體外培養(yǎng)山羊毛囊生長的影響因素研究進展

于會國　崔志峰　雷靜　張忠（山東科技職業(yè)學院山東濰坊261053）劉鋒　王慧　曾勇慶（山東農(nóng)業(yè)大學動物科技學院山東泰安）

體外培養(yǎng)山羊毛囊生長的影響因素研究進展

于會國崔志峰雷靜張忠（山東科技職業(yè)學院山東濰坊261053）劉鋒王慧曾勇慶（山東農(nóng)業(yè)大學動物科技學院山東泰安）

毛囊是控制毛發(fā)周期生長的皮膚附屬器官。研究毛囊相關(guān)生長因子、激素及藥物等的作用機理和作用環(huán)節(jié)，對于成功構(gòu)建毛囊體外培養(yǎng)模型至關(guān)重要。毛囊是一個由多層細胞組成的特殊器官，具有獨特的結(jié)構(gòu)和周期性再生的能力。毛囊產(chǎn)生毛，具有保存體溫、保護體表的作用，是哺乳動物極其重要的皮膚附屬器官。自1990年，Phlpott等[1]人首次利用成功的培養(yǎng)了人頭皮游離毛囊以來，現(xiàn)已陸續(xù)成功培養(yǎng)了小鼠觸須與體毛、大鼠體毛、綿羊毛囊、山羊毛囊、以及其它哺乳動物的毛囊。在山羊毛囊研究方面，盡管許多學者進行了大量的工作，但調(diào)節(jié)山羊毛囊生長、分化的因子以及毛囊主要細胞間的相互作用機制目前還不甚清楚。近年來研究發(fā)現(xiàn)，多種生長因子、激素、藥物以及毛囊各細胞間的相互作用等，均可對動物毛囊生長發(fā)育產(chǎn)生抑制性或促進性影響。本文就影響體外培養(yǎng)山羊毛囊的一些生長因子、激素、藥物的研究進展做一介紹。

1　生長因子

1.1堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)（1）堿性成纖維細胞生長因子最早是從牛垂體中提純得到的一種由146個氨基酸組成的蛋白質(zhì)。此后，人們陸續(xù)在生殖系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、腺體、骨骼、腫瘤細胞等多種體內(nèi)組織器官發(fā)現(xiàn)bFGF的存在。bFGF與一個或幾個高親和力的受體作用，便可對上述組織器官的生長、形態(tài)發(fā)生、創(chuàng)傷愈合等方面產(chǎn)生調(diào)控作用。Peus D等人[2]的研究表明：bFGF是重要的促有絲分裂因子，也是毛發(fā)形態(tài)發(fā)生和毛囊分化的誘導因子。它不僅刺激毛乳頭細胞、真皮鞘細胞等的增殖，同樣也可以促進其分化。（2）利用毛囊體外培養(yǎng)模型研究bFGF對毛囊生長的影響被認為是一條方便且重復(fù)性好的途徑。動物實驗結(jié)果顯示[3]，將bFGF添加進培養(yǎng)基中，光鏡下觀察可見培養(yǎng)的第1、2天游離毛囊顯著生長，其生長速度與bFGF低劑量組和常規(guī)培養(yǎng)基組比較差異顯著。同時毛乳頭細胞和真皮鞘細胞合成DNA的能力也明顯增強，且bFGF刺激毛發(fā)生長和毛囊相關(guān)細胞DNA合成的能力可被bFGF抗體所中和。說明一定濃度的bFGF對毛囊生長確有促進作用。Hideyo等[4]的研究同樣顯示，bFGF在生長期毛囊表達，進入退行期和休止期后表達消失，提示該因子參與和支持毛囊的生長。利用原位雜交技術(shù)可檢測到生長期體外培養(yǎng)毛囊的毛乳頭細胞、周圍毛球部細胞以及外根鞘細胞中均有bFGF受體(bFGFR)RNA的表達，但在毛囊退行期和靜止期則不能檢測到上述RNA的存在[5]。說明堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)在維持毛囊生長期中起重要作用。（3）bFGF對體外培養(yǎng)的角朊細胞和黑素細胞也有促分裂作用。bFGF受體在處于對數(shù)生長期的上述細胞中均有表達，說明該因子通過自分泌和旁分泌機制對體外培養(yǎng)的角朊細胞和毛囊黑素細胞的增殖起調(diào)節(jié)作用[6]。

