淺談藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)二次文獻(xiàn)研究及其在臨床藥事決策上的應(yīng)用方法

陳 磊，葛衛(wèi)紅，梁 毅

·藥房·藥事管理·

淺談藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)二次文獻(xiàn)研究及其在臨床藥事決策上的應(yīng)用方法

陳 磊1*，葛衛(wèi)紅2，梁 毅3

目的 對(duì)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)二次文獻(xiàn)研究的方法進(jìn)行系統(tǒng)性回顧，研究其在臨床藥事決策中的應(yīng)用。方法 通過文獻(xiàn)研究，了解藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)在我國醫(yī)療機(jī)構(gòu)的應(yīng)用情況，同時(shí)進(jìn)行二次文獻(xiàn)研究方法的可行性分析，系統(tǒng)回顧二次文獻(xiàn)研究的具體方法及其應(yīng)用。結(jié)果 總結(jié)出三種方法應(yīng)用于臨床藥事決策，即二次文獻(xiàn)研究方法中的Meta分析、敏感性分析以及整合數(shù)據(jù)的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)模型。結(jié)論 藥學(xué)人員應(yīng)具備評(píng)估藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)資料或文獻(xiàn)的能力，掌握利用此類文獻(xiàn)處理藥事決策的方法或途徑，從而為臨床合理用藥提供依據(jù)。

藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)；醫(yī)療機(jī)構(gòu)；二次文獻(xiàn)研究；藥事決策

0 引言

藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)(Pharmacoeconomics，PE)作為對(duì)藥物的成本和治療效果進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)的學(xué)科，已被眾多國家運(yùn)用于控制藥品費(fèi)用的各個(gè)領(lǐng)域，并在理論研究上不斷突破。我國作為ISPOR(International Society for Pharmacoeconomics and Outcomes Research)的32個(gè)成員國中的一員，也于2011年發(fā)行了根據(jù)本國國情編制的《中國藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)指南》(以下簡稱《指南》)，用于指導(dǎo)如何利用藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的分析方法對(duì)藥品和藥學(xué)服務(wù)的成本和產(chǎn)出進(jìn)行描述和分析，確定藥品和藥學(xué)服務(wù)對(duì)個(gè)人、衛(wèi)生系統(tǒng)和社會(huì)的影響。藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的原理、方法在我國醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用獲得越來越多的重視。本文簡要分析了PE在醫(yī)療機(jī)構(gòu)的應(yīng)用現(xiàn)狀，并簡要介紹了二次文獻(xiàn)研究方法的基本步驟。通過文獻(xiàn)研讀，總結(jié)出三種PE方法，用于分析篩選所得文獻(xiàn)，從而在臨床藥事決策中發(fā)揮作用。

1 醫(yī)療機(jī)構(gòu)中PE的應(yīng)用現(xiàn)狀

國內(nèi)醫(yī)療機(jī)構(gòu)在PE的實(shí)踐上與國外機(jī)構(gòu)仍有較大距離。一方面，由于缺少PE專業(yè)人士，醫(yī)療機(jī)構(gòu)在面對(duì)PE分析方法和數(shù)據(jù)的可信度上存在問題。例如，在處方集遴選或臨床治療方案選擇方面，多數(shù)醫(yī)療機(jī)構(gòu)在成本評(píng)價(jià)和健康產(chǎn)出評(píng)價(jià)方面不夠全面，特別在健康產(chǎn)出方面基本都是以某一單個(gè)臨床指標(biāo)作為效果，忽視了藥物對(duì)機(jī)體作用的多方面性(如不良反應(yīng))[1]。另一方面，從預(yù)算角度考慮，若要進(jìn)行前瞻性或者回顧性隊(duì)列研究，往往需要較大的采樣量，同時(shí)需要投入一定的人力和物力，以及時(shí)間跟進(jìn)調(diào)查和分析，對(duì)任何可能的混雜因素(如年齡、性別、疾病嚴(yán)重程度、多種疾病并發(fā)狀況等)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)控制，勢(shì)必消耗一部分醫(yī)療資源，若替代藥物或治療方案只是在一定程度上提高了成本-產(chǎn)出的比值，未免得不償失。因此，多數(shù)醫(yī)療機(jī)構(gòu)會(huì)對(duì)實(shí)施PE評(píng)價(jià)采取觀望的態(tài)度[2]。

