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    吡咯喹啉醌研究新進展

    2015-04-06 18:30:32李林子
    食品科學 2015年19期
    關鍵詞:細菌基因蛋白

    唐 靚,張 嶺,李林子,王 茵

    (浙江省醫(yī)學科學院,浙江 杭州 310013)

    吡咯喹啉醌研究新進展

    唐 靚,張 嶺,李林子,王 茵*

    (浙江省醫(yī)學科學院,浙江 杭州 310013)

    吡咯喹啉醌(pyrroloquinoline quinone,PQQ)是細菌脫氫酶中的一種氧化還原輔助因子,又是一種抗氧化劑,能避免細胞內(nèi)氧化反應以及體外生物活性物質(zhì)產(chǎn)生活性氧導致的細胞損傷,為細胞的生長發(fā)育提供營養(yǎng)與維生素,同時使細胞具有抗氧化的耐受性。它對植物病原真菌起到生物控制劑的作用,能誘導蛋白激酶參與哺乳動物細胞分化發(fā)育過程。PQQ能通過增加不溶性磷酸鹽的利用率來提高作物產(chǎn)量,它與氧化還原循環(huán)功能有很強相關性,具有抗神經(jīng)退行性、抗癌、信號傳導等功能。

    吡咯喹啉醌;氧化還原;神經(jīng)細胞保護;信號轉導

    吡咯喹啉醌(pyrroloquinoline quinone,PQQ)是甲醇脫氫酶的輔酶,是繼黃素核苷酸和煙酰胺核苷酸之后,在膜束縛的細菌脫氫酶中發(fā)現(xiàn)的第3種輔基,如果得到世界衛(wèi)生組織的認定,這將成為第14種維生素。PQQ類似水溶性B族維生素,幾乎存在于所有的食品中,含量約3.65 ~61.0 ng/g[1]。缺乏這種物質(zhì)的實驗小鼠會出現(xiàn)繁殖能力低下等現(xiàn)象[2],因而推測它對人類也有相同的影響。人體內(nèi)臟、睪丸和體液中都存在PQQ,脾臟含量最高,達到5.9 ng/g[3]。人乳中PQQ及其衍生物總含量高達140~180 ng/mL,比一般食物含量多幾十倍,說明該物質(zhì)對新生嬰幼兒的生長發(fā)育可能起到至關重要的作用[4]?,F(xiàn)還不能證明高等生物能自身合成PQQ,因此認為高等生物體內(nèi)的PQQ是來源于微生物,而不同微生物的PQQ分泌量從1 pg/mL~1 mg/mL。動物和人類腸道中的微生物都不能合成PQQ或合成量極少,無法滿足身體需要。因此,動物和人類只能通過飲食途徑獲取PQQ。

    PQQ既能與不同的酶共價結合,又能與蛋白質(zhì)產(chǎn)生相互作用。這類蛋白質(zhì)被歸屬為醌蛋白,醌蛋白多數(shù)為細菌脫氫酶,需要PQQ作為它們的輔基。其中最出名的就是氨基氧化酶/脫氫酶,來源于大腸桿菌和耐輻射奇球菌的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶,或者來源于哺乳動物的阿離胺酸脫氫酶,它是一種具有磷酸腺苷(adenosine monophosphate,AMP)綁定、磷酸泛酰巰基乙胺綁定域和6 個PQQ綁定基序的信號蛋白[5]。

    1 與PQQ合成相關的基因

    與PQQ合成相關的基因數(shù)量,從乙酸鈣不動桿菌的4 個基因到甲基營養(yǎng)菌或氧化葡萄糖酸桿菌的6~7 個基因不等。大多數(shù)細菌的PQQ合成相關基因,都包含在一個含6~7 個基因(pqqABCDEF/G)的操縱子當中。這幾個基因編碼的酶,再加上pqqE編碼的調(diào)節(jié)酶,統(tǒng)稱為PQQ合成酶[6]。pqqA編碼一段24 個氨基酸組成的短肽,運載酪氨酸和谷氨酸,它們共價結合并為PQQ的合成形成前體。然后這個分子會留在所附的肽段前體上,隨之在其他酶的合成途徑中被裂解。盡管在某些細菌的PQQ合成中,pqqA基因產(chǎn)物是多余的,但它能提高PQQ合成速率。