1.2轉(zhuǎn)化生長因子-?(TGF-?)（1）轉(zhuǎn)化生長因子-?(TGF-?)是一類調(diào)節(jié)細胞增殖與分化的轉(zhuǎn)化生長因子，在動物體內(nèi)主要由淋巴細胞、內(nèi)皮細胞和單核細胞產(chǎn)生，廣泛存在于動物正常組織細胞和轉(zhuǎn)化細胞中，能夠調(diào)節(jié)細胞的死亡或凋亡、細胞外基質(zhì)形成、動物個體的生長發(fā)育、損傷修復(fù)機體免疫和腫瘤形成等多種生理及病理過程，因此具有極其廣泛的生物學活性。1978年，Piek E等學者[7]最早發(fā)現(xiàn)了TGF-?。哺乳動物的TGF-?包括3個亞型，即TGF-?1、TGF-?2、TGF-?3。均以無活性形式合成與分泌。（2）研究發(fā)現(xiàn)，TGF-?三個亞型對大多數(shù)細胞均有抑制其增殖的作用。所以，TGF-?1可通過抑制毛囊相關(guān)細胞增殖并促進其凋亡從而控制毛囊由生長期向退行期轉(zhuǎn)變。Foitzik等[8]向體外培養(yǎng)的小鼠毛囊添加TGF-?1，結(jié)果顯示游離毛囊的毛球中只有少量的增殖細胞而大量的細胞已凋亡，導致毛囊提前進入退行期。Inui等[9]向體外培養(yǎng)的毛乳頭細胞中轉(zhuǎn)染雄激素受體的真核表達質(zhì)粒，再與毛囊角質(zhì)形成細胞共培養(yǎng)，觀察發(fā)現(xiàn)雄激素能夠上調(diào)共培養(yǎng)的毛乳頭細胞合成與分泌TGF-?1，后者顯著抑制了毛囊角質(zhì)形成細胞的增殖。TGF-?1抗體能夠中和TGF-?1對共培養(yǎng)的毛囊角質(zhì)形成細胞的生長抑制作用。綜上所述，TGF-?1可能參與了雄激素源性脫發(fā)的發(fā)生。（3）TGF-?2、TGF-?3均可通過誘導細胞凋亡促進毛囊由生長期向退行期轉(zhuǎn)變。體內(nèi)研究表明，TGF-?2多在毛囊末端上皮部合成與分泌，而TGF-?3mRNA表達于毛囊外根鞘細胞[8,10,11]。Soma等學者[12,13]研究發(fā)現(xiàn)處于退行期體外培養(yǎng)毛囊的末端上皮組織和外根鞘部位分別合成TGF-?2與TGF-?3，而向處于生長期的游離毛囊添加TGF-?2、TGF-?3則可以抑制毛囊毛干的延長，誘導毛囊發(fā)生退行期樣的形態(tài)學改變。用TGF-?的中和抗體可以對抗上述因子對毛囊生長的抑制作用。

總之，多方面實驗結(jié)果均已證實TGF-?是毛囊生長發(fā)育過程中不可缺少的信號，并在毛囊生長周期中起著重要的調(diào)控作用。TGF-?一方面可通過抑制毛囊細胞增殖和促進毛囊細胞凋亡調(diào)節(jié)毛囊的形態(tài)學發(fā)生發(fā)育以及毛囊的周期性循環(huán)；另一方面又可介導其他因素和因子對毛囊生長發(fā)育的產(chǎn)生影響。鑒于TGF-?超家族成員具有復(fù)雜的功能與多樣的信號傳導通路。因此，對于TGF-?如何調(diào)節(jié)毛囊生長發(fā)育的確切機制仍不清楚，是未來研究的重點問題。

