陰囊Paget’s病的診斷與治療

趙 書，齊曉光，胡 毅

(中國人民解放軍總醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，北京 100853)

△通訊作者

陰囊Paget’s病的診斷與治療

趙 書，齊曉光，胡 毅△

(中國人民解放軍總醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，北京 100853)

目的 探討陰囊Paget’s病的臨床表現(xiàn)特點(diǎn)、診治及預(yù)后。方法 回顧性分析我院1997～2014年收治的35例陰囊Paget’s病的臨床資料。結(jié)果 34例獲隨訪，存活30例。其中33例行病灶皮膚廣泛切除術(shù)，術(shù)后共11例出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，7例行再次手術(shù)，5例接受放療，7例接受化療，1例行粒子植入治療，余22例均未復(fù)發(fā)。結(jié)論 陰囊Paget’s病是極易誤診的罕見惡性腫瘤，早行病理活檢是確診該病的主要方法，徹底切除病灶并保證切緣陰性為首選治療方式，術(shù)后應(yīng)長期隨訪，多次復(fù)發(fā)病例再次手術(shù)仍有較好的療效，出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的患者可行放化療治療。

陰囊Paget’s病；診斷；免疫組化；治療

Paget’s病又稱濕疹樣癌，是一種罕見的、低度惡性的、極易誤診、復(fù)發(fā)率高的皮膚惡性腫瘤[1]。此病首先報道于乳腺疾病[2]，男性陰囊Paget’s病在臨床較少見，是乳房外Paget’s病的表現(xiàn)形式之一。我院1997年5月至2014年8月共收治35例陰囊Paget’s病患者，現(xiàn)結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)總結(jié)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本組35例患者均為男性，年齡46～86歲，中位年齡66歲。病初主要臨床表現(xiàn)均為陰囊側(cè)皮膚出現(xiàn)紅斑、瘙癢，繼而病變擴(kuò)大，出現(xiàn)表面潰爛、滲液27例，伴惡臭11例，紅腫11例，疼痛7例，表面水皰樣丘疹5例，大腿腫脹2例，陰囊下墜感2例，出血2例，形成菜花樣贅生物2例，脫屑、結(jié)痂2例，色素沉著1例，病變與周圍正常組織界限不清1例。病變累及陰囊左側(cè)10例(29%)，右側(cè)14例(40%)，雙側(cè)11例(31%)；病變單純局限于陰囊部7例，累及陰莖(包括陰囊陰莖交界處)28例，會陰部5例。查體觸及淺表淋巴結(jié)腫大3例，其中2例臨床或病理確診為轉(zhuǎn)移，1例為淋巴結(jié)增生樣病變。術(shù)前證實(shí)并發(fā)前列腺癌1例。皮損區(qū)最小面積為2.0 cm×2.0 cm，最大面積為10.0 cm×10.0 cm，其中5例皮損為多處，余為單處。5例在發(fā)病后確診(14%)，誤診陰囊濕疹24例(69%)，其中1例2次診斷為附睪炎，股癬4例(11%)，真菌感染1例(3%)，其中手術(shù)切除后診斷為良性病變1例(3%)，門診診治史最長者達(dá)18年，經(jīng)多種局部藥物治療無效后就診于泌尿外科，均經(jīng)病理確診為陰囊Paget’s病。所有患者均無家族性疾病史及化學(xué)、物理及放射類職業(yè)史，6例有吸煙史，15例有飲酒史。依照Ray分期法：本組A1期8例，A2期18例；B期1例；C期3例；D期5例。

1.2 方法 回顧性分析我院1997～2014年收治的35例陰囊Paget’s病的臨床資料。

2 結(jié)果

2.1 診斷與治療 Paget’s病診斷主要依靠病理學(xué)檢查，其病理特征表現(xiàn)為表皮內(nèi)特別是棘層下部出現(xiàn)單個、成簇狀或島狀排列的嗜堿性Paget’s細(xì)胞，分布可達(dá)表皮全層。Paget’s細(xì)胞大而圓，胞漿染色淡，如空泡狀，部分Paget細(xì)胞胞質(zhì)富含黏液而核偏位呈印戒狀。核大，圓形或卵圓形，常有絲狀分裂?；准?xì)胞有時被癌巢擠壓在基底膜帶和Paget細(xì)胞之間呈扁平帶狀，即Paget樣現(xiàn)象[3～5]。PAS組織化學(xué)染色顯示所有病例的Paget細(xì)胞糖原染色反應(yīng)陽性。免疫組化結(jié)果顯示：CK7(+)(16/16)，CK8/18(+)(3/3)，CK(+)(8/8)，CK5(+)(6/8)，CK20(-)(3/3)，EMA(+)(6/6)，CEA(+)(7/7)，VEGF(+)(5/5)，S-100(-)(8/9)，HMB45(-)(12/13)，Melan A(-)(11/11)，p53(+)(3/8)，p63(-)(5/5)，p170(+)(3/5)，Ki-67(<25% 5例，25%～50% 5例，50%～75% 4例，> 75% 1例)，HER-2(+)(2/2)，HER-1(+)(1/3)，GCDFP-15(+)(2/9)。

