ARB類藥物聯(lián)合燈盞花素治療糖尿病腎病的有效性及安全性

邱英，丁國華(武漢大學(xué)人民醫(yī)院，武漢430060)

ARB類藥物聯(lián)合燈盞花素治療糖尿病腎病的有效性及安全性

邱英，丁國華
(武漢大學(xué)人民醫(yī)院，武漢430060)

摘要:目的系統(tǒng)評價(jià)血管緊張素受體拮抗劑(ARB)類藥物聯(lián)合燈盞花素治療糖尿病腎病的有效性及安全性。方法計(jì)算機(jī)檢索Cochrane Library、Pubmed、Embase、Medline、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫自建庫以來至2015年1月國內(nèi)外公開發(fā)表的ARB類藥物聯(lián)合燈盞花素治療糖尿病腎病的隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)，按照Cochrane系統(tǒng)評價(jià)方法評價(jià)納入研究的質(zhì)量，并提取有效數(shù)據(jù)，使用RevMan5.2軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果共納入10篇文獻(xiàn)，共691例糖尿病腎病患者，其中ARB類藥物聯(lián)合燈盞花素治療糖尿病腎病患者345例、單用ARB類藥物346例。ARB類藥物聯(lián)合燈盞花素治療糖尿病腎病的臨床有效率，降低尿白蛋白排泄率、24 h尿蛋白、血肌酐、血尿素氮方面均優(yōu)于單用ARB類藥物。結(jié)論ARB類藥物聯(lián)合燈盞花素治療糖尿病腎病的有效率較單用ARB類藥物高，保護(hù)腎臟作用強(qiáng)，且患者均未發(fā)生不良反應(yīng)。

關(guān)鍵詞:血管緊張素受體;血管緊張素受體拮抗劑;燈盞花素;糖尿病腎病; Meta分析

糖尿病腎病(DN)是糖尿病最常見的微血管并發(fā)癥之一。腎臟血流動(dòng)力學(xué)的改變是DN重要發(fā)病機(jī)制之一。蛋白尿不僅是診斷DN的金標(biāo)準(zhǔn)及評價(jià)其活動(dòng)的指標(biāo)，同時(shí)也是促進(jìn)腎小球硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［1］。血管緊張素受體拮抗劑(ARB)類藥物以其獨(dú)立于降壓作用外的降低蛋白尿及血流動(dòng)力學(xué)保護(hù)腎臟，在延緩DN進(jìn)展中的重要作用已得到人們共識。燈盞花素是一種從傳統(tǒng)中草藥提取的有效成分，可明顯擴(kuò)張腎的微血管，改善DN的微循環(huán)障礙，有效增加腎血流量和腎小球?yàn)V過濾(GFR)，從而降低蛋白尿，調(diào)整腎組織的代謝［2］。目前國內(nèi)外關(guān)于單獨(dú)使用ARB類藥物或燈盞花素治療DN的臨床研究已有大量報(bào)道，但兩者聯(lián)合治療DN的研究較少。本研究收集兩者聯(lián)合治療DN的隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)，系統(tǒng)評價(jià)兩者聯(lián)合治療DN的臨床療效和安全性。

1　資料與方法

1.1納入及排除標(biāo)準(zhǔn)納入所有ARB類藥物聯(lián)合燈盞花素注射液(試驗(yàn)組)與單純ARB類藥物(對照組)治療DN的RCT。試驗(yàn)組在常規(guī)治療和口服ARB類藥物的基礎(chǔ)上給予燈盞花素注射液(劑量、用法及療程不限)治療，而對照組只給予常規(guī)治療和口服ARB類藥物(種類不限)治療。納入標(biāo)準(zhǔn):①符合世界衛(wèi)生組織(WHO)或美國糖尿病協(xié)會(ADA)糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn);②符合Mogensen糖尿病腎病分期診斷標(biāo)準(zhǔn):尿白蛋白排泄率(UAER)＞20 μg/min(30 mg/24 h)。排除標(biāo)準(zhǔn):①單純燈盞花素或燈盞花素與其他藥物聯(lián)合治療DN;②原始文獻(xiàn)報(bào)道不清楚，如未交待具體的樣本量、干預(yù)措施和結(jié)局指標(biāo);③伴有原發(fā)性腎臟疾病和(或)伴有嚴(yán)重腎功能異常者;④伴有嚴(yán)重心、腦、肝、呼吸系統(tǒng)等疾病者;⑤糖尿病以外其他疾病所致的腎損害。

