足月妊娠促宮頸成熟及引產(chǎn)藥物應(yīng)用進(jìn)展

足月妊娠促宮頸成熟及引產(chǎn)藥物應(yīng)用進(jìn)展

李珊珊，王欣

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院，北京100026)

摘要：孕晚期，在一定情況下，為保證母兒安全必須適時終止妊娠，此時需要應(yīng)用促宮頸成熟及引產(chǎn)藥物。前列腺素類藥物是目前最有效及首選的促官頸成熟藥物，對于宮頸不成熟者效果顯著。催產(chǎn)素對于宮頸Bishop評分較高(≥6分)者是首選的引產(chǎn)藥物，由于其在使用過程中的易操控性，建議用于NST無反應(yīng)型、羊水偏少或可疑胎盤功能減退者。米索前列醇對足月妊娠促宮頸成熟及引產(chǎn)有顯著作用，也可選擇應(yīng)用。

關(guān)鍵詞：妊娠；足月妊娠；引產(chǎn)；分娩；促宮頸成熟；前列腺素；催產(chǎn)素；米索前列醇

doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2015.43.037

中圖分類號：R71 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

收稿日期：(2015-08-24)

妊娠晚期孕婦常因自身或胎兒的原因需要引產(chǎn)。引產(chǎn)是對于未臨產(chǎn)的孕婦，通過人工方法誘發(fā)子宮收縮，幫助她們在24～48 h實(shí)現(xiàn)陰道分娩。引產(chǎn)成功的關(guān)鍵在于宮頸成熟[1]。判斷宮頸成熟的方法，目前應(yīng)用最廣泛的是改良的Bishop評分法：Bishop評分≤4分為宮頸成熟不良，引產(chǎn)成功率低；Bishop評分≥6分為宮頸成熟，引產(chǎn)成功率高[2]。引產(chǎn)前孕婦宮頸條件不佳時，需要促宮頸成熟。目前用于足月妊娠促宮頸成熟及引產(chǎn)的藥物較多，現(xiàn)將其應(yīng)用進(jìn)展情況綜述如下。

1前列腺素E2(PGE2)

有Meta分析[3]結(jié)果顯示,PGE2能明顯增加宮頸Bishop評分，提高產(chǎn)婦24 h內(nèi)分娩率。另一項(xiàng)新的Meta分析[4]結(jié)果顯示，PGE2栓能夠降低產(chǎn)婦的剖宮產(chǎn)率，其不良反應(yīng)(胎兒窘迫、新生兒窒息、羊水污染糞便、胎心異常等)發(fā)生率與催產(chǎn)素相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。PGE2的促宮頸成熟機(jī)制可能有以下幾方面：改變宮頸細(xì)胞外基質(zhì)的結(jié)構(gòu)和含量，使宮頸軟化；松弛宮頸平滑肌，使宮頸容易擴(kuò)張，而對宮底平滑肌則起收縮作用；促進(jìn)子宮平滑肌細(xì)胞連接形成，有利于子宮的協(xié)調(diào)收縮，且增加子宮對催產(chǎn)素的敏感性。FDA批準(zhǔn)使用的促宮頸成熟PGE2有三種，分別為PGE2宮頸凝膠(注入宮頸管內(nèi))、PGE2陰道凝膠(注于陰道后穹窿)、PGE2陰道控釋栓(地諾前列酮栓，置于陰道內(nèi))。目前常用的是地諾前列酮栓，可持續(xù)釋放12～24 h，帶有終止帶，撤藥方便。從促宮頸成熟效果來看，陰道途徑給藥優(yōu)于宮頸給藥，而陰道給藥中的地諾前列酮栓又優(yōu)于PGE2陰道凝膠[5,6]。有研究[7]發(fā)現(xiàn)，對于胎膜早破患者，地諾前列酮栓用于促宮頸成熟是有效的。

地諾前列酮可引起子宮的高張性收縮。研究[8]發(fā)現(xiàn)，針對有剖宮產(chǎn)史的孕婦，陰道用PGE2促宮頸成熟，增加了子宮破裂的發(fā)生率。故PGE2不宜用于有剖宮產(chǎn)史的產(chǎn)婦。曲學(xué)玲等[9]報道1例經(jīng)產(chǎn)婦使用地諾前列酮引產(chǎn)導(dǎo)致子宮破裂，但不排除和子宮后壁較大的腺肌瘤導(dǎo)致子宮局部肌層薄厚不均有關(guān)。

PGE2用于促宮頸成熟有明顯的優(yōu)勢，但偶爾也有嚴(yán)重的并發(fā)癥出現(xiàn)。相關(guān)機(jī)構(gòu)應(yīng)出臺相應(yīng)的PGE2應(yīng)用管理規(guī)范，包括用藥前的評估、適應(yīng)癥和禁忌癥的篩選、知情同意書的完善、合理的用藥方案、置藥后的母兒監(jiān)測、取出藥物的時機(jī)以及產(chǎn)程的監(jiān)測和管理，以期最大限度減少并發(fā)癥的發(fā)生。

