腎去交感神經術在頑固性高血壓治療中的應用進展

曹振華(天津市南開醫(yī)院，天津300000)

?

腎去交感神經術在頑固性高血壓治療中的應用進展

曹振華(天津市南開醫(yī)院，天津300000)

摘要：頑固性高血壓主要以藥物治療為主，但往往多種降壓藥物連用效果仍不滿意。目前臨床對腎去交感神經術治療頑固性高血壓進行了一系列開放、多中心、非隨機臨床觀察研究，認為對腎交感神經過度興奮引起的高血壓，尤其是多種降壓藥不能有效控制的高血壓，可考慮采用腎去交感神經術進行治療。2013歐洲高血壓學會(ESH)/歐洲心臟學會(ESC)高血壓管理指南中首次提出“推薦藥物治療無效可以考慮腎去交感神經術”。而尋找評估腎交感神經是否過度興奮的手段及參數(shù)、評價降壓效應是否持久是今后研究的重點。

關鍵詞：高血壓；頑固性高血壓；腎去交感神經術

頑固性高血壓指如果高血壓患者在接受了至少3種降壓藥物后，血壓仍高于目標值或需要至少4種藥物才可以控制其血壓，占高血壓的5%～15%[1]。目前，對頑固性高血壓的治療一直專注于降壓藥物阻斷各種可能導致血壓升高的機制，然而多藥聯(lián)用仍不能使部分頑固性高血壓穩(wěn)定達標。腎去交感神經術基本原理是通過射頻導管釋放能量，透過腎動脈的內、中膜選擇性毀壞外膜的腎交感神經纖維，從而降低腎交感神經活性，抑制交感神經過度興奮。腎去交感神經術治療高血壓是近年來介入心臟病學領域最受關注的新技術之一，2013年6月14日發(fā)布的《2013歐洲高血壓學會(ESH)/歐洲心臟學會(ESC)高血壓管理指南》[2]中首次提出“推薦藥物治療無效可以考慮腎去交感神經術”。現(xiàn)就腎去交感神經術在頑固性高血壓治療中的應用進展情況綜述如下。

1腎去交感神經術治療頑固性高血壓的機制

美國心臟學會2008年發(fā)表聲明[3]，頑固性高血壓指高血壓患者經改善生活方式后，聯(lián)合服用3種不同作用機制的降壓藥物(其中1種為利尿藥)，或至少需4種藥物才能將收縮壓和舒張壓控制在目標水平(<140/90 mmHg)，甚至無法控制在目標水平。除此之外需排除假性頑固性高血壓，包括治療依從性差、降壓藥劑量不足、測量方法不準確和白大衣高血壓(包括單純診室高血壓)。目前腎去交感神經術治療頑固性高血壓的機制仍不完全明確,主要考慮有以下幾種機制:①交感神經過度激活在高血壓發(fā)生和維持中有至關重要的作用。腎交感神經被認為是交感神經的效應器和感應器，其中對腎素分泌、心血管系統(tǒng)和全身交感張力的影響尤為重要。腎交感神經傳出纖維過度激活產生和分泌過多的去甲腎上腺素(NE)，NE是腎神經節(jié)后交感神經纖維最重要的神經遞質。NE在神經節(jié)后β腎上腺素受體介導下，直接誘導腎素從球旁顆粒細胞釋放，從而激活腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)，導致血壓升高。雙側腎交感神經射頻消融術后，腎臟去甲腎上腺素分泌水平顯著減少，腎血流明顯增加，提示腎去交感神經術治療高血壓的機制可能與阻斷腎交感傳入及傳出神經，抑制腎素釋放，增加腎血流等有關。②腎交感神經系統(tǒng)通過位于腎動脈外膜的傳入神經纖維把信號返回到中樞交感神經系統(tǒng)，進而調節(jié)全身交感神經的張力。刺激腎交感神經時，全身交感神經張力會明顯增強；而切斷背根的傳入交感神經纖維后，全身交感神經張力降低[4]。因此，腎傳入交感神經信號對于調節(jié)全身交感神經張力起重要作用。測量腓神經中交感神經通路顯示腎去交感神經術術后全身交感神經活性降低[5]。③刺激腎交感神經可降低腎小球濾過率和腎血流量，增加腎近球小管水鈉的重吸收，水鈉排泄減少，從而導致血壓升高；腎去交感神經術后，腎近球小管對鈉、氯、重碳酸鹽、磷酸鹽和水的重吸收降低，產生利尿和利尿鈉排泄作用[6]，達到降壓效果。④胰島素抵抗及糖耐量異常在高血壓的發(fā)病過程中的作用不可忽視。腎去交感神經術能改善患者糖代謝及胰島素抵抗[7]。⑤阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征患者的腎交感神經張力異常增加，在伴隨頑固性高血壓的患者中尤為明顯，通過治療阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征可以改善高血壓。Witkowski等[8]發(fā)現(xiàn)腎去交感神經術可顯著改善頑固性高血壓患者的睡眠呼吸暫停程度。