1.2檢索方法英文以“AngiotensinⅡreceptor antagonist/ARB/Chastain、Dengzhanhuasu/Breviscapine、diabetic nephrnpathy”為檢索詞，檢索Cochrane Library、Pubmed、Embase及Medline;中文以“血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑/ARB/沙坦、燈盞花素、糖尿病腎病”為檢索詞，檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫自建庫以來至2015年1月公開發(fā)表的ARB類藥物聯(lián)合燈盞花素治療DN的RCT，并查找研究的參考文獻(xiàn)，以增加納入研究的數(shù)量。

1.3文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)按照Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Intervention質(zhì)量評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，對每篇RCT的質(zhì)量進(jìn)行獨(dú)立評價(jià)。

1.4數(shù)據(jù)提取閱讀全文后進(jìn)行資料提取，內(nèi)容包括文獻(xiàn)作者及發(fā)表時(shí)間，樣本的納入標(biāo)準(zhǔn)和樣本量，抽樣和分組的方法，研究對象的基本資料，施加干預(yù)的措施、療程，研究對象的疾病療效判定方法與結(jié)局指標(biāo)，結(jié)局指標(biāo)中連續(xù)性指標(biāo)的均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差，二分類指標(biāo)的百分比等。療效判斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［3］。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用RevMan5.2軟件對提取的資料進(jìn)行Meta分析。對于連續(xù)性變量，采用加權(quán)均數(shù)差(WMD)，分類變量采用比值比(OR)表示，并給出95%可信區(qū)間(CI)。通過χ2檢驗(yàn)確定各研究間是否存在異質(zhì)性。若P＞0.1、I2＜50%可認(rèn)為多個(gè)同類研究具有同質(zhì)性，選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析;若P＜0.1、I2≥50%，需分析異質(zhì)性的來源，去除明顯異質(zhì)性的研究，若仍存在異質(zhì)性，但各研究間具有臨床同質(zhì)性需要進(jìn)行合并時(shí)，則選擇隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析;若P＜0.1且無法判斷異質(zhì)性的來源，則不進(jìn)行Meta分析，采用描述性分析。偏倚通過繪制漏斗圖分析。

2　結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果共檢索到148篇文獻(xiàn)，通過閱讀文題和摘要，按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，剔除明顯不符合的文獻(xiàn)，初篩出21篇，通過閱讀全文進(jìn)一步排除重復(fù)、非RCT、單純燈盞花素或燈盞花素與其他藥物聯(lián)合治療DN等，最終納入10個(gè)RCTs［4～13］，均為國內(nèi)研究，共691例DN患者，其中試驗(yàn)組345例、對照組346例。

2.2納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)10篇文獻(xiàn)質(zhì)量均為B級。

2.3ARB類藥物聯(lián)合燈盞花素治療DN的有效率

4篇研究［5，7，9，10］比較了試驗(yàn)組與對照組治療DN的臨床有效率。共納入患者302例，其中試驗(yàn)組151例(129例有效)、對照組151例(95例有效)。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示各研究間具有同質(zhì)性(P=0.43，I2=0)，選擇固定效應(yīng)模型合并統(tǒng)計(jì)量。ARB類藥物聯(lián)合燈盞花素治療DN的療效優(yōu)于單用ARB類藥物(OR=3.52，95% CI: 2.00～6.18，Z=4.37，P＜0.000 1)。

