阿卡波糖不良反應(yīng)及處置措施研究進(jìn)展

黃欣欣，羅 艷，裴 麗，李 翔

阿卡波糖不良反應(yīng)及處置措施研究進(jìn)展

黃欣欣，羅 艷，裴 麗，李 翔*

檢索國內(nèi)外有關(guān)阿卡波糖的不良反應(yīng)及處置措施的報道，對患者不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)、預(yù)后和轉(zhuǎn)歸進(jìn)行總結(jié)分析。阿卡波糖可造成患者多個系統(tǒng)的不良反應(yīng)，其中以胃腸道方面最為常見。臨床治療中應(yīng)重視阿卡波糖不良反應(yīng)的危害性，掌握其出現(xiàn)不良反應(yīng)后的處置措施，確保患者的用藥安全。

阿卡波糖；不良反應(yīng)；處置措施

0 引言

糖尿病(Diabetes)是一種以胰島素分泌缺陷和(或)胰島素作用不足所致的以高血糖為特征的代謝紊亂綜合征[1]。IDF發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，全球糖尿病的患病率為6.6%，2011年患病人數(shù)達(dá)3.66億，較2010年的2.85億增加近30%；每年有460萬人死于糖尿病，用于糖尿病的醫(yī)療費用高達(dá)4 650億美元[2]。糖尿病患者中以2型糖尿病居多，達(dá)90%以上。2型糖尿病是以血糖升高為主要特征的代謝綜合征[3]，由于其會引起諸多并發(fā)癥，給人們的健康帶來極大威脅。

阿卡波糖是α-糖苷酶抑制類口服降血糖藥的代表藥物之一，在腸道內(nèi)競爭性抑制葡萄糖苷酶，具有降低飯后高血糖和血漿胰島素濃度的作用，可配合飲食有效控制2型糖尿病。隨著其在糖尿病治療領(lǐng)域的廣泛使用，其不良反應(yīng)屢有報道，然而關(guān)于阿卡波糖不良反應(yīng)發(fā)生后的處置措施的研究較少。本文收集近年來有關(guān)阿卡波糖不良反應(yīng)的文獻(xiàn)報道，就其不良反應(yīng)的類型及處置措施作一綜述，以期能為臨床醫(yī)師提供參考，為臨床合理用藥提供幫助。

1 胃腸功能紊亂

胃腸功能紊亂是阿卡波糖的主要不良反應(yīng)，臨床表現(xiàn)為胃腸脹氣、腸鳴音、頑固便秘、排氣增多，偶見腹瀉、腹脹，極少見腹痛，極個別患者可出現(xiàn)輕度腸梗阻或腸梗阻[4-5]。這是由于阿卡波糖在小腸內(nèi)分解及吸收緩慢，停留時間延長，經(jīng)腸道細(xì)菌的酵解而產(chǎn)氣增多的原因。

Koyasu等[6]在一項為期1年的隨機(jī)、平行、前瞻性、開放組的研究中，探討阿卡波糖對新診斷為糖耐量受損(IGT)或輕度2型糖尿病(T2DM)患者頸動脈內(nèi)膜中層厚度的影響。IGT的選取標(biāo)準(zhǔn)：口服葡萄糖75 g的葡萄糖耐量試驗(OGTT)2 h后，血糖濃度為7.8～11.1 mol/L的患者；輕度2型糖尿病選取標(biāo)準(zhǔn)：空腹血糖濃度<7.0 mol/L，OGTT 2 h后血糖濃度>11.1 mol/L，糖化血紅蛋白HbA1c<6.5%的患者。90名日本患者在接受冠狀動脈造影后，當(dāng)天隨機(jī)分為2組，一組接受阿卡波糖150 mg qd，另一組無處理。結(jié)果阿卡波糖組有2例患者因藥物引起的腹瀉而終止治療。

Aoki等[7]對阿卡波糖和米格列醇對健康人胃腸道不良影響的比較進(jìn)行交叉研究，22例健康男性隨機(jī)分為2組，連續(xù)3 d每頓飯分別給予米格列醇75 mg，阿卡波糖100 mg，停藥4 d后切換給予阿卡波糖100 mg，米格列醇75 mg。記錄患者第1天和第3天便血、腹鳴、腹脹、脹氣、腹痛的狀態(tài)。結(jié)果阿卡波糖組患者的糞便堅硬，且脹氣、腹脹程度均高于米格列醇組。

服藥過程中若腹脹較嚴(yán)重，可先減量，以后再逐漸增加劑量?？崭狗庍^量，一般不會出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)；若服藥過量，同時又進(jìn)食含碳水化合物的食物或飲料，可導(dǎo)致嚴(yán)重的胃腸脹氣和腹瀉。若服藥過量，在隨后的4～6 h內(nèi)應(yīng)避免飲用或進(jìn)食含碳水化合物的食物?；颊甙l(fā)生胃腸方面的不良反應(yīng)大多可以耐受，若情況嚴(yán)重立即停藥。

