻(xiàn)，核實后納入資料最為完整(病例-對照)或隨訪時間最長(隊列)的一篇。

1.2 文獻(xiàn)檢索計算機檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、中國知網(wǎng)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫及萬方數(shù)據(jù)庫建庫至2013年12月14日公開發(fā)表的文獻(xiàn)，同時手工檢索結(jié)果中所附相似文獻(xiàn)及參考文獻(xiàn)，語言限制為中文、英文、日文。PubMed數(shù)據(jù)庫檢索策略為：(bladder cancer OR bladder tumor OR bladder neoplasms) AND (hair dyes OR hair coloring OR hair colorants OR coloring agents OR hair coloring agents)，其余類似；中文檢索策略為：(染發(fā)劑或染發(fā)產(chǎn)品)和(膀胱腫瘤或膀胱癌)。

1.3 文獻(xiàn)篩選及全文獲取由2名系統(tǒng)評價員按照上述納入與排除標(biāo)準(zhǔn)采用EndNote X7軟件獨立進(jìn)行篩選，并交叉核對，如有分歧則交與第三位作者提供指導(dǎo)意見并商定。文獻(xiàn)無法獲取者則進(jìn)行剔除處理，并在文中進(jìn)行說明。

1.4 資料提取資料提取由2名系統(tǒng)評價員獨立進(jìn)行，數(shù)據(jù)提取內(nèi)容包括：第一作者姓名、發(fā)表年份、研究國家、對照組是否匹配、各分層下病例組對照組分別使用染發(fā)劑的人數(shù)和未使用染發(fā)劑的人數(shù)、校正因素等，盡量提取校正后的效應(yīng)量。如原始數(shù)據(jù)不完整，通過聯(lián)系文獻(xiàn)作者索取，如無法獲得或推導(dǎo)出缺失值，則對該文獻(xiàn)不進(jìn)行合并。由第三位作者核對數(shù)據(jù)并糾正可能存在的差錯。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析本Meta分析用Q值統(tǒng)計量檢驗進(jìn)行異質(zhì)性檢驗，以I2來定量判斷異型性的大?。蝗舢愘|(zhì)性較小采用固定效應(yīng)模型(I2<25%)，當(dāng)異質(zhì)性較大時，則選用隨機效應(yīng)模型，即將隨機誤差納入考慮范圍，必要時通過亞組分析和(或)Meta回歸進(jìn)行異質(zhì)性來源的探討。本文對未使用染發(fā)劑定義為從未接觸過染發(fā)劑類產(chǎn)品。

對劑量-反應(yīng)Meta分析采用 “兩步法”[9]來處理，即先建立回歸模型計算出每個研究內(nèi)每單位(每20年)染發(fā)劑的增加與膀胱癌發(fā)病風(fēng)險(RR)的關(guān)系，再在隨機效應(yīng)模型下合并上一步計算出的每項研究的發(fā)病風(fēng)險，通過Wald檢驗[9]判斷是否存在線性關(guān)系，當(dāng)P<0.05，提示不呈線性相關(guān)，反之亦然，并擬合劑量-反應(yīng)趨勢圖。此處RR為一個通用術(shù)語，表示優(yōu)勢比(odds ratio, OR)、風(fēng)險比(risk ratio, RR)及率比(rate ratio, RR)[10]。假設(shè)不同人染發(fā)劑使用量呈正態(tài)分布。指定劑量(assigned dose)通過每層暴露水平的上限與下限的中位數(shù)來計算，對于開放性暴露區(qū)間，最低暴露水平的指定劑量采用臨界值除以1.2來計算，最高暴露水平的采用臨界值乘以1.2來計算[11]。Meta分析均采用StataSE12.0軟件進(jìn)行，劑量-反應(yīng)Meta分析所使用的軟件主要命令為glst，程序是由Orsini[-10]編寫并更新。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索及篩選結(jié)果根據(jù)檢索策略，最初檢索89篇，計算機檢索出69篇，手工檢索到20篇，通過排除重復(fù)文獻(xiàn)、閱讀標(biāo)題、摘要后初步篩選出20[12-32]篇，經(jīng)閱讀全文后，排除3[30-32]篇不合要求文獻(xiàn)，最終篩選出17[12-29]篇研究納入Meta分析，均能獲取文獻(xiàn)全文。檢索及篩選流程詳見圖1。