    大腸桿菌缺乏PQQ合成酶,可作為克隆PQQ合成酶基因的宿主。來源于不同細菌的幾個DNA片段,都能對大腸桿菌合成PQQ過程產(chǎn)生輔助作用,但這些片段與已知PQQ合成酶基因相比卻沒有同源性。這表明PQQ的合成在不同的微生物代謝途徑中具有多樣性??寺QQ合成酶基因的大腸桿菌,能溶解不溶性磷酸鹽形成無機磷,產(chǎn)生礦化解磷作用(mineral phosphate solubilization,MPS)。利用大腸桿菌克隆氧化葡萄糖酸桿菌的PQQ的合成操縱子并順利表達,證實了PQQ的合成過程[7]。

    2 PQQ對作物的促生長作用

    一些革蘭氏陰性菌能氧化醛類物質(zhì)產(chǎn)生有機酸并擴散到土壤中,進一步產(chǎn)生不溶性磷酸鹽,被植物進行生物轉化和吸收。而細菌產(chǎn)生的葡萄糖脫氫酶(glucose dehydrogenase,GDH)需要PQQ作為氧化還原輔因子,把葡萄糖氧化為葡萄糖酸并擴散到周圍環(huán)境中,使土壤中不溶性磷酸鹽溶解。GDH具有膜結合與可溶性兩種形式,雖然具有不同的底物特異性,但都需要PQQ來作為輔酶?,F(xiàn)發(fā)現(xiàn)一些促植物生長菌能通過GDH-PQQ全酶的作用來溶解土壤中的有機磷[8]。此外,洋蔥伯克霍爾德菌IS-16和假單胞菌這兩種根圈細菌株,它們能通過與PQQ合成相關的酶的基因表達,強化礦化解磷作用,增加土壤中磷酸鹽可利用率,促進農(nóng)作物的生長。固氮菌能不斷合成PQQ,增加土壤肥力,增大作物的產(chǎn)量[9]。

    水生拉恩菌HX2可被用作生物農(nóng)藥,防治由葡萄土壤桿菌引起的葡萄根癌病。一旦細菌表達PQQ的量降低,就會失去生物防治的活性。反之細菌的PQQ合成操縱子表達,則會使細菌恢復生物防治能力,說明PQQ可能與抑制葡萄土壤桿菌致病作用相關[10]。GDH-PQQ全酶能參與熒光假單胞菌和中間腸桿菌60-2G抑菌物質(zhì)合成過程。中間腸桿菌60-2G能誘導植物系統(tǒng)產(chǎn)生對歐文氏桿菌引起的軟腐病的抗性。一旦細菌的pqqA和pqqB基因產(chǎn)生突變,就會失去對軟腐病的抗性作用,同時也會失去對水稻稻瘟菌KI-409的生物防治作用[8]。

    熒光假單胞菌B16是一種促植物生長的根際細菌,該細菌的促生長作用是通過它在PQQ合成途徑中所產(chǎn)生的各種蛋白質(zhì)來實現(xiàn)的。最近發(fā)現(xiàn)一株含有完整的PQQ合成基因的CMG 860菌株對植物有促生長作用。細菌的PQQ合成基因突變則會造成對植物促生長作用的無效化[11]。根據(jù)PQQ具有抗氧化性和產(chǎn)生有機酸的特性,在植物肥料中補充5~1 000 nmol的PQQ可顯著增加黃瓜幼苗的鮮質(zhì)量,表明PQQ是一種植物促生長因子,不過其作用機制目前還不明確[12]。