考慮到上述因素，醫(yī)療機(jī)構(gòu)可利用二次文獻(xiàn)研究這一研究類型，將藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)運(yùn)用到醫(yī)院的藥事及臨床治療的管理中，特別是在處方集遴選、臨床用藥和治療方案篩選等方面，以優(yōu)化醫(yī)院的藥品結(jié)構(gòu)和醫(yī)療資源配置。

2 二次文獻(xiàn)研究方法介紹

2.1 概念及特點(diǎn) PE范疇內(nèi)的二次文獻(xiàn)研究，主要是指利用已公開發(fā)表的文獻(xiàn)資料，對(duì)不同藥物及治療方案進(jìn)行系統(tǒng)的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)綜述分析。在模型法研究中，可通過二次文獻(xiàn)研究方法對(duì)臨床試驗(yàn)中藥品的安全性和有效性進(jìn)行Meta分析，其分析結(jié)果是模型中假設(shè)參數(shù)的主要來源。二次文獻(xiàn)研究的特點(diǎn)是研究時(shí)間快，研究成本小，但必須基于充足的現(xiàn)有文獻(xiàn)，以及不同研究文獻(xiàn)的可比性等假設(shè)條件[3]。

2.2 二次文獻(xiàn)研究的可行性分析 藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究在我國已有近20年的歷史，在國內(nèi)仍然是一門新興發(fā)展的學(xué)科。筆者經(jīng)文獻(xiàn)檢索發(fā)現(xiàn)，自1999-2000年起，每2年為一跨度，至2009-2010年，國內(nèi)有關(guān)PE研究的文獻(xiàn)數(shù)量基本呈逐步上升趨勢(shì)(見圖1)，文獻(xiàn)的主要撰寫者為醫(yī)技人員和藥師，選用的評(píng)價(jià)方法以成本效果分析為主。

圖1 國內(nèi)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究文獻(xiàn)增長情況

部分發(fā)達(dá)國家(如加拿大、澳大利亞、美國)在PE的理論研究和實(shí)際運(yùn)用方面發(fā)展較早(70年代初)，同一階段其對(duì)PE評(píng)價(jià)方法的應(yīng)用實(shí)例更多(主要是藥品研發(fā)和生產(chǎn)企業(yè)及相關(guān)學(xué)術(shù)研究機(jī)構(gòu))，對(duì)分析方法的選擇和操作也更為成熟。單以成本-效用實(shí)例論文為例，其在1998-2001年的數(shù)量為305篇，比1976-1997年22年間發(fā)行的數(shù)量高出77篇；同時(shí)在PE評(píng)價(jià)內(nèi)容上也更為全面和規(guī)范，主要體現(xiàn)在明確了研究角度、成本和效用的貼現(xiàn)分析、成本效用的增量分析等評(píng)價(jià)內(nèi)容[4]。這些高質(zhì)量的外文文獻(xiàn)也可作為二次文獻(xiàn)研究中的數(shù)據(jù)和方法來源，服務(wù)于我國醫(yī)療機(jī)構(gòu)的藥事決策和管理。