2.4ARB類藥物聯(lián)合燈盞花素治療DN對腎功能的影響

2.4.1UAER有6篇研究［4，7，8，10，11，13］比較了試驗(yàn)組與對照組對患者UAER的影響。共納入患者391例，其中試驗(yàn)組195例、對照組196例。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示各研究間具有同質(zhì)性(P=0.31，I2=16%)，選擇固定效應(yīng)模型合并統(tǒng)計(jì)量。ARB類藥物聯(lián)合燈盞花素治療DN在減少患者UAER方面優(yōu)于單用ARB類藥物(WMD=－24.43，95% CI:－28.21～－20.66，Z=12.69，P＜0.000 01)。

2.4.224 h尿蛋白定量有5篇研究［4～7，12］比較了試驗(yàn)組與對照組對DN患者24 h尿蛋白的影響。共納入患者420例，其中試驗(yàn)組210例、對照組210例。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示各研究間具有同質(zhì)性(P=0.36，I2=8%)，選擇固定效應(yīng)模型合并統(tǒng)計(jì)量。ARB類藥物聯(lián)合燈盞花素治療DN在減少患者24 h尿蛋白定量方面優(yōu)于單用ARB類藥物(WMD=－78.04，95% CI:－81.19～－74.90，Z=48.63，P ＜0.000 01)。

2.4.3血肌酐(Scr)有8篇研究［4，5，7，9～13］比較了試驗(yàn)組與對照組對DN患者Scr的影響。共納入患者593例，其中試驗(yàn)組295例、對照組298例。各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P＜0.000 1，I2=77%)，排除了2篇結(jié)果異常研究［5，10］后，剩余6篇研究間具有同質(zhì)性(P=0.25，I2=25%)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并。結(jié)果顯示ARB類藥物聯(lián)合燈盞花素治療DN在減少患者Scr方面優(yōu)于單用ARB類藥物(WMD=－15.94，95% CI:－19.79～－12.09，Z=8.12，P＜0.000 01)。

2.4.4血尿素氮(BUN)有7篇研究［4，5，7，9～12］比較了試驗(yàn)組與對照組對DN患者BUN的影響。共納入患者557例，其中試驗(yàn)組277例、對照組280例。各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.001，I2=72%)，排除了2篇結(jié)果異常研究［4，5］后，剩余5篇研究間具有同質(zhì)性(P=0.14，I2=42%)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并。結(jié)果顯示ARB類藥物聯(lián)合燈盞花素治療DN在減少患者BUN方面優(yōu)于單用ARB類藥物(WMD=－0.83，95%CI:－1.22～－0.45，Z=4.22，P＜0.000 1)。

2.5偏倚分析因研究數(shù)量有限，在兩組治療DN的臨床有效率、降低24 h尿蛋白定量和BUN方面未能進(jìn)行漏斗圖偏倚分析。運(yùn)用漏斗圖對兩組降低UAER方面比較的偏倚分析，漏斗圖左右稍不對稱，提示存在的偏倚較小;在降低Scr方面，漏斗圖呈對稱分布，說明沒有偏倚。偏倚的產(chǎn)生可能與樣本量小，研究質(zhì)量較低，存在發(fā)表偏倚(如陰性結(jié)果未報(bào)道)等有關(guān)。

2.6敏感性分析逐一刪除各項(xiàng)研究重新合并數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，并由固定效應(yīng)模型改用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行再分析時(shí)，兩組在治療DN臨床有效率、降低UAER和24 h尿蛋白定量方面結(jié)果仍具統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，結(jié)果保持一致，說明結(jié)果較可靠。而用相同方法對兩組降低Scr和BUN方面進(jìn)行再分析，結(jié)果部分無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，說明結(jié)果的可靠性較差。

2.7不良反應(yīng)納入的10篇研究中，有2篇［5，9］觀察了不良反應(yīng)發(fā)生情況，但均未發(fā)現(xiàn)患者發(fā)生明顯不良反應(yīng)(如皮疹、腰痛、胸悶、心悸等)。