本組經(jīng)確診后有29例于我院行首次手術(shù)治療，1例于外院已行3次手術(shù)后復(fù)發(fā)，入我院行第4次擴(kuò)大切除術(shù)，3例于外院行手術(shù)治療后出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移就診于我院，2例未行手術(shù)治療。對繼發(fā)感染者，術(shù)前應(yīng)用抗生素治療，待創(chuàng)面清潔后再行手術(shù)。術(shù)前術(shù)野皮膚準(zhǔn)備，標(biāo)出皮損邊緣，切緣距離病灶邊緣≥2 cm，深度達(dá)睪丸鞘膜壁層，陰莖部分達(dá)海綿體，術(shù)后引流、加壓包扎。31例行陰囊局部病灶廣泛切除術(shù)+任意皮瓣成形術(shù)，1例行機(jī)器人輔助腹腔鏡前列腺癌根治性切除術(shù)+陰囊Paget’s病切除術(shù)。本組手術(shù)患者6例病變僅累及陰囊，4 例行陰囊成形術(shù)，23例累及陰囊及陰莖根部，4例病變累及恥骨聯(lián)合腹股溝區(qū)皮膚，11例病灶切除后行皮瓣成形術(shù)，4例行游離植皮術(shù)，5例行腹股溝淋巴結(jié)清掃術(shù)后證實(shí)轉(zhuǎn)移2例。

2.2 隨訪與轉(zhuǎn)歸 34例獲隨訪，隨訪10天至11年，直接死因與本病相關(guān)的4例，1例失訪。

2.2.1 未行手術(shù)患者轉(zhuǎn)歸 2例診斷明確后由于病變已轉(zhuǎn)移未行手術(shù)，其中1例行放療后再行5周期化療，后因多器官衰竭死亡，另外1例建議出院后口服化療藥物，后失訪。

2.2.2 手術(shù)患者轉(zhuǎn)歸 共33例患者行手術(shù)治療，其中1例于外院手術(shù)3次再次復(fù)發(fā)于我院手術(shù)后，至今未復(fù)發(fā)；3例于外院手術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移就診于我院。我院手術(shù)患者29例術(shù)后再次行病理檢查證實(shí)為Paget’s病，傷口Ⅰ期愈合22例，Ⅱ期愈合7例。手術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者共11例(包括外院手術(shù)患者)，情況如下：①4例出現(xiàn)術(shù)后局部復(fù)發(fā)，無轉(zhuǎn)移，2例行二次手術(shù)治療，1例行第4次手術(shù)治療，至今未復(fù)發(fā)，1例因醫(yī)保問題至今未再行手術(shù)治療；②2例術(shù)后分別于1個月、5個月發(fā)現(xiàn)腹股溝淋巴結(jié)腫大，行腹股溝淋巴結(jié)清掃術(shù)，1例于7個月后發(fā)現(xiàn)雙肺轉(zhuǎn)移，化療后于二次手術(shù)后9個月死亡，另1例于術(shù)后行放療，并于術(shù)后20個月后確診左側(cè)大腿皮膚轉(zhuǎn)移后4個月死亡；③2例分別于術(shù)后18個月、6年發(fā)現(xiàn)腹膜后盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，予以區(qū)域淋巴結(jié)放療，1例目前未見明確轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)征象，另1例于放療后8個月出現(xiàn)腫瘤標(biāo)記物CEA明顯升高，予以放化療、粒子植入治療后目前病情穩(wěn)定；④1例術(shù)后8個月發(fā)現(xiàn)腹股溝、盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及骨轉(zhuǎn)移，口服化療藥物，療效評價穩(wěn)定；⑤1例術(shù)后6個月出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)，行第2次手術(shù)后病理發(fā)現(xiàn)切緣陽性后于半個月后行第3次擴(kuò)大切除術(shù)，半年后發(fā)現(xiàn)全身多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移并肝、肺、腹膜轉(zhuǎn)移，行化療、介入治療、支持治療后于第3次術(shù)后2年死亡；⑥1例術(shù)后病理提示腫瘤浸潤，于18天后行擴(kuò)大切除術(shù)，9個月后發(fā)現(xiàn)腹股溝、髂內(nèi)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，予以放化療治療后目前療效評價穩(wěn)定。余22例均未復(fù)發(fā)。