圖1 流程圖

納入文獻(xiàn)質(zhì)量用NOS量[33]表進(jìn)行評價，平均分為4.53分，最低分為3分，最高分為7分，詳見表1。

表1 納入研究基本特征

第一作者性別國家研究類型樣本量OR/95%CI*校正因素質(zhì)量評分GAGO-D[12]整體美國病例對照897/8971.0(0.7,1.4)Currentsmokingstatus,5男694/6940.8(0.5,1.3)cigarettes/day,number女203/2031.3(0.8,2.2)ofyears.LIN[14]整體美國病例對照712/7120.81(0.58,1.13)Age,gender,ethnicity,4男病例對照548/5510.71(0.47,1.07)smokingstatus.女病例對照161/1591.00(0.54,1.85)KOGEVINASA[15]女西班牙病例對照120/1280.8(0.5,1.4)Age,region,smoking.4KOUTROS[16]男新英格蘭病例對照911/11390.7(0.5,1.0)Age,race,smoking.6女病例對照282/3730.7(0.5,1.0)HARTGE[17]整體美國病例對照2969/57681.0(0.9,1.2)Age,sex,race,4男病例對照2237/42701.1(0.9,1.4)Smoking.女病例對照731/13980.9(0.8,1.1)ANDREW[18]男美國病例對照351/4120.5(0.3,0.8)Age,smoking,4女病例對照98/2381.1(0.6,1.9)education.OHNO[19]女日本病例對照24/2171/56Age-adjusted.4NOMURA[20]男美國病例對照195/3901.3(0.6,2.8)Smoking.5女病例對照66/1321.5(0.8,2.9)SHAKHSSALIM[21]整體伊朗病例對照140/5651.99(1.04,3.82)Smoking.5ROS[22]女荷蘭病例對照155/15570.72(0.27,1.26)Age,smoking.5NEUTEL[26]女加拿大病例對照18/3219/31NA5DUNHAM[23]男美國病例對照42/8749/87NA4STAVRAKY[24]女加拿大病例對照NA1.1(0.4,2.8)Confoundingvariables.3THUN[25]女美國病例對照NA0.56(0.32,0.99)Age-adjusted.4JAIN[28]整體加拿大病例對照NA1.1(0.41,3.03)NA5HOWE[29]女加拿大病例對照NA0.70(0.32,1.51)NA3MENDELSON[13]女中國隊列研究32/24371.14(0.56,2.35)Age,education.7

*為校正后的OR及其95%CI； NA表示缺失。

2.2 資料提取結(jié)果本Meta分析納入研究17篇，其中病例-對照研究16篇，隊列研究1篇， 13篇提供了完整的數(shù)據(jù)，4篇能提取校正后OR及其95%CI。6篇提供了完整的劑量-反應(yīng)型數(shù)據(jù)，共有2篇文章提供了只針對男性的劑量-反應(yīng)數(shù)據(jù)，5篇提供了針對女性的完整數(shù)據(jù)，2篇男女都包含。詳見表1。

2.3 染發(fā)劑與膀胱癌發(fā)病的關(guān)系

2.3.1 男性及女性 有5篇文獻(xiàn)可以提取到包含男女的整體數(shù)據(jù)，共有膀胱癌患者2 493例，健康者7 940 例。Meta分析結(jié)果顯示，使用過染發(fā)劑人群發(fā)生膀胱癌可能性與未使用染發(fā)劑人群相當(dāng)(OR=1.03，95%CI：0.83～1.28)，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.13)；異質(zhì)性檢驗(I2=43.5%，P=0.13)表明存在中度異質(zhì)性。

2.3.2 男性 共有7篇文獻(xiàn)可以提取到只針對男性的數(shù)據(jù)，其中有5 113例男性膀胱癌患者，7 561例男性健康人，所納入文獻(xiàn)中病例組對照組基本特征基線均一致。Meta分析結(jié)果顯示，使用過染發(fā)劑的男性膀胱癌發(fā)病可能性較未使用男性輕度降低(OR=0.84,95%CI：0.67～1.05)，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.13)。異質(zhì)性檢驗(I2=54.6%，P=0.04)提示存在中度異質(zhì)性。

2.3.3 女性 共有14篇文獻(xiàn)可以提取到只針對女性的數(shù)據(jù)，13篇為病例對照研究，1篇為隊列研究。病例對照研究中共有2 391例女性膀胱癌患者，8 294例女性健康人。Meta分析結(jié)果顯示，整體合并效應(yīng)為OR=0.89，置信區(qū)間95%CI:0.80～1.00，需要說明的是，置信區(qū)間的上限值為0.998，四舍五入后等于1，提示女性使用染發(fā)劑產(chǎn)品與膀胱癌發(fā)病風(fēng)險呈負(fù)相關(guān)；異質(zhì)性檢驗提示異質(zhì)性較小(I2=0.00%,P=0.72)。見圖2。