2.3 方法及步驟

2.3.1 文獻(xiàn)檢索 提供臨床研究論文的國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫主要包括：中國知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫以及PubMed/MEDLINE、EMBASE、Cochrane Central Register of Controlled Trials等。國外研究者發(fā)現(xiàn)，Medline和EMBASE數(shù)據(jù)庫包含10%～87%的RCT研究論文[5]。檢索詞主要有研究設(shè)計(jì)的類型、干預(yù)措施、評(píng)價(jià)方法以及研究對(duì)象等。除此之外，還可向有關(guān)臨床試驗(yàn)的研究人員索要已發(fā)表或尚未發(fā)表的臨床信息，供本機(jī)構(gòu)使用。

2.3.2 文獻(xiàn)篩選 文獻(xiàn)篩選的主要方法是對(duì)檢索到的文獻(xiàn)資料進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估，剔除不符合要求的PE評(píng)價(jià)報(bào)告，以增加分析結(jié)果的準(zhǔn)確性和可靠性。在內(nèi)容上，除了必須包括研究目的、研究角度、評(píng)價(jià)方法、研究設(shè)計(jì)、干預(yù)措施、成本產(chǎn)出計(jì)算、貼現(xiàn)分析、計(jì)算結(jié)果及敏感性分析等項(xiàng)目外，在文獻(xiàn)質(zhì)量上，以上各項(xiàng)目也應(yīng)符合PE評(píng)價(jià)的標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范，針對(duì)此步驟，SANCHEZ制定了一項(xiàng)PE研究資料評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)表(表1)，供研究人員剔除和篩選PE文獻(xiàn)[6]。而后Rijdt等[7]也發(fā)明了一種“得分卡”(scorecard)的工具來判斷文獻(xiàn)的質(zhì)量，結(jié)果以分?jǐn)?shù)高低來決定納入的PE評(píng)價(jià)文獻(xiàn)。另外，Ofman等[8]則利用名為Quality of Health Economic Studies(QHES)的工具，識(shí)別出較高質(zhì)量的成本-效果分析數(shù)據(jù)。除了上述對(duì)PE評(píng)價(jià)資料進(jìn)行系統(tǒng)檢查的工具，也有篩選工具是針對(duì)PE評(píng)價(jià)中的某一項(xiàng)內(nèi)容而設(shè)立的。值得注意的是，多數(shù)PE評(píng)價(jià)報(bào)告易忽略對(duì)其臨床和經(jīng)濟(jì)數(shù)據(jù)的外推性的討論，二次研究時(shí)仍須借助其他途徑或工具，對(duì)文獻(xiàn)的外推性進(jìn)行評(píng)價(jià)和判斷，Heyland(1996)、Welte(2004)、Drummond和Antonanzas(2009)等為得出某PE評(píng)價(jià)結(jié)果外推的可能性，提出了相關(guān)的方法，這些方法多是將判斷外推性的標(biāo)準(zhǔn)以列表的形式呈現(xiàn)，推斷其研究或者系統(tǒng)綜述的結(jié)果能夠外推于本醫(yī)療機(jī)構(gòu)的程度。受篇幅影響，具體操作方法可參看文獻(xiàn)[9]。

表1 PE研究資料評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)表

經(jīng)篩選所得文獻(xiàn)水平，直接影響到下一步驟的實(shí)施，即利用統(tǒng)計(jì)學(xué)工具來處理或應(yīng)用文獻(xiàn)中的數(shù)據(jù)。

3 文獻(xiàn)分析及利用方法

通過文獻(xiàn)研讀筆者發(fā)現(xiàn)，在PE領(lǐng)域中，共有三種分析方法：即Meta分析、敏感性分析以及經(jīng)濟(jì)學(xué)模型分析，可用于臨床治療方案篩選、處方集遴選等藥事決策。

3.1 Meta分析 Meta分析是用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法對(duì)收集的多個(gè)研究資料進(jìn)行分析和概括，以提供量化的平均效果來回答研究的問題。其優(yōu)點(diǎn)是通過增大樣本含量來增加結(jié)論的可信度,解決研究結(jié)果的不一致性。Meta分析是對(duì)同一課題的多項(xiàng)獨(dú)立研究的結(jié)果進(jìn)行系統(tǒng)的、定量的綜合性分析。通過Meta分析，可避免不同研究資料帶來的偏倚，更精確地評(píng)估各種健康產(chǎn)出指標(biāo)，幫助決策者做出合理的判斷。