3 討論

Paget’s病于1874年由James Paget首次報道，首先發(fā)現(xiàn)于女性乳腺皮膚，其后陸續(xù)于陰蒂、陰囊、肛周、腋窩、眼瞼等大汗腺分布部位發(fā)現(xiàn)類似病變，稱之為乳腺外Paget’s病(extramammary paget ’s disease，EMPD)。陰囊Paget’s病屬于EMPD的一種常見類型，Crocker于1889年詳細(xì)描述了首例陰囊Paget’s病，近幾年來報道逐漸增多，發(fā)病率也逐年上升。陰囊Paget’s病的病因尚無定論，目前主要有三種學(xué)說：①由一種尚不清楚的癌基因突變引起，其產(chǎn)生多中心的上皮組織致癌效應(yīng)，作用于表皮可致Paget’s?。蛔饔糜谄渌掀ぎa(chǎn)生汗腺癌或內(nèi)臟器官腫瘤；②根據(jù)Paget’s病多發(fā)生于汗腺區(qū)域以及Paget細(xì)胞和汗腺細(xì)胞在組織化學(xué)和超微結(jié)構(gòu)方面的類似性，推斷為汗腺腺癌表皮內(nèi)轉(zhuǎn)移[6]；③認(rèn)為Paget’s病是一種特殊類型的皮膚原位癌沿導(dǎo)管蔓延至乳腺或沿汗腺導(dǎo)管延至乳腺外。部分患者可伴發(fā)其它部位的腺癌，但目前對于陰囊Paget’s病與體內(nèi)其它惡性腫瘤關(guān)系的問題尚存有爭議。有報道稱Paget’s病患者有伴發(fā)腎癌、前列腺癌或膀胱癌的可能，亞洲人中陰囊Paget’s病伴發(fā)其它惡性腫瘤概率低于白色人種[7]，亦有報道侵及陰莖龜頭部的Paget’s病易伴發(fā)膀胱移行細(xì)胞癌，有研究調(diào)查發(fā)現(xiàn)92%合并腫瘤發(fā)生于泌尿生殖系統(tǒng)。本組患者中有1例伴發(fā)前列腺癌，故臨床確診為陰囊Paget’s病者，應(yīng)常規(guī)行全身重要器官系統(tǒng)檢查，特別是對泌尿生殖系統(tǒng)的檢查。此外，對于本病是否與職業(yè)有關(guān)的問題，目前國內(nèi)外研究尚無確切報道。

陰囊Paget’s病多發(fā)生于老年男性，病程進(jìn)展緩慢，病程較長。本組中位年齡為66歲，病程1個月至20年，平均8年。疾病臨床表現(xiàn)主要為陰囊局部乳頭狀增生與潰瘍交替出現(xiàn)，病變初期為水泡狀皮疹或鱗屑狀紅斑，邊界清晰，皮損處瘙癢，進(jìn)行性滲液、糜爛、結(jié)痂等，隨病程進(jìn)展皮損逐漸增大，多累及陰莖根部與會陰，外觀呈濕疹樣或慢性炎性改變，臨床極易誤診為陰囊濕疹及炎癥，本組誤診率高達(dá)86%，69%誤診為陰囊濕疹，其中1例按陰囊濕疹治療最長達(dá)15年，1例按真菌感染治療長達(dá)18年，1例于外院行3次手術(shù)后均診斷為良性病變。因此，筆者認(rèn)為對陰囊濕疹、皮炎、股癬等病若經(jīng)正規(guī)治療1～2個月，無效或好轉(zhuǎn)后又復(fù)發(fā)，或并發(fā)慢性潰瘍、疣狀腫物及糜爛惡臭的患者，均應(yīng)行活檢，以明確診斷，盡早治療。