圖2 男性、女性、男女整體染發(fā)劑與膀胱癌發(fā)病關(guān)系森林圖

2.4 劑量-反應(yīng)Meta分析針對上述女性使用染發(fā)劑與膀胱癌發(fā)病關(guān)系的Meta分析結(jié)果，我們利用目前能提取到的數(shù)據(jù)對其進(jìn)行劑量-反應(yīng)Meta分析，以進(jìn)一步驗證女性使用染發(fā)劑是否減少膀胱癌發(fā)病風(fēng)險。

非線性檢驗顯示染發(fā)劑使用年數(shù)與膀胱癌發(fā)病不呈線性相關(guān)(P= 0.02)，且使用時間每增加5年不引起膀胱癌的發(fā)病風(fēng)險的改變(RR= 1.05，95%CI：0.99～1.12)；異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示本劑量-反應(yīng)Meta分析同質(zhì)性較好(Q=6.08，P=0.29)；定量分析染發(fā)劑不同使用年限與膀胱癌發(fā)病之間關(guān)系發(fā)現(xiàn)，與不適用染發(fā)劑相比，平均使用年數(shù)為3年時對應(yīng)的相對危險度為0.85(95%CI： 0.74～0.98)，5年對應(yīng)的相對危險度為0.81 (95%CI： 0.67～0.99)；12年對應(yīng)的相對危險度為1.05 (95%CI： 0.85～1.29)；17.5年為1.32 (95%CI： 0.98～1.76)；平均使用22.5年對應(yīng)的相對危險度為1.5(95%CI： 1.09～2.06)；28.5年的相對危險度為1.63(95%CI： 1.13～2.36)；36年的為1.71 (95%CI： 0.97～3.01)，見圖3。

圖3 劑量-反應(yīng)趨勢圖

2.5 發(fā)表偏倚分別對男性、女性以及男女都包含組進(jìn)行Egger’s檢驗，P值分別為0.34、0.81、0.56，均大于0.05，說明本研究存在發(fā)表偏倚的可能性很小。

3 討 論

3.1 染發(fā)劑與膀胱癌發(fā)病的關(guān)系通常用的染發(fā)劑產(chǎn)品分為永久性染發(fā)劑、半永久性染發(fā)劑以及暫時性染發(fā)劑。永久性染發(fā)劑為最常用的一種。染發(fā)劑中多種化學(xué)成分存在基因毒性[34]，最典型的成分為對二苯胺，它是一種煤焦油衍生物，動物實驗表明，對二苯胺能增加小鼠乳腺癌和垂體腫瘤風(fēng)險[35]；不僅如此，一項基于人類尿路上皮細(xì)胞的實驗提示，對二苯胺能誘導(dǎo)TP53基因的突變以及P53蛋白的過度表達(dá)[36],而TP53基因的變異以及P53蛋白的過度表達(dá)與膀胱癌關(guān)系密切[37-38]。此外，許多物質(zhì)在代謝后最終會通過尿液排出，使這些物質(zhì)或其代謝物能直接接觸尿路上皮，多個研究在染發(fā)劑使用者的尿液中檢測到了染發(fā)劑成分及其衍生物[39-42]。這些說明染發(fā)劑中這些成分可能與膀胱癌的發(fā)病密切相關(guān)。

本系統(tǒng)評價與Meta分析結(jié)果顯示，相對于未使用染發(fā)劑的人群，整體上染發(fā)劑的使用與膀胱癌發(fā)病無明顯相關(guān)性；男性使用染發(fā)劑產(chǎn)品并不增加膀胱癌的發(fā)病風(fēng)險；而女性使用染發(fā)劑能減小15%的膀胱癌發(fā)病風(fēng)險，劑量-反應(yīng)Meta分析示，女性染發(fā)劑的使用年數(shù)與膀胱癌發(fā)病風(fēng)險不呈線性相關(guān)，每增加5年的使用年限不會導(dǎo)致膀胱癌發(fā)病風(fēng)險的改變，平均使用染發(fā)劑的時間為3年、5年時分別能減小15%、19%的膀胱癌發(fā)病風(fēng)險，使用12年、17.5年時與膀胱癌發(fā)病風(fēng)險無明顯相關(guān)；使用時間平均為22.5年，可能會增加50%的膀胱癌發(fā)病風(fēng)險，使用時間平均在28.5年可能增加63%的膀胱癌發(fā)病風(fēng)險。