3　討論

DN是糖尿病的主要并發(fā)癥和死亡原因，在一些國家或地區(qū)已經(jīng)成為終末期腎臟病(ESRD)的首位原因。DN的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，其確切機(jī)制尚未明確，代謝紊亂、血流動(dòng)力學(xué)改變、激素作用、炎性反應(yīng)機(jī)制、細(xì)胞因子、蛋白激酶(PKC)、氧化應(yīng)激、遺傳因素及自噬等多種因素參與了DN的發(fā)生和發(fā)展［14］。目前DN的治療多采取綜合治療措施，如降糖、降壓、降脂、減少蛋白尿、改善微循環(huán)、抑制炎癥反應(yīng)、抗氧化應(yīng)激、保護(hù)腎功能等。

ARB類藥物包括氯沙坦、纈沙坦、厄貝沙坦、坎地沙坦、替米沙坦等，它們均通過抑制腎素—血管緊張素—醛固酮(RAS)系統(tǒng)發(fā)揮降壓及腎臟保護(hù)作用。研究［15］發(fā)現(xiàn)厄貝沙坦可降低尿蛋白、Scr，提高內(nèi)生肌酐清除率(Ccr)，延緩DN進(jìn)展，且這些作用不受血壓限制。李禮等［1］最近研究表明，纈沙坦可通過調(diào)控足細(xì)胞裂孔膜重要跨膜蛋白Nephrin、TRPC6的表達(dá)，改變足細(xì)胞的結(jié)構(gòu)，從而減少尿蛋白，達(dá)到保護(hù)腎臟的作用。Han等［16］研究表明厄貝沙坦可下調(diào)整合素α5β1在足細(xì)胞的表達(dá)。王艷等［17］進(jìn)一步研究得出厄貝沙坦通過抑制RAS系統(tǒng)和下調(diào)α5β1，阻斷血管生成素樣蛋白2(ANGPTL2)在DN微血管內(nèi)皮的炎癥反應(yīng)，從而降低尿蛋白，保護(hù)腎臟。其他ARB類藥物也有類似作用。

雖然ARB類藥物廣泛用于DN的治療，但由于

DN發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，單一藥物治療仍有一定的局限性。燈盞花素主要成分是總黃酮，其可擴(kuò)張血管、調(diào)節(jié)血脂、減少血小板計(jì)數(shù)、抑制血小板及紅細(xì)胞聚集，從而改善微循環(huán)障礙，降低血液黏稠度及發(fā)揮抗凝作用。燈盞花素可通過以上藥理作用增加腎血流量，改善腎小球內(nèi)血液高凝狀態(tài)及DN的微循環(huán)障礙，從而降低尿蛋白，抑制DN的發(fā)生與發(fā)展。另外燈盞花素具有抑制氧化應(yīng)激、增強(qiáng)機(jī)體抗氧化以及抑制PKC的作用［18］。ARB類藥物、燈盞花素兩者既互補(bǔ)又協(xié)同，可共同增強(qiáng)對腎臟的保護(hù)作用。本研究中ARB類藥物聯(lián)合燈盞花素治療DN的臨床有效率，降低UAER、24 h尿蛋白定量、Scr、BUN均優(yōu)于單用ARB類藥物，且安全性均較好。

本研究的局限性:①納入的研究質(zhì)量均不高，均為國內(nèi)研究，納入的研究樣本含量多較小，沒有多中心、大樣本的研究;②納入研究均未描述隨機(jī)分組方案，均未采用盲法設(shè)計(jì)、未報(bào)道失訪和退出等，這些均會影響試驗(yàn)質(zhì)量和結(jié)果的可靠性;③納入研究的干預(yù)措施不盡相同，雖然均為ARB類藥物，但不是同一種藥物，療效不盡相同，各研究間存在一定差異;④偏倚分析時(shí)存在偏倚，敏感性分析結(jié)果部分無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，說明結(jié)果的穩(wěn)定性不好。所以，仍需設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)母哔|(zhì)量的大樣本、多中心、隨機(jī)、雙盲對照的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步評價(jià)ARB類藥物聯(lián)合燈盞花素治療DN的有效性及安全性。

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(收稿日期:2015-03-02)

通信作者:丁國華

文章編號:1002-266X(2015)19-0035-03

文獻(xiàn)標(biāo)志碼:B

中圖分類號:R587.2

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2015.19.012