2腎去交感神經術治療頑固性高血壓的臨床應用

2013年4月25日發(fā)表的ESC共識聲明[9]列出了腎去交感神經術篩選手段和患者術前應遵循的標準:SBP≥160 mmHg(2型糖尿病患者≥150 mmHg)；≥3種降壓藥，包括利尿劑；生活方式改變；排除繼發(fā)性高血壓；動態(tài)血壓監(jiān)測排除假性高血壓(平均血壓>130 mmHg或平均日間血壓>135 mmHg)；腎小球濾過率估算值(eGFR)≥45 mL·min-1·1.73 m-2；無腎動脈狹窄、未接受過腎動脈介入治療、無副腎動脈。排除標準:既往接受腎動脈球囊血管成形術或支架植入術，腎動脈硬化(腎動脈狹窄>50%)，多支腎動脈主干或腎動脈主干直徑<4 mm或長度<20 m等；eGFR<45 mL·min-1·1.73 m-2；服用降壓藥經常出現(xiàn)不良反應；患有增加出血風險的疾病，如血小板減少、嚴重貧血；1型糖尿??；年齡<18歲；妊娠等。腎去交感神經術治療頑固性高血壓的基本操作過程[10]:股動脈穿刺，在指引導管下將消融導管送至腹主動脈，先造影排除腎動脈狹窄或雙支腎動脈或其他腎動脈畸形，隨后將消融導管送至腎動脈主干遠段第一分叉處作為起始點開始射頻消融，在透視下由遠及近緩慢旋轉導管頂端沿動脈壁行環(huán)形消融，射頻能量為6～8 W，每次持續(xù)2 min，消融溫度控制在45～60 ℃，隨后導管后撤1～2 cm再次作環(huán)形旋轉消融，直至腎動脈開口，取4～6個消融點,每次消融面積為2.0 mm×2.0 mm，對側腎動脈重復此操作過程。

Krum等[11]2009年首次采用腎去交感神經術治療頑固性高血壓，結果經一次去除腎交感神經治療后患者血壓顯著降低，3 a后患者的收縮壓、舒張壓分別降低了32、17 mmHg。該結果初步奠定了這一療法治療藥物耐受性高血壓的安全性和有效性。由于該方法安全有效、創(chuàng)傷小，已成為研究頑固性高血壓治療的熱點。Symplicity HTN-1為一項開放、多中心、非隨機臨床觀察研究[12]，該研究選擇了澳大利亞、歐洲和美國的19個中心的頑固性高血壓患者153例，結果顯示頑固性高血壓患者經腎去交感神經術治療后，可在2 a內維持穩(wěn)定的降壓效果。Symplicity HTN-2為一項前瞻、隨機、對照的多中心臨床研究[13]，其將入選患者隨機分為腎去交感神經術組52例與對照組54例。結果術后6個月時腎去交感神經術組診所血壓與基線相比下降32/12 mmHg，而對照組血壓無明顯變化(上升1/0 mmHg)；統(tǒng)計結果顯示最初接受腎去交感神經術組術后1年診所血壓與基線相比下降28/10 mmHg，交叉組(隨訪6個月后,對照組中46例患者行腎去交感神經術治療)術后1年診所血壓與基線相比下降24/10 mmHg。研究還顯示，腎去交感神經術組在不使用β受體阻滯劑的情況下心率呈下降趨勢，脈壓也改善，1/3的患者口服降壓藥劑量減少，另有1/3的患者雖未減少口服降壓藥劑量，但血壓控制更佳。有1例患者出現(xiàn)了操作相關的股動脈假性動脈瘤；1例患者術后需要減少降壓藥物；7例患者術中出現(xiàn)心動過緩，需使用阿托品治療。術后6個月時，所有參與試驗的患者無明顯腎功能異常、腎小球濾過率下降及血肌酐水平升高。Symplicity HTN-2結果提示收縮壓在基線為(178±18)mmHg基礎上下降(32±23)mmHg。Schmieder 等[14]對頑固性高血壓和Symplicity系列研究做了詳盡評論，作為標準對照的Symplicity系列研究中存在如下問題：①隨訪時間有限，部分隨訪患者資料不完整。②頑固性高血壓定義和處理不嚴格。特別是高血壓處理未做到最佳治療，Symplicity HTN-1和HTN-2醛固酮拮抗劑的使用率僅分別為22%、17%，而頑固性高血壓強烈推薦使用醛固酮拮抗劑。③繼發(fā)性高血壓的診斷缺乏標準化流程。④以診室血壓作為觀察項目易產生偏倚和測量誤差。⑤患者用藥依從性差可能嚴重影響觀察結果的判斷。⑥對于Symplicity導管的安全性筆者認為缺少動物實驗數(shù)據支持，僅有的4年前試驗豬的腎去交感神經術數(shù)據顯示腎動脈內膜、中膜和外膜有10%～25%呈纖維化。