2 對肝臟的影響

極個別患者服用阿卡波糖后出現(xiàn)肝炎合并肝損害。Hsiao等[8]報道，1例患有2型糖尿病10年的57歲女性患者，服用阿卡波糖治療，因出現(xiàn)胃腸道不適癥狀而減少阿卡波糖的劑量，1周后，不良反應(yīng)癥狀基本消失。但調(diào)整劑量后第2周的實驗室檢查結(jié)果顯示，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)為640 U/L(參考值為55)，門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)和γ-谷胺酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)值均升高；腹部超聲提示膽汁淤積及肝實質(zhì)改變。繼續(xù)用藥幾個月以后，AST、ALT值有所下降，但仍高于正常值。停藥后，上述肝功能指標(biāo)逐漸恢復(fù)正常。

Segal等[9]對長期服用阿卡波糖治療2型糖尿病的139例患者進(jìn)行了安全性和療效的評估分析。在這項雙盲、單中心組比較的研究中，患者被隨機(jī)分為2組，分別接受阿卡波糖和安慰劑。結(jié)果與對照組相比，阿卡波糖顯著改善空腹和餐后1 h的血糖水平(P=0.039和0.009)，糖化血紅蛋白只是短暫意義上的下跌(P=0.057)。但阿卡波糖組有2例患者出現(xiàn)肝酶水平升高。

因此，應(yīng)用阿卡波糖期間應(yīng)定期檢查患者的肝功能，前6～12個月注意氨基轉(zhuǎn)移酶的變化。若出現(xiàn)急性藥物性肝損傷，輕者在停藥后或?qū)ΠY處理后可很快好轉(zhuǎn)，嚴(yán)重者則需住院治療。對于有明顯臨床表現(xiàn)和/或出現(xiàn)中毒癥狀的患者，宜嚴(yán)密監(jiān)護(hù)病情的發(fā)展并可采取以下措施：停用和防止再使用引起肝損傷的藥物，并應(yīng)盡可能避免使用與致病藥物在生化結(jié)構(gòu)和藥物作用屬于同一類的藥物；加強支持療法以維持患者內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，維護(hù)重要器官功能，促進(jìn)肝細(xì)胞再生；應(yīng)用特殊解毒劑和防治肝損傷藥物，如還原型谷胱甘肽、甘草酸銨、必需磷脂等[10]。

3 皮膚反應(yīng)

少數(shù)患者可能出現(xiàn)如皮膚瘙癢、紅斑、皮疹、蕁麻疹等皮膚過敏反應(yīng)。

Guigne等[11]報道了1例43歲2型糖尿病患者，因發(fā)熱全身皮膚出現(xiàn)紅斑膿皰入院，該癥狀在患者服用阿卡波糖48 h后出現(xiàn)。皮膚活檢顯示：皮膚陳舊性損傷，真皮層可見淋巴細(xì)胞和中性粒細(xì)胞浸潤。阿卡波糖停藥1周后，皮膚損傷癥狀緩解。

計成等[12]報道了1例47歲男性患者，既往身體健康，無藥物、食物過敏史，無肝炎、結(jié)核等傳染病史?；颊咭蛟\斷為2型糖尿病住院，在給予阿卡波糖治療3 h后，出現(xiàn)口麻，口周皮膚瘙癢，上下口唇腫脹，黏膜充血等癥狀。立即停藥并予以抗過敏治療，停用阿卡波糖片后未再出現(xiàn)上述癥狀，因此，服用阿卡波糖可能導(dǎo)致患者出現(xiàn)過敏反應(yīng)。

在羅晶[13]的報道中，1例76歲女性2型糖尿病患者為更好地控制餐后血糖就診，門診給予三餐中嚼服小劑量阿卡波糖25 mg。服用后第1天，患者四肢皮膚開始出現(xiàn)紅色皮疹，伴瘙癢，2 d后全身出現(xiàn)紅色斑丘疹。立即停服阿卡波糖，口服氯雷他定10 mg qd，1周后皮疹消退?？沙浞终J(rèn)定服用阿卡波糖可導(dǎo)致患者出現(xiàn)過敏反應(yīng)。