通過Meta分析，可綜合相同研究設(shè)計(jì)但樣本量較小的系統(tǒng)的PE評(píng)價(jià)報(bào)告。運(yùn)用Meta分析工具確定治療方案，Garg和Yusuf運(yùn)用了此方法，結(jié)合幾個(gè)樣本量較小的PE研究資料，重新評(píng)估了兩種血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑在治療充血性心力衰竭方面的臨床療效和經(jīng)濟(jì)價(jià)值，通過Meta分析圖表，可以顯著反映抑制劑A和B在臨床療效和消耗成本方面的不同，最終遴選出了針對(duì)不同患者類型的適用藥物[10]。

此外，利用Meta分析中的發(fā)表偏倚，可以判斷所得文獻(xiàn)是否過分強(qiáng)調(diào)了陽性結(jié)果，并隱瞞了部分或所有的陰性結(jié)果。目前發(fā)表偏倚的結(jié)果多以漏斗圖來表現(xiàn)，分析方法簡單，可視化結(jié)果利于觀察者做出結(jié)論。但也有人認(rèn)為該方法主觀性較強(qiáng)，不同觀察者在查看漏斗圖時(shí)可能會(huì)得出不同的結(jié)論。鑒于此，人們提出了更科學(xué)的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法來檢驗(yàn)發(fā)表偏倚。目前應(yīng)用最多的是Egger′s檢驗(yàn)，用來判定小樣本研究的臨床效果是否有更大的效用量，即是否忽略了一些很重要的臨床產(chǎn)出。其他檢驗(yàn)方法，如Begg′s檢驗(yàn)和Macaskill′s檢驗(yàn)也陸續(xù)被開發(fā)應(yīng)用于分析發(fā)表偏倚，但目前尚未有學(xué)術(shù)研究闡明各檢驗(yàn)方法的適用范圍。

3.2 敏感性分析 藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)過程中，某些參數(shù)所用的數(shù)據(jù)并不是實(shí)際測(cè)量的數(shù)據(jù)，而是借用過去或現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)生的樣本數(shù)據(jù)或建立在合理假設(shè)基礎(chǔ)之上的數(shù)據(jù)，也就是對(duì)未來進(jìn)行預(yù)測(cè)而得出的結(jié)果。這個(gè)“結(jié)果”由于受客觀因素、主觀因素的影響存在著不同程度的不確定性，預(yù)測(cè)數(shù)據(jù)與實(shí)際發(fā)生的數(shù)據(jù)之間很可能存在偏差，可能導(dǎo)致評(píng)價(jià)結(jié)論偏倚甚至錯(cuò)誤。因此，必須通過變化這些參數(shù)來檢驗(yàn)結(jié)果的敏感性。敏感性分析的方法有：單純法(根據(jù)不確定性因素每次變動(dòng)數(shù)目的多少，可以分為單因素敏感性分析和多因素敏感性分析)、閾度法、極端分析法、排序穩(wěn)定性分析(ROSA)、概率分析法(如Monte Carlo)。符合要求的PE評(píng)價(jià)均應(yīng)對(duì)各種不確定參數(shù)建立可信區(qū)間，然后使參數(shù)取其上限和下限來進(jìn)行敏感性分析。

利用文獻(xiàn)中的敏感性分析，二次文獻(xiàn)研究人員可以將所有研究結(jié)果應(yīng)用到本機(jī)構(gòu)擬解決的問題中。特別是當(dāng)文獻(xiàn)作者改變的變量值為本機(jī)構(gòu)臨床中的參數(shù)時(shí)，其重新評(píng)估的結(jié)果可為本機(jī)構(gòu)人員提供更多的參考依據(jù)。