    3 PQQ具有抗氧化和促氧化的作用

    醌類化合物與活性氧(reactive oxygen species,ROS)反應后產(chǎn)生的氧化物能與谷胱甘肽形成化合物,消耗游離的谷胱甘肽,使細胞氧化應激耐受性降低,蛋白質(zhì)被大量氧化,最終導致細胞死亡。PQQ類似醌類抗氧化劑,其效果取決于濃度。10 μmol/L濃度以下,PQQ主要是以抗氧化劑的形式起作用。而超過50 μmol/L,是作為助氧化劑起作用[13]。PQQ是親電化合物,有5 個位點能與羰基起反應形成穩(wěn)定的化合物,并且能與氨反應產(chǎn)生亞氨基醌,約41 mmol/kD,酸度系數(shù)值介于9.1~11.86之間。這些特性說明PQQ具有氧化N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid receptor,NMDA)受體中調(diào)控氧化還原位點的能力,因此它具有抗NMDA和谷氨酸介導的神經(jīng)細胞損傷的作用[14]。PQQ能改變細胞內(nèi)氧化還原狀態(tài),選擇性地對人組織細胞淋巴瘤細胞U937造成大量殺傷作用。當PQQ誘導淋巴瘤細胞U937凋亡時,會使細胞中乙酰半胱氨酸(N-acetyl-L-cysteine,NAC)和谷胱甘肽的量增加2~5 倍,證明PQQ介導的細胞毒性作用超過了它的氧化還原調(diào)控作用。一方面PQQ消耗了細胞中的谷胱甘肽,另一方面使細胞毒性放大數(shù)倍,讓PQQ的誘導模式從凋亡模式轉換到了細胞壞死模式,證明PQQ既能發(fā)揮氧化作用,加速壞死細胞死亡過程,又能加速細胞凋亡來應對氧化應激狀態(tài)[15]。無論在氧化還原調(diào)控、氧化應激應答方面還是作為信號分子促神經(jīng)元生長方面,都說明了PQQ在神經(jīng)保護中具相當重要的意義。

    在動物飲食中加入PQQ,就能明顯觀測到它的抗氧化作用。PQQ能抑制過氧亞硝酸鹽的形成,阻止SIN-1誘發(fā)的ATP枯竭,清除超氧陰離子來避免牛血清白蛋白被硝化,起到對神經(jīng)細胞的保護作用[16]。此外,PQQ能阻止神經(jīng)毒素6-羥基多巴胺(6-hydroxydopamine hydrobromide,6-OHDA)誘導的SH-SY5Y細胞DNA斷裂以及細胞死亡,顯現(xiàn)出神經(jīng)保護劑的功效。6-OHDA能產(chǎn)生活性氧,而PQQ能降低6-OHDA產(chǎn)生的細胞毒性,因此PQQ被認為是活性氧特別是超氧化物的清除劑[17]。大腸桿菌PQQ克隆表達組能使細菌耐受孟加拉紅(5 μg/mL)光動力效應所產(chǎn)生的各種活性氧產(chǎn)物,存活率高于對照組幾倍。在γ射線誘導DNA損傷情況下,PQQ表達組產(chǎn)生蛋白質(zhì)完整性比對照組高出4 倍以上,說明PQQ能保護細菌,減少氧化損傷帶來的傷害[18]。PQQ可以清除如過氧化物、羥基、氧自由基等活性氧,并在溶液中與它們形成穩(wěn)定的化合物。從各種缺磷的土壤中分離到不同的溶磷細菌,觀察它們的氧化應激的耐受性,經(jīng)過比較得出產(chǎn)PQQ的細菌有更好的過氧化氫耐受性和γ射線耐受性[19]。這表明PQQ能作為抗氧化劑或助氧化劑來調(diào)控細胞的氧化應激反應。國內(nèi)報道在雞飼料中添加PQQ能抑制血漿甘油三酯、總膽固醇、低密度脂蛋白含量和乳酸脫氫酶活性的升高,能抑制高能低蛋白飼料引起的血漿超氧化物歧化酶活性降低和丙二醛含量的升高[20]。值得注意的是,PQQ在原核生物和真核生物中氧化應激反應差異很大,說明PQQ在細菌和高等生物中的功能機理存在差異。

