纈沙坦/氨氯地平復(fù)方制劑治療原發(fā)性高血壓的療效及對(duì)內(nèi)皮素-1的影響*

王振華,魏開(kāi)惠

山東省濰坊市中醫(yī)院 藥學(xué)部(濰坊 262600)

·臨床報(bào)道·

纈沙坦/氨氯地平復(fù)方制劑治療原發(fā)性高血壓的療效及對(duì)內(nèi)皮素-1的影響*

王振華,魏開(kāi)惠

山東省濰坊市中醫(yī)院 藥學(xué)部(濰坊 262600)

目的觀察纈沙坦/氨氯地平復(fù)方制劑治療原發(fā)性高血壓的療效及對(duì)動(dòng)脈血管分泌內(nèi)皮素-1(ET-1)水平的影響。方法選取82例初治原發(fā)性高血壓患者,隨機(jī)分為纈沙坦/氨氯地平復(fù)方制劑組(A組)42例與氨氯地平單藥組(B組)40例,另選取同期血壓正常的健康體檢者40例作為對(duì)照組(C組)。A組給予纈沙坦/氨氯地平片(80/5 mg),B組給予氨氯地平片5 mg,均1次/d,共12周。于治療第2、4、8、12周測(cè)量患者靜息血壓、降壓有效率、ET-1水平以及不良反應(yīng)發(fā)生率。結(jié)果治療結(jié)束時(shí),A、B兩組降壓有效率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),A組降壓速度及血壓穩(wěn)定性優(yōu)于B組(P<0.05),且A組血漿ET-1水平低于B組(P<0.05),并恢復(fù)至正常水平,與C組比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),而B(niǎo)組ET-1水平仍高于C組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。A組不良反應(yīng)率低于B組(P<0.05)。結(jié)論纈沙坦/氨氯地平復(fù)方制劑能有效地控制原發(fā)性高血壓患者的血壓,保護(hù)血管內(nèi)皮功能,降低藥物不良反應(yīng)發(fā)生率。

纈沙坦/氨氯地平復(fù)方制劑;原發(fā)性高血壓;內(nèi)皮素-1;血管內(nèi)皮功能

高血壓的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,除交感神經(jīng)系統(tǒng)活性亢進(jìn)、腎性鈉水潴留、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活、胰島素抵抗等機(jī)制外,多種血管活性物質(zhì),如緩激肽、NO、內(nèi)皮素(endothelin,ET)等與原發(fā)性高血壓發(fā)病緊密相關(guān)[1]。研究[2]發(fā)現(xiàn)高血壓患者存在內(nèi)皮功能障礙,維持血管張力的血管舒張因子和血管收縮因子的平衡被打破,ET-1水平升高,NO水平降低。在降壓的同時(shí)改善內(nèi)皮功能,對(duì)原發(fā)性高血壓長(zhǎng)期預(yù)后有重要意義。血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(angiotensin receptor blocker,ARB)纈沙坦及鈣離子通道阻滯劑氨氯地平治療高血壓療效肯定,但目前關(guān)于這兩種藥物使用劑量的意見(jiàn)并不統(tǒng)一[3-4]。為進(jìn)一步探討纈沙坦及氨氯地平聯(lián)合應(yīng)用對(duì)原發(fā)性高血壓的療效及對(duì)ET-1水平的影響,本研究采用纈沙坦/氨氯地平片(80/5 mg)復(fù)方制劑來(lái)進(jìn)行治療,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選擇2013年9月至2014年9月就診于濰坊市中醫(yī)院的82例門(mén)診初治原發(fā)性高血壓患者作為研究對(duì)象,所有患者均符合2010年最新修訂的《中國(guó)高血壓防治指南》診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。入組標(biāo)準(zhǔn):1)年齡18～60歲;2)中重度原發(fā)性高血壓,即收縮壓(systolic blood pressure,SBP)<180 mm Hg且90 mm Hg<舒張壓(diastolic blood pressure,DBP)<110 mm Hg。排除標(biāo)準(zhǔn):1)妊娠或哺乳期婦女;2)繼發(fā)性高血壓、惡性高血壓、高血壓腦病、血管意外或短暫性腦缺血發(fā)作史;3)肝、腎功能不全;4)充血性心功能不全、心肌梗死病史或血管重建手術(shù)史;5)有臨床意義的心律失常;6)I型糖尿病和控制不良的II型糖尿病患者、高脂血癥(總膽固醇>5.0 mmol/L)患者。入選患者隨機(jī)分為纈沙坦/氨氯地平復(fù)方制劑組(A組)與氨氯地平單藥組(B組)。A組42例,其中男20例,女22例;年齡(36.42±15.64)歲(20～60歲)。B組40例,男19例,女21例;年齡(35.47±16.23)歲(22～59歲)。A、B兩組患者年齡、性別及血壓比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。另選取同期血壓正常的健康體檢者40例作為對(duì)照組(C組),男女各半,年齡(36.51±15.48)歲(20～61歲)。