導(dǎo)致女性使用染發(fā)劑與膀胱癌發(fā)病風(fēng)險成負(fù)相關(guān)這一結(jié)果，目前機制尚不明確。我們猜測，相對于男性，女性吸煙群體少，而吸煙已被證實能增加膀胱癌的發(fā)病風(fēng)險[43]，這可能對女性是一種保護(hù)作用，而納入文獻(xiàn)中部分原始研究并未對相關(guān)混雜因素校正。對于劑量-反應(yīng)Meta分析結(jié)果，可能是由于染發(fā)劑中化學(xué)成分經(jīng)頭皮吸收后進(jìn)入血液循環(huán)，經(jīng)肝、腎代謝后進(jìn)入膀胱，當(dāng)染發(fā)劑使用年限增高時，形成長期對膀胱壁的刺激，從而導(dǎo)致膀胱癌風(fēng)險的增高；此外，年齡也是膀胱癌發(fā)病的影響因素之一，隨著年齡的增加，膀胱癌的發(fā)病風(fēng)險也會增加[1]，這一結(jié)果也可能是因為年齡這一混雜因素干擾而引起。因此對于使用次數(shù)較多或者使用年限較久的人群因注意盡量減少暴露于染發(fā)劑產(chǎn)品，或者使用相對安全的植物染發(fā)劑。

本系統(tǒng)評價與劑量-反應(yīng)Meta分析是基于病例-對照設(shè)計及隊列設(shè)計的原始研究而進(jìn)行，因非隨機對照試驗本身的缺陷，提供的證據(jù)等級要比隨機對照試驗Meta分析低，但對于此類病因?qū)W的研究，涉及到倫理學(xué)以及隨機性的操作難度等問題，隨機對照試驗難以實施；其次，本文所納入的研究中，大部分原始文獻(xiàn)未提供校正后效應(yīng)量，因此得出的結(jié)果可能會受到混雜因素的干擾；再者，本研究將原始文獻(xiàn)語言限制為中文英文和日文，因而在文獻(xiàn)篩選過程中剔除了其他語言的文獻(xiàn)，這可能對整體結(jié)果有一定程度的影響。

總之，當(dāng)前證據(jù)表明，男性使用染發(fā)劑并不增加膀胱癌的發(fā)病風(fēng)險；對于女性，在一定年限內(nèi)使用染發(fā)劑與膀胱癌發(fā)病風(fēng)險呈負(fù)相關(guān)，但當(dāng)平均使用年限超過22.5年時，可能引起膀胱癌發(fā)病風(fēng)險增高。

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(編輯 何宏靈)

The association between hair dyes and bladder cancer:a systematic review andMeta-analysis of dose-response

DUAN Zhi-qian1,XU Chang2, ZENG Xian-tao3, LIU Tong-Zu2

(1.Department of Urology, People’s Hospital of Yinshan, Yinshan 438000, China;2. Department of Urology, Zhongnan Hospital of Wuhan University，Wuhan 430071， China;3.Center for Evidence-Based Medicine and Translational Medicine, Zhongnan Hospital of Wuhan University;Wuhan 430071，China)

Objective To investigate the association between use of hair dyes and risk of bladder cancer. Methods Databases including PubMed, Embase, Cochrane Library, CNKI, VIP and CDDB were searched for relevant studies on the association between hair dyes and bladder cancer up to Dec. 14, 2013. The references of the articles and recent reviews were manually retrieved. Literature screening and data extracting were carried out by two reviewers independently.Meta-analysis and relevant statistical analysis were conducted using StataSE12.0 software. Results A total of 17 articles were included. Compared with non users, the pooledORof bladder cancer for users was 0.84 (95%CI： 0.67-1.05), and the discrepancy had no statistical significance; for females, the pooledORwas 0.89 (95%CI： 0.80-1.00); for both male and female, the pooledORwas 1.03 (95%CI： 0.83-1.28), still showing no statistical significance. Dose-responseMeta-analysis showed 5-year use did not raise the risk of bladder cancer (RR= 1.05, 95%CI： 0.99-1.12); the relevant RR was 1.5 (95%CI： 1.09-2.06) for 22.5-year use and 1.63 (95%CI： 1.13-2.36) for 28.5-year use. Conclusions Use of hair dyes does not increase the risk of bladder cancer for men; but there is an inverse correlation between hair dye use and bladder cancer for woman, and when using hair dyes for an average of 22.5 years, women may have increased risk of bladder cancer.

hair dye; bladder cancer; systematic review; dose- response;Meta-analysis

2015-01-08

2015-01-28

劉同族，副教授，副主任醫(yī)師，主要從事腎結(jié)石、前列腺以及各種泌尿外科疾病的診斷與治療方向的研究.E-mail，Liutongzu@163.com。

段支前(1972-)，男(漢族)，主任醫(yī)師.E-mail：353262954@qq.com 徐暢(1990-)，男(漢族)，碩士在讀，研究方向:泌尿外科疾病的循證診斷與治療.E-mail，xuchang1222@126.com.系共同第一作者.

R737.14

A

10.3969/j.issn.1009-8291.2015-04-012