    4 PQQ對神經(jīng)細胞的保護功能

    通過大鼠坐骨神經(jīng)缺損模型觀察PQQ對神經(jīng)細胞的誘導作用,發(fā)現(xiàn)PQQ處理組的大鼠有更成熟和更高濃度的再生神經(jīng)細胞,表明PQQ對周圍神經(jīng)再生有很強的增效作用[21]。在大鼠中風模型的治療中也證明了PQQ能提高缺血性和非缺血性心肌的線粒體呼吸比率。與藥物美托洛爾相比,它在保護線粒體以及缺血再灌注造成的氧化損傷方面更加有效[22]。PQQ對小鼠體內(nèi)線粒體的數(shù)量和功能具有調(diào)節(jié)作用。PQQ能在體外刺激線粒體復合物1的活性,與線粒體復合物1抑制劑二苯基碘在體內(nèi)起到的作用相反[23]。PQQ對神經(jīng)細胞具有抗氧化作用,能在嚙齒類動物中風模型中預防神經(jīng)細胞死亡。DJ-1是一種家族性帕金森氏病致病基因的產(chǎn)物。當PQQ存在時,用6-OHDA或H2O2處理原代培養(yǎng)的神經(jīng)元細胞SHSY-5Y,細胞產(chǎn)物DJ-1的表達水平和氧化狀態(tài)都會被降低。因此可以推測PQQ具有神經(jīng)保護作用,能有效避免氧化應激誘導的神經(jīng)元死亡[24]。研究指出PQQ可以降低受甲基汞誘導的PC12細胞毒性、NMDA受體介導的脊髓神經(jīng)毒性[25-26]和β-淀粉樣蛋白聚合的神經(jīng)毒性(阿爾茨海默病發(fā)病機制中的一個關鍵因素)[17]。PQQ能明顯逆轉由β-淀粉樣蛋白聚合導致的Bax/Bcl-2值降低,抑制Caspase-3的裂解。PQQ能抑制淀粉樣蛋白的形成以及抑制截短型α-突觸核蛋白的細胞毒性,保護被β-淀粉樣蛋白聚合毒性傷害的神經(jīng)細胞。在PQQ的抑制下,病變的大腦中β-淀粉樣蛋白聚合、C末端截短的α-突觸核蛋白119和α-突觸核蛋白113都恢復正常。PQQ能顯著抑制C末端截短的α-突觸核蛋白110、119和133纖維的形成,以及阻止完整的α-突觸核蛋白與這些截短變體混合,達到降低截短α-突觸核蛋白的細胞毒性的作用。在可逆性大腦中動脈阻塞發(fā)生3 h內(nèi),以10 mg/kg的劑量注入PQQ,在72 h后都能有效減少腦梗塞區(qū)域。這些結果都表明,PQQ能保護神經(jīng)元細胞抵抗β-淀粉樣蛋白誘導的神經(jīng)毒性。雖然PQQ能抑制C末端截短的α-突觸核蛋白纖維形成的作用機制還不明確,但以上研究證明了PQQ具有積極的藥理作用,有可能成為一種新的抗神經(jīng)退行性疾病的藥物[27-28]。