2014年Bhatt等[15]對Symplicity系列研究做了改進，進行了多中心、前瞻性、隨機對照的Symplicity HTN-3研究，樣本530余例。對照組僅接受腎動脈造影檢查，治療組使用Symplicity消融導管系統(tǒng)接受腎去交感神經術治療。研究結果顯示，Symplicity 消融導管系統(tǒng)治療頑固性高血壓安全性良好，但未達到預期的主要臨床終點(即患者術后6個月診室收縮壓較基線的變化)。結果陰性的原因可能：①腎去交感神經術概念無效；②使用介入治療設備不當；③病例入選標準無效；④腎去交感神經術操作技術失敗。在未獲得更多研究和具體分析結果前不能確定原因。目前這項技術在未獲得充分的循證醫(yī)學證據以前，不應在臨床推廣使用，而是要開展規(guī)范化、科學化的臨床研究，確保結果的科學性和可信性。但不能因為研究結果陰性就否定這項技術。參加研究的多數(shù)醫(yī)院并無腎去交感神經術經驗，這也是該研究結果遭到質疑的原因之一。

3腎去交感神經術治療頑固性高血壓的局限性

腎去交感神經術治療頑固性高血壓有一定的局限性：①腎去交感神經術確切的降壓機制還不完全明確。腎去交感神經術只是阻斷腎交感神經的支配，對于引起并維持血壓升高的其他機制并無治療作用。消融腎動脈全壁層可控制全身血壓的調控有待于動物試驗研究的證實。腎去交感神經術主要適用于腎交感神經過度興奮引起的高血壓，尤其是多種降壓藥不能有效控制的高血壓，但不可能徹底治愈高血壓。如果患者不存在腎交感神經過度興奮，則對該技術完全無反應[16]。②頑固性高血壓是否與腎交感神經過度興奮相關需術前評估。需要更客觀的手段評估腎交感神經是否過度興奮。目前尚缺乏手段去評估其他反饋機制的代償程度，這些反饋機制在腎去交感神經術術后的調節(jié)作用是未來研究的重點。③腎去交感神經術成功與否目前仍缺乏相關參數(shù)來預測。術前如何確定對腎去交感神經術治療無應答者，也需要進一步研究；缺乏腎去交感神經術對心腦血管疾病死亡和全因病死率產生影響的研究，其治療作用有待證實。④腎去交感神經術的降壓效應是否持久仍不確定。⑤腎去交感神經術的長期安全性有待于進一步研究證實。腎去交感神經術射頻可造成動脈壁損傷，出現(xiàn)腎動脈介入相關并發(fā)癥，如夾層、穿孔、狹窄及閉塞等。⑥腎去交感神經術介入治療的器械尚存在不足[17]。