1.3肝細胞生長因子(HGF)（1）肝細胞生長因子(hepatocyte growth factor，HGF)是一種具有促進細胞有絲分裂作用的多肽類生長因子，是由Michalopoulors等于1983年首次從血漿和血小板中分離得到并證實的。近年來研究發(fā)現(xiàn)，HGF是由728個氨基酸組成的異二聚體雙鏈結(jié)構(gòu)，其中含有一個分子量為69KD的a鏈和一個分子量為34KD的?鏈，且該生長因子在毛囊生長發(fā)育以及間充質(zhì)-上皮相互作用過程中起著主要調(diào)節(jié)作用。（2）Linder等學者[14]發(fā)現(xiàn)HGF存在于毛囊真皮乳頭細胞中，在毛囊形態(tài)發(fā)生時期及毛囊循環(huán)性生長周期中均有分泌，但以毛囊形態(tài)發(fā)生初期與毛發(fā)生長期HGF的表達量最高，該實驗結(jié)果表明HGF可能影響毛囊的周期性生長。最近許多研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，毛發(fā)的周期性生長依賴于真皮毛乳頭細胞分泌的一系列生長因子和分泌的其它可溶性信號的相互作用來調(diào)控，其中一個必要的生長因子就是HGF。Fujie等[15]發(fā)現(xiàn)將體外培養(yǎng)的毛囊外根鞘細胞和真皮毛乳頭細胞混合培養(yǎng)于條件培養(yǎng)液中，外根鞘細胞向真皮毛乳頭細胞移動非常顯著，提示真皮毛乳頭細胞能分泌一種旁分泌因子，吸引毛囊外根鞘細胞。而當研究者向培養(yǎng)液中加入由真皮毛乳頭細胞分泌的HGF時，毛囊外根鞘細胞向毛乳頭細胞的移動趨勢顯著增加。但是其它一些生長因子則無法引起外根鞘細胞的這種趨化作用。因此上述實驗首次證實了HGF不僅對毛囊生長發(fā)育有促進作用，而且對上皮組織來源的外根鞘細胞有趨化作用。（3）隨著對于HGF調(diào)控毛囊生長發(fā)育作用研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)HGF還可能參與了毛囊周期性循環(huán)的調(diào)控過程。Jindo等對處于毛囊生長初期的小鼠背部皮下注射HGF，同時對對照組小鼠皮下注射0.1%的BSA-PBS。連續(xù)注射7d后，于第10天處死兩組小鼠，就可以觀察到靠近注射HGF部位的皮膚顏色仍然是黑的，這表明該處毛囊仍然處于生長初期，并且通過組織學觀察還可發(fā)現(xiàn)，該部位的皮膚厚度增加以及毛囊組織增多；而在注射HGF處外的其它部位皮膚及注射0.1%BSA-PBS的小鼠皮膚顏色是灰色，提示此處的毛囊處于生長末期和退行期。這表明HGF可以延遲毛囊由生長期向退行期的轉(zhuǎn)變，同時也能夠促進表皮增厚、誘導毛囊組織分化。

2　激素

2.1雄性激素及其受體（1）雄激素(androgen)對毛囊的調(diào)控作用是通過細胞內(nèi)的雄激素受體(androgen，AR)所介導的。雄激素主要是睪酮和雙氫睪酮，而雄激素受體是一種配體依賴性轉(zhuǎn)錄因子。在動物體內(nèi)血液循環(huán)中的睪酮在5-a還原酶作用下轉(zhuǎn)變成結(jié)構(gòu)更簡單、作用更強的二氫睪酮。二氫睪酮與AR結(jié)合，經(jīng)過一系列受體后機制進入細胞核內(nèi)，配體-受體復(fù)合物和DNA上的配體結(jié)合域相結(jié)合，激活激素應(yīng)答原件，進而調(diào)控基因表達和蛋白質(zhì)合成[16]。（2）Pelletier G等學者研究發(fā)現(xiàn)，雄激素受體(AR)在大多數(shù)表皮角質(zhì)形成細胞、部分皮膚成纖維細胞及皮脂腺的基底細胞和腺細胞都有表達，且這些受體都是高親和力、高特異性的。但在毛囊相關(guān)細胞中，AR只在毛乳頭細胞中表達，由此表明毛乳頭細胞(DPC)是雄激素作用的靶細胞[17]。體外共培養(yǎng)DPC與ORSC實驗表明，當向培養(yǎng)體系中加入生理濃度的雄激素時，可刺激DPC分泌類胰島素生長因子-I(IGF-I)，促進外根鞘細胞的增值。體外培養(yǎng)小鼠毛囊實驗也證明游離毛囊中DPC依賴雄激素產(chǎn)生IGF-I等可溶性生長因子，促進ORSC的增殖，從而刺激毛發(fā)生長，延緩毛囊進入退行期，對毛發(fā)生長期的維持起重要作用[18]。此外，雄激素在促進毛囊再生方面同樣起到主要作用。Jahoda等[19]將培養(yǎng)的DPC移植到切去下半部分的毛囊中，結(jié)果在生理濃度的雄激素刺激下，移植的DPC重新形成毛乳頭，從而誘導ORSC增殖產(chǎn)生新的能夠生成毛干的毛球部，毛囊也重新進入了生長期。該結(jié)果提示毛囊的發(fā)育與再生依賴毛囊上皮細胞與毛乳頭細胞間的相互作用，而雄激素在上述作用過程中發(fā)揮主要功能。