1.2 治療方法

自試驗(yàn)第1天起,A、B兩組患者均限鹽、適度體育鍛煉。在此基礎(chǔ)上A組患者8:00-9:00空腹服用纈沙坦/氨氯地平片(80/5 mg),1次/d,而B(niǎo)組患者僅服用氨氯地平片5 mg,A、B兩組用藥時(shí)間均為12周。分別于治療第2、4、8、12周進(jìn)行隨訪,測(cè)量患者靜息血壓,降壓有效率及ET-1水平。

1.3 檢測(cè)方法

1.3.1 血壓測(cè)量 患者休息5 min,選擇血壓較高的一側(cè)上臂測(cè)量SBP及DBP,間隔5 min測(cè)定1次,共測(cè)定3次,取平均值。

1.3.2 ET-1檢測(cè) 所有研究對(duì)象均于8:00-9:00抽取外周靜脈血,采血前12 h禁飲食,采取放射免疫分析法檢測(cè)血漿ET-1濃度。

1.4 觀察指標(biāo)

觀察治療期間平均DBP、平均SBP、治療結(jié)束降壓有效率以及血漿ET-1濃度,并記錄不良反應(yīng)發(fā)生率。DBP下降≥10 mm Hg或DBP<90 mm Hg為降壓有效。正常血壓水平為90 mm Hg

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 A、B兩組患者血壓變化及降壓有效率

治療結(jié)束時(shí),A組降壓有效率為85.71%(36/42),B組降壓有效率為80.00%(32/40),A、B兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

治療期間,A、B兩組SBP和DBP與治療前比較均下降。A組血壓于第4周降至正常水平并保持穩(wěn)定,且下降速度及幅度均優(yōu)于B組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表1)。

2.2 各組血液ET-1含量比較

治療前A、B兩組ET-1水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),均高于C組(P<0.01)。治療結(jié)束時(shí),A、B兩組ET-1水平均較治療前明顯下降(P<0.01),A組ET-1水平降至正常值范圍,與C組比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),而B(niǎo)組ET-1水平仍高于C組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。A組下降幅度大于B組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表2)。

2.3 A、B兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

治療結(jié)束時(shí)A、B兩組均無(wú)體位性低血壓發(fā)生。A組用藥2周時(shí)發(fā)生頭痛1例、踝部輕微水腫2例、血肌酐輕微升高2例,均在72 h內(nèi)自行緩解,不良反應(yīng)發(fā)生率為11.90%(5/42)。B組用藥2周時(shí)發(fā)生踝部水腫5例、全身水腫3例,加用利尿劑后癥狀改善;發(fā)生輕微頭痛3例,血肌酐升高1例,72 h后均自行緩解,不良反應(yīng)發(fā)生率為30.00%(12/40),高于A組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1 A、B兩組治療前后血壓比較

注:與B組比較,**P<0.01;與治療前比較,#P<0.05,##P<0.01

表2 各組ET-1水平比較

注:與C組比較,*P<0.05,**P<0.01;與同組治療前比較,##P<0.01;A組與B組比較,△P<0.05

3 討論

高血壓是心血管事件的首要危險(xiǎn)因素,SBP每升高20 mm Hg或DBP每升高10 mm Hg,心血管相關(guān)病死率上升1倍[6]。研究[7]顯示,合適的抗高血壓藥物配伍是治療成功的關(guān)鍵。