    5 PQQ對信號轉導的調(diào)節(jié)與DNA修復功能

    PQQ能在小鼠成纖維細胞NIH3T3中激活Ras信號轉導通路,導致信號蛋白差異磷酸化[29]。PQQ能快速激活細胞外信號調(diào)節(jié)激酶和蛋白激酶C-ε來增加Rb和c-Jun的磷酸化水平,同時也能下調(diào)如IkappaB、p27等的生長抑制因子的表達水平。PQQ有拮抗可溶性NSF附著蛋白(soluble NSF attachment proteins,SNAP)的作用,抵消生長抑制劑的功能,能激活Ras通路中負責調(diào)控G0/G1細胞周期到S期和G2/M期的激酶。這些證明PQQ能夠通過Ras介導的信號轉導通路來調(diào)節(jié)細胞的增值。國內(nèi)對PQQ誘導的許旺細胞增殖和Akt信號通路進行了研究,發(fā)現(xiàn)PQQ能影響許旺細胞的形態(tài),增加c-Fos、c-Jun、環(huán)磷腺苷效應元件結合蛋白、增殖細胞核抗原表達量。同時在H2O2誘導許旺細胞凋亡過程中加入PQQ,能使細胞總超氧化物歧化酶活力增加、丙二醛含量減少,Bcl-2的表達量增加[30-31]。PQQ能激活許旺細胞的Akt通路,說明PI3K/Akt信號通路有可能參與許旺細胞的增殖,并受到PQQ的調(diào)控[32]。Rucker等[33]闡述了PQQ能激活蛋白激酶信號分子和致癌磷酸化蛋白,并能調(diào)控動物體內(nèi)基因表達水平。也有其他例子證明PQQ通過影響其他的信號通路來調(diào)控體內(nèi)細胞分化并增加U937腫瘤細胞凋亡率[15]。

    不同生物都存在各種含多個PQQ結合基序的蛋白激酶。在細菌中,PQQ作為周質(zhì)蛋白激酶誘導劑,能參與細胞膜的合成,協(xié)同大腸桿菌完成致病侵襲作用,具有幫助大腸桿菌雙鏈DNA斷裂修復等功能[18]。也有報道顯示,耐輻射奇球菌、耐輻射球菌一旦發(fā)生PQQ缺陷,它們就失去了對DNA損傷的修復作用[34]。這些菌與普通細菌相比,一旦缺乏PQQ這種輔助因子,就會在磷酸化蛋白分布上產(chǎn)生差異。隨之Rajpurohit等[5]又發(fā)現(xiàn)這些菌的部分蛋白上有多個PQQ作用位點,PQQ能刺激這些真核細胞絲氨酸/蘇氨酸激酶結構域,并在抗輻射與雙鍵DNA斷鏈修復上有重要作用。越來越多的結論證明了PQQ在原核生物和真核生物的信號傳導機制中起到了重要作用。

    6 PQQ對基因表達和蛋白質(zhì)功能的調(diào)控

    PQQ是一種重要的營養(yǎng)元素,通過攝入PQQ或在胞內(nèi)產(chǎn)生PQQ能促進生物生長以及提高抗逆性。在培養(yǎng)液中添加pg/mL級的PQQ,就能夠以縮短延時的方式來加速細菌的生長,說明PQQ在細胞分裂中起了重要作用。在BALB/c小鼠的飲食中添加6 μg/kg的PQQ就能促進小鼠的生長、生殖能力,調(diào)節(jié)新生小鼠胞外基質(zhì)指數(shù),加速小鼠成熟[2]。在PQQ促生長和抗逆性方面的分子機制研究中,證明PQQ能介導分子轉錄水平的調(diào)控以及用磷酸化的方式對蛋白質(zhì)的翻譯進行調(diào)控。它能抑制黑色素瘤細胞的黑色素的合成,說明PQQ在基因表達中能直接起作用[35]。PQQ的存在直接調(diào)控了酪氨酸酶基因和TRP-2基因的表達,在大鼠腹腔中注射PQQ,可以在脊髓受損部位的mRNA轉錄水平上抑制一氧化氮合酶的合成,從而有效地促進大鼠脊髓損傷后的功能性恢復[36]。在對PQQ影響哺乳動物和細菌基因表達相關的研究中發(fā)現(xiàn),飼料中添加外源性PQQ能影響大鼠很多組基因的表達特性。同時,PQQ缺乏也會影響438 個基因的表達特性,而當PQQ從食物中得到補充的時候,受影響情況就會得到恢復(P<0.01)。其中與細胞應激相關的基因、線粒體合成相關的基因、細胞信號轉導相關基因、MAP激酶途徑相關基因和代謝產(chǎn)物運輸相關基因受到影響最大[37]。PQQ能通過激活cMAP效應反應元件結合蛋白和過氧化物酶體增殖物激活型受體-γ輔激活因子1α(peroxisome proliferators-activated receptor-γ coactivator-1α,PGC-1α)來刺激線粒體合成。PQQ激活了PGC-1α途徑證明PQQ介導了核呼吸因子(nuclear respiratory factor,NRF)NRF-1、NRF-2的激活以及線粒體轉錄因子A、線粒體轉錄因子B1和線粒體轉錄因子B2蛋白的mRNA合成。PQQ刺激許旺細胞合成與分泌神經(jīng)生長因子NGF[38]。PQQ對細菌酶活性有影響,它是幾種膜發(fā)揮活性所必需的氧化還原因子,也是原核生物和真核生物可溶性脫氫酶。最新研究表明,PQQ能刺激純化重組的大腸桿菌周質(zhì)蛋白激酶活性和耐輻射球菌絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶活性。耐輻射球菌細胞缺乏PQQ,使PQQ刺激型真核型絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶分離,導致75轉錄本的合成增加,同時有200 個基因表達下調(diào)了1.5~15 倍(P≤0.05)。缺乏PQQ,使一些耐輻射球菌突變體中的重要蛋白表達水平發(fā)生變化,例如應激反應蛋白、參與能量代謝的蛋白等。同時生物分子的合成和DNA的代謝也發(fā)生了改變[5]。這些研究結果證明PQQ能調(diào)節(jié)各種酶的活性,但在轉錄水平上的分子機制仍不清楚。