大多數(shù)陰囊Paget’s病依照Ray分期法：A期有2個亞型，A1病變局限于陰囊，A2局部病變擴(kuò)展，侵犯鄰近結(jié)構(gòu)(陰莖、會陰、睪丸或精索等)；B期有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移但可切除或存在可切除的區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；C期有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病變，已不能切除；D期有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(超過區(qū)域淋巴結(jié))。Lai等[8]發(fā)現(xiàn)術(shù)后復(fù)發(fā)率與浸潤深度有顯著相關(guān)性，因而也有研究認(rèn)為還應(yīng)根據(jù)病變的浸潤深度，將其分為3期：I期為病變局限于表皮層，II期為病變侵犯真皮層，侵犯皮脂腺、毛囊、汗腺等附屬器，Ⅲ期為合并真皮深層內(nèi)腺癌，II期及以上分期患者預(yù)后較差[9]。

目前對陰囊Paget’s有以下治療手段：①本病治療首選手術(shù)。手術(shù)多主張行局部廣泛病灶切除術(shù)，手術(shù)遵循切除范圍不小于距離病變2 cm的原則。切除深度應(yīng)包括表皮、真皮及睪丸鞘膜。對表皮內(nèi)陰囊Paget’s病損行徹底切除，術(shù)中對切緣進(jìn)行冰凍活檢，以病理證明切緣陰性為準(zhǔn)，根據(jù)活檢結(jié)果再適當(dāng)調(diào)整切除范圍[10，11]，國外提倡顯微鏡下切除的Mohs外科技術(shù)，可進(jìn)一步降低切緣陽性。陰囊內(nèi)容物通常不需切除，除非懷疑有腫瘤侵犯。切除病變后產(chǎn)生的皮膚缺損，一般經(jīng)陰囊皮膚松解均能縫合。但術(shù)前應(yīng)進(jìn)行充分評估，若不能直接縫合，應(yīng)行皮瓣修補(bǔ)或游離植皮術(shù)。陰囊Paget’s病轉(zhuǎn)移多由淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或局部浸潤所致，血行轉(zhuǎn)移較罕見。最常轉(zhuǎn)移部位為腹股溝，對于明確或懷疑有轉(zhuǎn)移者，應(yīng)行腹股溝淋巴結(jié)清掃術(shù)。臨床上腹股溝淋巴結(jié)腫大可能與局部感染有關(guān)，轉(zhuǎn)移大多發(fā)生較晚；②其他輔助治療方式包括：放療：若術(shù)后有腹股溝、髂內(nèi)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者可予以盆腔放療，本組共5例行放療；化療：術(shù)后復(fù)發(fā)無法再次手術(shù)或出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的患者可予以化療，本組有4例轉(zhuǎn)移患者行以多西他賽聯(lián)合順鉑或替吉奧為一線方案的化療，最佳療效均為部分緩解(PR)；介入治療：伴肝轉(zhuǎn)移的患者可予以肝動脈化療插管治療，此外還可行粒子植入治療；其他：予以激光、外用乳膏[12]等以提高療效，減少或防止復(fù)發(fā)；③不放棄對D期患者的手術(shù)機(jī)會；④終身隨訪。對術(shù)后出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)的患者，治療方式應(yīng)首選局部再次行病灶擴(kuò)大手術(shù)切除；如發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，則應(yīng)行局部淋巴結(jié)清掃術(shù)，術(shù)后輔以放療；若出現(xiàn)重要器官或組織轉(zhuǎn)移，則應(yīng)行全身化療、介入治療等[13，14]。

陰囊Paget’s病的預(yù)后主要取決于病變浸潤的深度、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及有無其他臟器轉(zhuǎn)移及手術(shù)切除是否徹底等因素，且與早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療密切相關(guān)，早期診治能顯著提高患者生存率。國外有研究表明本病復(fù)發(fā)率極高，達(dá)50%，而國內(nèi)稍低，總結(jié)復(fù)發(fā)率在22%～28.5%，本組加上外院術(shù)后復(fù)發(fā)(包括轉(zhuǎn)移)病例共11例，復(fù)發(fā)率高達(dá)33%，復(fù)發(fā)時間為15天至5年，故術(shù)后應(yīng)長期規(guī)律隨訪，多次復(fù)發(fā)病例再行手術(shù)切除仍有較好的療效。

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Diagnosis and treatment of scrotal Paget ’s disease

ZHAO Shu，QI Xiao-guang，HU Yi

R697+.2

B

1672-6170(2015)01-0133-03

2014-07-24；

2014-10-20)