2米索前列醇(簡稱米索)

米索是一種化學(xué)合成的前列腺素E1類似物，原用于終止早期妊娠，該藥能引起子宮肌收縮，增加宮頸膠原酶活性，軟化宮頸，促宮頸成熟。但該藥同時能刺激子宮內(nèi)前列腺素的合成，增強(qiáng)前列腺素驅(qū)動一聯(lián)串的作用，因此也用于晚期妊娠的引產(chǎn)。一項(xiàng)Meta分析[10]結(jié)果顯示，陰道用米索可以提高產(chǎn)婦24 h內(nèi)陰道分娩率，口服米索滴劑可以最大限度降低剖宮產(chǎn)率。5 735例孕婦的米索促宮頸成熟隨機(jī)對照研究表明，該藥能有效促進(jìn)宮頸成熟，并能明顯降低引產(chǎn)失敗而致的剖宮產(chǎn)率[11]。米索陰道給藥相對安全，給藥劑量為每次25～50 μg。研究[12]發(fā)現(xiàn)，米索25 μg陰道給藥，胎心異常及高張型宮縮發(fā)生率下降，但引產(chǎn)時間延長，24 h分娩的可能性減??；米索50 μg陰道給藥，引產(chǎn)時間短，成功率高，但急產(chǎn)、高張型宮縮、胎心異常出現(xiàn)率高；兩種劑量相比較，產(chǎn)婦剖宮產(chǎn)率及新生兒Apgar評分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。曾有報道[13]，應(yīng)用米索100 μg陰道給藥引產(chǎn)誘發(fā)了羊水栓塞。另有報道[14]，口服加陰道應(yīng)用米索共300 μg后導(dǎo)致足月妊娠產(chǎn)婦子宮下段后壁破裂、陰道后穹窿裂傷。上述情況可能與米索用量偏大有關(guān)。對于胎膜早破孕婦的研究[15]顯示，米索陰道給藥比地諾前列酮栓更有效，12 h和24 h內(nèi)陰道分娩率更高，而不良反應(yīng)并未增加。一項(xiàng)Meta分析[16]結(jié)果也顯示，米索可以提高胎膜早破患者12 h內(nèi)的分娩率。

米索促宮頸成熟及引產(chǎn)效果好、可接受性好、不良反應(yīng)少，且該藥價格低廉，可以用于胎膜早破患者的引產(chǎn)。但是，該藥的藥物說明中并未將促宮頸成熟及引產(chǎn)列入其適應(yīng)證中，國內(nèi)劑型僅為口服，劑量200 μg，國內(nèi)外研究中使用的給藥方法和劑量各有不同。因此，仍需進(jìn)行大規(guī)模合理的研究，找出適宜的給藥途徑和具體的給藥劑量。同時因?yàn)樵撍幰灿胁涣挤磻?yīng)，故而，與PGE2類藥物一樣，也應(yīng)制定其相應(yīng)的用藥規(guī)范。另外，因目前國內(nèi)無合適劑量的米索制劑，用藥時還需專人把控給藥量。

3催產(chǎn)素

催產(chǎn)素又名縮宮素，是腦垂體后葉激素的一個主要成分，其主要作用是選擇性興奮子宮平滑肌，增強(qiáng)子宮收縮力及收縮頻率，故臨床上廣泛用于引產(chǎn)和催產(chǎn)。隨著妊娠過程的進(jìn)展，子宮對催產(chǎn)素越來越敏感， 34～36孕周達(dá)高峰，臨產(chǎn)前較孕20周時增加8倍左右。在產(chǎn)程早期，子宮平滑肌和蛻膜上的催產(chǎn)素受體增多，催產(chǎn)素與子宮平滑肌上催產(chǎn)素受體結(jié)合則能引起宮縮，與蛻膜上的催產(chǎn)素受體結(jié)合則促使PGE2及前列腺素F2(PGF2)的代謝產(chǎn)物13，14-雙氫15酮PGF2α(PGFM)合成，PGFM作用于子宮頸，使宮頸成熟，同時也能作用于子宮體而增強(qiáng)宮縮[17]。