ARB及鈣離子通道阻滯劑聯(lián)用是美國(guó)高血壓學(xué)會(huì)指南推薦的方案之一。纈沙坦為ARB類(lèi)藥物,其作用機(jī)制主要為阻斷血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)與AngⅡ受體結(jié)合而降低血壓。歐洲一項(xiàng)研究[8]發(fā)現(xiàn),纈沙坦可快速將具有心血管危險(xiǎn)因素的高血壓患者的血壓控制在目標(biāo)范圍內(nèi),降低心血管事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。氨氯地平是一種鈣離子拮抗劑,能夠直接作用于血管平滑肌,擴(kuò)張外周動(dòng)脈血管,降低外周血管阻力和血壓。對(duì)于中重度高血壓患者,使用纈沙坦/氨氯地平聯(lián)合治療,血壓控制率高。劉星等[9]Meta分析顯示,使用纈沙坦/氨氯地平復(fù)方制劑患者的降壓效果比二者單獨(dú)使用的降壓效果顯著。Smith等[10]的研究表明,輕中度高血壓患者長(zhǎng)期使用纈沙坦/氨氯地平聯(lián)合治療52周后,平均坐位血壓穩(wěn)定維持在135/85 mm Hg以下。本研究顯示,A組降壓迅速,且治療第4周血壓降至正常水平并保持穩(wěn)定,與上述結(jié)論一致,表明該復(fù)方制劑降壓效果優(yōu)于單用氨氯地平。

原發(fā)性高血壓患者全身性動(dòng)脈內(nèi)皮功能障礙,激活的AngⅡ作用于AngⅡ受體,促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞合成和釋放ET-1,導(dǎo)致血管收縮,血壓升高[11]。研究[12]顯示,氨氯地平具有獨(dú)特的抗氧化和改善內(nèi)皮功能,纈沙坦加氨氯地平有助于改善血管僵硬度。本研究發(fā)現(xiàn),A組ET-1水平下降幅度大于B組,且治療結(jié)束時(shí),A組ET-1水平已恢復(fù)至正常水平,表明纈沙坦/氨氯地平復(fù)方制劑在有效降壓的同時(shí),修復(fù)了損傷的血管內(nèi)皮結(jié)構(gòu),使內(nèi)皮功能得到恢復(fù),與國(guó)內(nèi)研究[13-14]報(bào)道一致。

氨氯地平最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是外周水腫,纈沙坦可拮抗其副作用。研究[15-16]顯示,使用纈沙坦/氨氯地平復(fù)方制劑的患者外周水腫率和因不良反應(yīng)停藥的比例均低于單用氨氯地平的患者,與本研究一致。綜上所述,纈沙坦/氨氯地平復(fù)方制劑能有效地控制原發(fā)性高血壓患者的血壓,保護(hù)血管內(nèi)皮功能,降低藥物不良反應(yīng)發(fā)生率。

[1] Ocaranza MP,Michea L,Chiong M,etal.Recent insights and therapeutic perspectives of angiotensin-(1-9)in the cardiovascular system[J].Clin Sci(Lond),2014,127(9):549-557.

[2] Lin YJ,Juan CC,Kwok CF,etal.Endothelin-1 exacerbates development of hypertension and atherosclerosis in modest insulin resistant syndrome[J].Biochem Biophys Res Commun,2015,460(3):497-503.

[3] K1z1l1rmak P,Ar I,Ilerigelen B,etal.Efficacy and safety of valsartan/amlodipine single-pill combination in patients with essential hypertension(PEAK LOW)[J].Turk Kardiyol Dern Ars,2014,42(4):339-348.

[4] Hu D,Liu L,Li W.Efficacy and Safety of Valsartan/Amlodipine Single-Pill Combination in 11,422 Chinese Patients with Hypertension:an Observational Study[J].Advances in Therapy,2014,31(7):762-775.

[5] 劉力生.中國(guó)高血壓防治指南2010[J].中華高血壓雜志,2011,19(8):701-708.

[6] Lewington S,Clarke R,Qizilbash N,etal.Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality:a meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies[J].Lancet,2002,360(9349):1903-1913.