    7 結 語

    PQQ是普遍存在分子,影響生物體的許多生理和生化過程,也能提高細菌或高等生物的應激耐受性。PQQ不僅僅局限于它的抗氧化性和在溶磷方面的促生長作用,它還能起到信號轉導作用,直接或間接地調(diào)控許多蛋白的功能,以及在生物或非生物脅迫下調(diào)控基因表達。PQQ的氧化還原循環(huán)特性使它在活細胞中成為氧化還原控制信號,同時也推動了生物電子學的發(fā)展。雖然PQQ的促氧化以及抗氧化作用在健康科學中得到了運用,但是在某些方面對其研究仍有不足之處,如降低促氧化性的同時保持其抗氧化性和信號轉導特性,是一個最理想的、值得研究的方向,做到了這一點,PQQ就能作為一種有效的預防神經(jīng)退行性疾病和抗氧化功能的保健食品造福人類。

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    Lastest Progress in Research on Pyrroloquinoline Quinone

    TANG Liang, ZHANG Ling, LI Linzi, WAN G Yin*
    (Zhejiang Academy of Medical Sciences, Hangzhou 310013, China)

    Pyrroloquinoline quinine (PQQ) is a redox cofactor of bacterial dehydrogenase and an antioxidant. It can prevent oxi dative reaction in vivo and cell damage caused by reactive oxygen species from biological active substances in vitro, to provide nutrients and vitamins for cell growth. PQQ is a biological control agent for plant fungal pathogens, which can induce protein kinase to play a part in the development of mammalian cell differentiation. PQQ can improve the crop productivity by increasing the utilization rate of insoluble phosphate, which has close correlation with redox recycling function as an anti-neurodegenerative, anticancer and pharmacological agent.

    pyrroloquinoline quinone; redox; neuron protection; signal transduction

    TS201.4

    A

    1002-6630(2015)19-0287-05

    10.7506/spkx100 2-6630-201519052

    2014-12-22

    浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生平臺重點資助計劃項目(2011ZDA001;2014ZDA004);浙江省營養(yǎng)學醫(yī)學支撐學科建設項目(11-zc03);浙江省科技廳項目(2011F20038;2013F10007;2009R50028;2007C12019);浙江省151人才培養(yǎng)項目

    唐靚(1979-),男,助理研究員,碩士,研究方向為微生物與營養(yǎng)食品衛(wèi)生。E-mail:sakura_tlm@sina.com

    *通信作者:王茵(1963-),女,研究員,碩士,研究方向為營養(yǎng)與食品衛(wèi)生學。E-mail:wy3333@163.com

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