催產(chǎn)素在產(chǎn)科領(lǐng)域應(yīng)用已有50余年的歷史。臨床應(yīng)用催產(chǎn)素引產(chǎn)有兩種方案，即低劑量方案(起始劑量0.5～2 mU/min，增量1～2 mU/min，間隔15～60 min，最大劑量40 mU/min)和高劑量方案(起始劑量4～6 mU/min，增量4～6 mU/min，間隔15～30 min，最大劑量40 mU/min)。Patka等[18]的系統(tǒng)評價結(jié)果表明，高劑量催產(chǎn)素能縮短引產(chǎn)時間，不影響剖宮產(chǎn)率。另有研究[19]結(jié)果顯示，與低劑量催產(chǎn)素相比，高劑量催產(chǎn)素不僅能縮短引產(chǎn)時間，還可降低剖宮產(chǎn)率，提高自然分娩率。目前催產(chǎn)素用于引產(chǎn)的報道多為高劑量催產(chǎn)素靜滴，應(yīng)用于宮頸Bishop評分≥6分的產(chǎn)婦。但個體對催產(chǎn)素的敏感性差異較大，陳茂蘭[20]曾報道1例催產(chǎn)素引產(chǎn)致剖宮產(chǎn)再孕患者子宮破裂，不排除和催產(chǎn)素用量較大且不規(guī)范有關(guān)。催產(chǎn)素的化學(xué)結(jié)構(gòu)與加壓素相似，劑量增大時也有抗利尿作用，因此用量不宜過大，以避免發(fā)生水中毒導(dǎo)致抽搐或昏迷[21]，建議每日靜滴催產(chǎn)素時液體量不宜超過1 000 mL。另外，靜滴催產(chǎn)素不宜用高濃度葡萄糖為溶媒，避免產(chǎn)婦及新生兒出現(xiàn)低鈉血癥，減少因此導(dǎo)致的新生兒黃疸。

催產(chǎn)素對于宮頸Bishop評分較高(≥6分)者是首選的引產(chǎn)藥物，由于其在使用過程中的易操控性，建議用于NST無反應(yīng)型、羊水偏少或可疑胎盤功能減退者。應(yīng)用過程中應(yīng)專人監(jiān)護(hù)，嚴(yán)密監(jiān)測母兒情況，可應(yīng)用輸液泵，保證輸液速度精準(zhǔn)；若產(chǎn)婦出現(xiàn)不協(xié)調(diào)子宮收縮或強(qiáng)直性宮縮，應(yīng)及時停用催產(chǎn)素，必要時給予抑制宮縮藥物。

催產(chǎn)素是作為其他藥物參考對照的經(jīng)典引產(chǎn)藥物，新的研究[22]結(jié)果表明，外源性催產(chǎn)素可以提高子宮肌層的miRNAs的表達(dá)(主要是hsa-miR-146b-3p的表達(dá))，而這個現(xiàn)象在自然臨產(chǎn)的孕婦中同樣存在。這也為從基因?qū)用?，更深入地研究催產(chǎn)素的作用機(jī)制提供了參考。

4米非司酮

米非司酮是一種新型抗孕激素藥物，能增強(qiáng)妊娠子宮對前列腺素的敏感性。米非司酮有很好的促宮頸成熟作用而沒有并發(fā)宮縮過頻、過強(qiáng)的危險，小劑量米非司酮對足月妊娠胎盤絨毛、蛻膜不產(chǎn)生明顯病理性損害，用于足月妊娠是安全的[23]。但國外的報道[24]卻多是應(yīng)用于死胎或者放棄胎兒患者的引產(chǎn)。目前米非司酮的藥品說明書中也未將足月妊娠促宮頸成熟列為其適應(yīng)證。因此，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，米非司酮在足月妊娠促宮頸成熟推廣使用前，還需要進(jìn)行更多的安全性研究。

5其他藥物

小劑量卡孕栓、松弛素、一氧化氮陰道后穹窿給藥以及宮頸局部注射透明質(zhì)酸酶等也可促宮頸成熟，可用于足月妊娠引產(chǎn)。中藥如催生湯，也有明顯的促宮頸成熟作用[25]，但有一定的消化道及子宮高張不良反應(yīng)，目前在我國的少數(shù)地方仍在沿用。由于雌激素可致部分患者產(chǎn)后乳量減少，且人工合成的雌激素不能用于妊娠婦女，故現(xiàn)已不適合用于促宮頸成熟。20世紀(jì)90年代硫酸普拉酮鈉也曾是一種安全有效的促宮頸成熟劑[26]，但隨著更新和更有效的藥物的問世，該藥用于引產(chǎn)的報道逐漸減少。另外，多數(shù)情況下可以兩種藥物續(xù)貫使用，也可單一藥物和物理方法聯(lián)合使用，比如：人工破膜術(shù)、宮頸放置球囊擴(kuò)張等。

綜上所述，前列腺素類是目前最有效及首選的促宮頸成熟藥物，對于宮頸不成熟者效果顯著。催產(chǎn)素是相當(dāng)成熟的、可操控性較強(qiáng)的引產(chǎn)藥物。米索用于促宮頸成熟及引產(chǎn)作用顯著，且價格便宜。產(chǎn)婦的精神心理因素可影響引產(chǎn)效果，將其主觀感受及可接受程度列入研究中，探尋出效果明確并且產(chǎn)婦樂于接受的引產(chǎn)藥物是必要的。當(dāng)前形勢下，針對瘢痕子宮或有剖宮產(chǎn)史的產(chǎn)婦，尋求合適的促宮頸成熟及引產(chǎn)藥物是一個重要任務(wù)和方向。針對上述藥物進(jìn)行大規(guī)模、設(shè)計(jì)合理的前瞻性研究，以及對每種藥物作用機(jī)制進(jìn)行更深入的研究是必要的。

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