2.2雌性激素及其受體（1）長期以來，隨著對性激素及其受體研究的不斷深入，人們逐漸了解到不僅雄激素對毛囊生長起調(diào)控作用，雌激素也會對毛囊生長及毛發(fā)周期產(chǎn)生顯著影響。雌激素(Estrogen)與雌激素受體(Estrogen recepter，ER)結(jié)合，改變毛乳頭細胞的雄激素代謝水平，阻止睪酮轉(zhuǎn)化為雙氫睪酮，影響雄激素對毛乳頭細胞的調(diào)控水平。目前，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的雌激素受體有兩種，即ER-a和ER-?。它們是由不同的基因編碼的兩種蛋白質(zhì)，具有高度同源性。（2）對離體的人和動物毛囊體外培養(yǎng)研究結(jié)果表明，外根鞘細胞和毛乳頭細胞內(nèi)均存在雌激素受體(ER)。Kondo等[20]發(fā)現(xiàn)雌激素對試管內(nèi)培養(yǎng)的人頭皮毛囊有生長抑制作用，加入生理濃度的雌激素后，毛干直徑縮小，毛發(fā)斷裂，生長期毛囊呈現(xiàn)退行期改變。其他學者經(jīng)研究也指出，在離體的鼠皮膚給予雌激素處理后顯著加速毛囊向退行期發(fā)展，當加入ER拮抗劑大多數(shù)毛囊由結(jié)束休止期并向生長期轉(zhuǎn)變及促進毛發(fā)生長，以上表明雌激素可以直接誘導毛囊退行期的開始。然而雌激素對毛囊的這種作用是通過抑制毛囊內(nèi)的5-a還原酶還是間接誘導睪酮轉(zhuǎn)化為效應(yīng)較弱的雄激素以及雌激素對于毛乳頭細胞的具體作用機制還未完全明了。有研究表明，體外培養(yǎng)的毛乳頭細胞增殖過程中，雌激素含量比相應(yīng)皮膚成纖維細胞中顯著增高[21]。培養(yǎng)的毛乳頭細胞同時表達的mRNA。但這2種受體的存在部位有差異。ER-?主要存在于胞核，而ER-a在胞質(zhì)中和胞核中均存在，且ER-a在胞核中的表達水平是在胞質(zhì)中的2倍[22]。上述提示ER-a與ER-?的存在于比例在雌激素信號傳導通路中起到十分重要的作用。

3　藥物

3.1米諾地爾米諾地爾是1967年由美國UpJohn公司研制的一種心血管系統(tǒng)藥物，可直接松弛血管平滑肌，舒張小動脈，降低外周阻力，從而降低血壓。臨床應(yīng)用發(fā)現(xiàn)，80%的患者出現(xiàn)多毛，于是將其局部外用治療脫發(fā)。其治療脫發(fā)的作用機制可能與促進毛囊區(qū)血流量增加，延長毛囊生長期，縮短休止期，促進細胞增殖，開放鉀離子通道等因素有關(guān)[23]。Han等[24]發(fā)現(xiàn)，米諾地爾可活化人毛乳頭細胞的細胞外信號，調(diào)節(jié)蛋白激酶和蛋白激酶B，增加Bcl-2/Bax比率，從而減少細胞凋亡，延長毛乳頭細胞的存活時間，促進毛乳頭細胞增殖，延長毛囊生長期，最終使體外培養(yǎng)的人毛囊顯著增長。Michelet等發(fā)現(xiàn)，米諾地爾及其代謝產(chǎn)物除發(fā)揮其通常的藥理作用外，還可激活生長期及退行期毛囊毛乳頭細胞內(nèi)前列腺素合成酶-1，使細胞凋亡減少，延長毛囊生長時間。Sato等在禿發(fā)者頭皮取出的毛乳頭細胞中加入米諾地爾進行培養(yǎng)后，細胞內(nèi)17?-羥基類固醇脫氫酶和5a-還原酶活性增加。Lachgar等發(fā)現(xiàn)，米諾地爾在毛發(fā)周期中可顯著增加毛乳頭細胞內(nèi)血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的mRNA和蛋白合成，說明米諾地爾在毛囊生長保持血管活性方面有重要的生理學作用。