此外，梅春麗等[14]報道，1例70歲有糖尿病史10年的女性患者，在采取諾和銳30(早餐前12 U、晚餐前10 U qd注射)加用阿卡波糖片50 mg tid降糖過程中，患者服藥1 d后，自訴全身皮膚瘙癢、惡心、腹部疼痛。全身出現(xiàn)以斑丘疹為主的大小不一的皮疹?？紤]與口服阿卡波糖有關(guān)，停藥后給予抗過敏對癥處理，癥狀緩解，為排除患者對其他藥物有過敏反應(yīng)，半個月后繼續(xù)口服阿卡波糖片，患者又出現(xiàn)皮膚瘙癢伴皮疹，進(jìn)一步確診為阿卡波糖片引起的過敏反應(yīng)。

出現(xiàn)上述反應(yīng)立即停藥，給予止吐、抑酸、口服潑尼松龍或氯雷他定等抗過敏藥物進(jìn)行治療。

4 低血糖

在Yang等[15]的一項前瞻性、隨機(jī)、開放性研究中，將60歲及以上的老年2型糖尿病患者隨機(jī)分為3組，開放性研究16周。其中第1組患者飯前服用阿卡波糖50 mg 1次/d，第2組飯前服用阿卡波糖50 mg 3次/d，兩組都在服用藥物前30 min隨機(jī)注射精蛋白鋅精蛋白生物合成人胰島素2次/d，而第3組每天3次飯前接受阿卡波糖50 mg后立即注射低精蛋白鋅精蛋白生物合成人胰島素3次/d。結(jié)果三組均有低血糖發(fā)生。

阿卡波糖具有抗高血糖的作用，其本身不會引起低血糖，但如果與磺酰脲類藥物、二甲雙胍或胰島素一起使用時，患者血糖會下降至低血糖的水平，故需減少磺酰脲類藥物、二甲雙胍或胰島素的劑量。若發(fā)生急性的低血糖，應(yīng)使用葡萄糖糾正低血糖反應(yīng)，進(jìn)食或口服糖水效果較差。因阿卡波糖為α-糖苷酶抑制劑，競爭性抑制麥芽糖酶、異麥芽糖酶及蔗糖酶，故患者若出現(xiàn)低血糖癥狀，不應(yīng)給予蔗糖，而應(yīng)給予葡萄糖進(jìn)行處理。

5 心律失常

心律失常是近年來發(fā)現(xiàn)的阿卡波糖引發(fā)的一個罕見的不良反應(yīng)。

計成等[16]報道了1例既往無心律失常、冠心病、心力衰竭等病史的70歲女性患者，有高血壓史20年，糖尿病史28年。患者因食欲下降、消瘦、體重減輕并伴有全身疼痛入院，入院經(jīng)胰島素治療后餐后血糖仍然偏高，討論后加用阿卡波糖。第1次服藥后患者自述心慌、胸悶、氣短。血糖10.0 mmol/L，BP 140/80 mmHg，心電圖：竇性心律，HR 70次/min，室性早搏，未給予特殊處理，停藥后自行消失。

同時，對于嚴(yán)重酮體癥、糖尿病昏迷、嚴(yán)重感染、手術(shù)前后或嚴(yán)重創(chuàng)傷的患者應(yīng)禁止使用該藥物。對于正在服用其他糖尿病藥物、有腹部手術(shù)史或腸梗阻史、伴有消化和吸收障礙的慢性腸道疾病、勒姆里爾德綜合征、重度疝、大腸狹窄和潰瘍、老年人、孕婦、產(chǎn)婦和哺乳期婦女以及嚴(yán)重肝、腎功能障礙的患者，應(yīng)視情況而定，謹(jǐn)慎用藥。

綜上所述，在應(yīng)用阿卡波糖治療的第1年應(yīng)每3個月監(jiān)測1次餐后血糖、糖化血紅蛋白、血清氨基轉(zhuǎn)移酶，之后定期監(jiān)測。臨床醫(yī)護(hù)人員應(yīng)熟知阿卡波糖的不良反應(yīng)及處置措施，當(dāng)不良反應(yīng)發(fā)生時及時采取相應(yīng)措施，降低用藥風(fēng)險。

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Development of acarbose adverse reactions and disposal research

HUANG Xin-xin,LUO Yan,PEI Li,LI Xiang*

(Department of Pharmacy,First Affiliated Hospital of PLA General Hospital,Beijing 100048,China)

The domestic and foreign reports of acarbose adverse reactions and disposal measures were retrieved,the clinical manifestations,prognosis and outcome of the patients were analyzed.Acarbose can cause multiple systems adverse reactions in patients,the common adverse reactions occur in gastrointestinal tract.The clinical staff should pay attention to the dangers of acarbose adverse reactions,and have an intimate knowledge of the disposal measures to ensure the safe drug use.

Acarbose;Adverse reactions;Disposal measures

2014-01-08

解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院藥劑藥理科，北京100048

“十二五”國家科技支撐計劃子課題(2013BAI06B04Y023030)

10.14053/j.cnki.ppcr.201503025

*通信作者