3.3 應(yīng)用藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)模型整合數(shù)據(jù) 藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)模型可以為不同的臨床決定提供支持，并預(yù)估決定所產(chǎn)生的影響。一些常用的模型包括決策樹(Decision tree)模型、馬爾科夫(Markov)模型以及多屬性效用理論。在PE評(píng)價(jià)中，決策樹模型利用藥物在治療階段的不同治療效果和成本來構(gòu)建決策樹，進(jìn)而計(jì)算藥物的成本-健康產(chǎn)出。SANCHEZ利用該模型，結(jié)合成本-效果分析的評(píng)價(jià)方法，對(duì)兩種長效糖皮質(zhì)激素藥物進(jìn)行了篩選[2]。DT模型具有簡單直觀、易于掌握、計(jì)算相對(duì)簡便等優(yōu)點(diǎn)，是臨床決策分析中最常用的模型。構(gòu)建DT后，模型所需數(shù)據(jù)，包括概率、成本和健康產(chǎn)出較容易確定，數(shù)據(jù)可來源于文獻(xiàn)綜述、原始數(shù)據(jù)收集或向?qū)＜易稍?。二次文獻(xiàn)研究人員可以選擇性地替換模型中的數(shù)據(jù)，如本機(jī)構(gòu)的成本費(fèi)用或臨床療效，直接得出本機(jī)構(gòu)的PE評(píng)價(jià)結(jié)果(如成本-效果)，從而篩選出本機(jī)構(gòu)成本-效果最佳的藥物或臨床治療方案。但DT模型本身也存在一定的局限性，如果分析中有的臨床事件可能反復(fù)發(fā)生或因分析期較長而有較多的臨床事件或結(jié)局時(shí)，整個(gè)DT可能非常繁雜而不便于分析[11]。

綜上所述，利用發(fā)表的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)數(shù)據(jù)，可以幫助藥學(xué)工作者更好地做出藥學(xué)及臨床治療方面的決策，藥學(xué)人員應(yīng)具備評(píng)估PE評(píng)價(jià)資料或文獻(xiàn)的能力，并掌握利用此類文獻(xiàn)處理藥事決策的方法或途徑，從而為臨床合理用藥提供依據(jù)。

[1] 王盈盈.我國藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)應(yīng)用現(xiàn)狀分析及相關(guān)對(duì)策的建議[J].貴陽中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2011,33(2):1-3.

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Discussion on the application of pharmacoeconomics secondary document study method to clinical pharmacy decision

CHEN Lei1*，GE Wei-hong2，LIANG Yi3

(1.Yancheng Institute of Health Sciences，Yancheng 224005，China；2.Nanjing Drum Tower Hospital,Nanjing 210008，China；2.China Pharmaceutical University,Nanjing 210009，China)

Objective To review the pharmacoeconomics secondary document study method,and discuss its application on clinical pharmacy decision.Methods The application situation of pharmacoeconomics in domestic hospitals was understood,and the practicability of secondary document study method was analyzed,and the detailed method and the application of secondary document study method were overviewed systematically.Results Three methods were summed up for clinical pharmacy decision:Meta-analysis,sensibility analysis and pharmacoeconomics model for data integration.Conclusion Pharmacist should be equipped with the ability of evaluating pharmacoeconomics articles or documents,and master the method or access to the data for pharmacy decision,which offers the evidence of rational drug use.

Pharmacoeconomics;Medical institution;Secondary document study;Pharmacy decision

2014-08-13

1.鹽城衛(wèi)生職業(yè)技術(shù)學(xué)院，鹽城 224005；2.南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院，南京 210008；3.中國藥科大學(xué)，南京 210009

2014年度江蘇省教育廳高校哲學(xué)社會(huì)科學(xué)研究基金資助項(xiàng)目(2014SJB754)

10.14053/j.cnki.ppcr.201503032

*通信作者