[7] 戴彤,張抒揚(yáng).纈沙坦/氨氯地平單片復(fù)方制劑在高血壓治療中的應(yīng)用[J].中華高血壓雜志,2011,19(9):813-815.

[8] Basile JN,Chrysant S.The importance of early antihyperten-sive efficacy:the role of angiotensin II receptor blocker therapy[J].J Hum Hypertens,2006,20(3):169-175.

[9] 劉星,唐海沁,張亞文,等.纈沙坦氨氯地平片治療高血壓有效性和安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)[J].中華疾病控制雜志,2015,19(1):82-85.

[10] Smith TR,Glazer RD,Koren MJ,etal.Combination therapy with amlodipine/valsartan in essential hypertension:a 52-week,randomised,open-label,extension study[J].Int J Clin Pract,2010,64(10):1367-1374.

[11] Nar G,Soylu K,Akcay M,etal.Evaluation of the relationship between arterial blood pressure,aortic stiffness and serum endothelin-1 levels in patients with essential hypertension[J].Clin Exp Hypertens,2013,35(8):589-594.

[12] Shan HY,Zhang S,Li X,etal.Valsartan ameliorates ageing-induced aorta degeneration via angiotensin II type 1 receptor-mediated ERK activity[J].J Cell Mol Med,2014,18(6):1071-1080.

[13] 王建美,高東來(lái),陳艷君.纈沙坦對(duì)高血壓患者血管內(nèi)皮功能影響的研究[J].中國(guó)藥物與臨床,2015,15(3):392-394.

[14] 梁德賢,李慶軍,陳康榮.氨氯地平聯(lián)合纈沙坦對(duì)老年高血壓患者內(nèi)皮素-1、一氧化氮及血管彈性功能的影響[J].疑難病雜志,2014,13(5):469-471.

[15] 賈德安,王志堅(jiān),楊士偉,等.纈沙坦/氨氯地平或氨氯地平單藥治療高危高血壓患者[J].中華高血壓雜志,2013,21(6):569-572.

[16] Malesker MA,Hilleman DE.Comparison of amlodipine/valsartan fixed-dose combination tearapy and conventional therapy[J].Manag Care,2010,19(7):36-42.

Valsartan/Amlodipine Compound Preparation in Treatment of Essential Hypertension and the Effect on Endothelin-1 Levels

WangZhenhua,WeiKaihui.

DepartmentofPharmacy,WeifangTraditionalChineseHospital,Weifang262600,China

Objective To observe the efficacy of valsartan/amlodipine compound preparation in the treatment of essential hypertension and the effect on endothelin-1(ET-1)levels secreted by arteries.Methods A total of 82 previously untreated patients with essential hypertension were randomly divided into valsartan/amlodipine compound preparation group and amlodipine monotherapy group,40 cases for each.The former was treated with valsartan/amlodipine tablets(80/5 mg)per day,and the later was administered by amlodipine for 5 mg per day,both were treated for 12 weeks.The resting blood pressure,antihypertension effective rates and ET-1 levels of all patients in 2,4,8,12 weeks were measured.Results The difference of antihypertension effective rates between two groups were not statistically significant(P>0.05).Blood pressure decrease rate and blood pressure stability in compound preparation group were better than those of amlodipine monotherapy group(P<0.05),meanwhile the ET-1 level in the former group was significantly lower than that in the later(P<0.05),and even restored to normal levels.Adverse reaction rates in compound preparation group was obviously lower than in amlodipine monotherapy group(P<0.05).Conclusion Valsartan/amlodipine compound preparation can effectively control the blood pressure in patients with essential hypertension and protect the endothelial function,and it is relatively safe in clinical use.

Valsartan/amlodipine preparation;Essential hypertension;Endothelin-1;Vascular endothelial function

http://www.cnki.net/kcms/detail/51.1705.R.20150603.0814.003.html

10.3969/j.issn.1674-2257.2015.03.010

中國(guó)高校醫(yī)學(xué)期刊臨床專(zhuān)項(xiàng)資金項(xiàng)目(No:11522742)

R544.1

B