藥物治療仍是高血壓治療的基礎，目前感神經過度激活是高血壓發(fā)病的重要機制之一。腎去交感神經術仍處于臨床研究階段，目前在高血壓領域的應用仍存在很大爭議，盡管Symplicity-3研究未獲得陽性結果，并不能以單個小規(guī)模臨床研究完全否定其有效性，腎去交感神經術作為新的治療手段，存在手術創(chuàng)傷小、操作簡便、安全有效及并發(fā)癥少等優(yōu)點，其手術方法尚未統(tǒng)一，規(guī)范的手術方法可能在高血壓、心功能不全、2型糖尿病、心房顫動等方面有積極作用，期待開展更多的大規(guī)模臨床研究證實。尋找評估腎交感神經是否過度興奮的手段及參數(shù)、評價降壓效應是否持久是今后研究的重點。

參考文獻：

[1] Wang ZW, Wang X, Wang W, et al. The current situation of blood pressure control and the influencing factors on hypertensive patients in residential communities of China[J]. Chin J Epide, 2012,33(9):903-906.

[2] Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K, et al. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension[J]. J Hypertens, 2013,31(7):1281-1357.

[3] Calhoun DA, Jones D, Textor S, et al. Resistant hypertension: diagnosis, evaluation, and treatment: a scientific statement from the American Heart Association Professional Education Committee of the Council for High Blood Pressure Research [J]. Circulation, 2008, 117(25):e510-526.

[4] Sobotka PA, Mahfoud F, Schlaich MP, et al. Sympatho-renal axis in chronic disease [J]. Clin Res Cardiol , 2011,100(12):1049-1057.

[5] Mahfoud F, Cremers B, Janker J, et al. Renal hemodynamics and renal function after catheter -based renal sympathetic denervation in patients with resistant hypertension [J]. Hypertension, 2012,60(2):419-424.

[6] Johns EJ, Kopp UC, DiBona GF. Neural control of renal function [J]. Compr Physiol, 2011,1(2):731-767.

[7] Mahfoud F, Schlaich M, Kindermann I, et al. Effect of renal sympathetic denervation on glucose metabolism in patients with resistant hypertension: a pilot study [J]. Circulation, 2011,123(18):1940-1946.

[8] Witkowski A, Prejbisz A, Florczak E, et al. Effects of renal sympathetic denervation on blood pressure, sleep apnea course, and glycemic control in patients with resistant hypertension and sleep apnea [J]. Hypertension, 2011,58(4):559-565.

[9] Mahfoud F, Luscher T F, Andersson B, et al. Expert consensus document from the European Society of Cardiology on catheter-based renal denervation [J]. European Heart Journal, 2013, 34(28): 2149-2157.

[10] 顧復生. 質疑經皮經腎動脈射頻消融交感神經術治療頑固性高血壓 [J].中華心血管病雜志,2012,40(8):633-634.

[11] Krum H, Schlaich M, Whitbourn R, et al. Catheter-based renal sympathetic denervation for resistant hypertension: a multicentre safety and proof-of-principle cohort study [J]. Lancet, 2009,373(9671):1275-1281.

[12] Symplicity HTNI. Catheter-based renal sympathetic denervation for resistant hypertension: durability of blood pressure reduction out to 24 months [J]. Hypertension, 2011,57(5):911-917.

[13] Symplicity HTNI, Esler MD, Krum H, et al. Renal sympathetic denervation in patients with treatment-resistant hypertension (The Symplicity HTN-2 Trial): a randomised controlled trial[J]. Lancet, 2010, 376(9756):1903-1909.

[14] Schmieder R, Redon J, Grassi G, et al. ESH position paper: renal denervation-an interventional therapy of resistant hypertension[J]. J Hypertens, 2012, 30(5):837-841.

[15] Bhatt DL, Kandzari DE, O′Neill WW, et al. A controlled trial of renal denervation for resistant hypertension [J]. N Engl J Med, 2014,370(15):1393-1401.

[16] Dong H, Jiang X, Liang T, et al. One-year outcomes of percutaneous renal denervation for the treatment of resistant hypertension: the first Chinese experience[J]. Chin Med J (Engl), 2014,127 (6):1003-1007.

[17] Bunte MC, Infante de Oliveira E, Shishehbor MH. Endovascular treatment of resistant and uncontrolled hypertension: therapies on the horizon[J]. JACC Cardiovasc Interv, 2013, 6(1):1-9.

(收稿日期：2014-09-06)

中圖分類號：R544.1

文獻標志碼：A

文章編號：1002-266X(2015)03-0089-03

doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2015.03.036