3.2環(huán)孢菌素A 該藥物是從真菌的代謝產(chǎn)物中分離提純，作為強效免疫抑制劑應(yīng)用于臨床。范衛(wèi)新等將環(huán)孢菌素A用于小鼠毛囊體外培養(yǎng)模型，發(fā)現(xiàn)小鼠毛囊的DNA合成率增加，證實環(huán)孢菌素A可能通過影響毛囊內(nèi)VEGF、肝細胞生長因子、神經(jīng)生長因子及卵泡抑素表達發(fā)揮作用，刺激毛囊細胞增殖，抑制細胞凋亡，從而刺激小鼠觸須毛囊生長。Gafter-Gvili等[25]也證實，環(huán)孢菌素A可抑制小鼠誘導分化的p21和p27基因表達，使白細胞介素-1a表達增加，轉(zhuǎn)化生長因子-?表達下降，Bcl-2/Bax比率增加，p53基因和白介素-1?轉(zhuǎn)換酶表達活性下降，最終導致毛囊休止期延遲，促進毛囊生長；并發(fā)現(xiàn)環(huán)孢菌素A可增加毛囊數(shù)量，抑制毛囊角化細胞凋亡，從而延緩毛囊衰亡，誘導毛囊生長。

3.3他克莫司(FK506)FK506是真菌的代謝產(chǎn)物，其結(jié)構(gòu)與大環(huán)內(nèi)酯類抗生素相似，是T細胞活化抑制劑。Rodriguez等對難控性禿發(fā)患者應(yīng)用FK506后，發(fā)現(xiàn)其可促進毛發(fā)迅速重建。Tsuji等[26]研究發(fā)現(xiàn)，局部應(yīng)用FK506可刺激毛囊生長，推遲毛囊從生長期向退行期轉(zhuǎn)變，延長毛囊生長時間。

3.4骨化三醇骨化三醇為維生素D3經(jīng)人體肝臟和腎臟代謝后的活性產(chǎn)物，作為鈣調(diào)節(jié)劑和癌細胞增殖抑制劑應(yīng)用于臨床，對多數(shù)正常細胞和惡性腫瘤細胞有抗增殖作用，還可降低血清堿性磷酸酯酶和血清甲狀旁腺素水平。Sauer等證實，骨化三醇通過調(diào)節(jié)細胞內(nèi)Bcl-2/Bax比率，減少真皮成纖維細胞和皮膚角化細胞凋亡。Vegesna等[27]發(fā)現(xiàn)，骨化三醇可作用于角化細胞啟動毛囊周期，增加透明質(zhì)酸7、8(Ha7、Ha8)、Hb3角蛋白表達，促使正常毛囊形成，刺激毛發(fā)生長。Paus等證實，局部應(yīng)用骨化三醇可促進化療導致毛發(fā)脫失后的毛囊重建。

3.5維甲酸(RA)RA是一組與維生素A結(jié) 構(gòu)類似的化合物，其可抑制多種致癌物的致癌過程和誘癌作用，抑制白血病細胞增殖，誘導白血病細胞分化成熟；影響骨的生長和上皮代謝，具有調(diào)節(jié)表皮細胞有絲分裂和表皮細胞更新，促進正常上皮細胞增生分化、角質(zhì)溶解等作用。在體內(nèi)，RA能顯著刺激皮膚毛囊增生，提高細胞內(nèi)受體連接蛋白和維甲酸X受體-a水平，延長毛囊生長期。Everts等[28]發(fā)現(xiàn)，RA促進毛囊生長時期關(guān)鍵酶視網(wǎng)膜脫氫酶(Aldh1a1、2、3)的表達時間和位置不同，Aldh1a2主要表達于各個周期中的毛囊外根鞘、基底層、棘層，以及生長期和退行早期的毛乳頭；Aldh1a3主要在毛囊生長期的中后期表達于真皮乳頭、前皮質(zhì)和毛干。但RA對體外培養(yǎng)的毛囊沒有明顯增生作用，F(xiàn)oitzik等認為，RA可促使體外培養(yǎng)的人毛囊提前進入退行期，影響毛干延長。

3.6螺內(nèi)酯螺內(nèi)酯作為醛固酮的競爭性抑制劑，在體內(nèi)吸收后經(jīng)過肝臟代謝成其活性產(chǎn)物坎利酮，可競爭性抑制雄激素與毛囊的雄激素受體結(jié)合，降低細胞色素P450依賴酶17?-羥化酶和裂解酶水平，抑制雄激素合成中多種酶的活性，降低17a-羥化酶活性，減少睪酮產(chǎn)生[29]，使血中睪酮和二氫睪酮濃度下降，從而降低雄激素對毛囊的作用，起到治療雄激素脫發(fā)的目的。另外，螺內(nèi)酯作為抗雄激素類藥物，臨床多用于治療女性多毛癥。因此，螺內(nèi)酯對毛囊生長的作用呈雙向性，其對體外培養(yǎng)的毛囊生長影響機制仍未闡明。

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（2015–06–26）